Hướng dẫn lâm sàng

Trang chủ

Bệnh mô liên kết hỗn hợp

Xuất bản:

Cập nhật:

MỤC LỤC

TÓM TẮT

Định nghĩa

Bệnh mô liên kết hỗn hợp (MCTD) được định nghĩa là một bệnh lý thấp khớp hệ thống, đặc trưng bởi sự hiện diện của kháng thể anti-U1 ribonucleoprotein (U1 RNP) nồng độ cao, kết hợp với các biểu hiện lâm sàng thường gặp trong lupus ban đỏ hệ thống (SLE), xơ cứng bì hệ thống (SSc), viêm khớp dạng thấp (RA) và viêm đa cơ (PM). (Xem ‘Giới thiệu’ ở dưới.)

Dịch tễ học

Tỷ lệ mắc mới hàng năm của MCTD là 0,2 đến 1,9 trên 100.000 dân và phổ biến ở nữ giới hơn nam giới. MCTD ảnh hưởng đến bệnh nhân ở mọi chủng tộc và lứa tuổi. (Xem ‘Dịch tễ học và cơ chế bệnh sinh’ ở dưới.)

Biểu hiện lâm sàng

Các đặc điểm lâm sàng giai đoạn đầu thường không đặc hiệu, có thể bao gồm sưng nề các ngón tay, mệt mỏi, đau khớp, đau cơ, sốt nhẹ và hiện tượng Raynaud. Bệnh nhân MCTD có thể có nhiều biểu hiện của lupus ban đỏ hệ thống (SLE) và xơ cứng bì (SSc).

Các biểu hiện giống SLE bao gồm:

Da

Cước, ban dạng đĩa, ban đỏ vùng má, viêm mô mỡ và loét niêm mạc đều có liên quan đến MCTD. (Xem ‘Da’ ở dưới.)

Tim mạch

Khoảng 30% bệnh nhân MCTD có bệnh tim có triệu chứng, bao gồm viêm màng ngoài tim, viêm cơ tim, xơ vữa động mạch tiến triển nhanh và các rối loạn dẫn truyền. (Xem ‘Tim mạch’ ở dưới.)

Thận

Bệnh thận màng là biểu hiện tại thận phổ biến nhất của MCTD; bệnh thận nặng thường không phổ biến. (Xem ‘Thận’ ở dưới.)

Thần kinh

Khoảng 25% bệnh nhân MCTD có bệnh lý hệ thần kinh trung ương (CNS) mức độ nhẹ, thường gặp nhất là đau dây thần kinh sinh ba hoặc đau đầu. Bệnh lý CNS nặng rất hiếm gặp. (Xem ‘Thần kinh’ ở dưới.)

Các biểu hiện giống xơ cứng bì (SSc) thường gặp nhất bao gồm hiện tượng Raynaud, rối loạn vận động đường tiêu hóa (đặc biệt là đường tiêu hóa trên), bệnh phổi kẽ (ILD) và tăng áp động mạch phổi (PAH). (Xem ‘Các biểu hiện giống xơ cứng bì’ ở dưới.)

Bệnh nhân cũng có thể có viêm khớp hủy hoại, đau cơ, viêm cơ và hội chứng khô. (Xem ‘Các đặc điểm khác’ ở dưới.)

Đánh giá

Đánh giá ban đầu nên bao gồm khai thác bệnh sử kỹ lưỡng, khám thực thể và xét nghiệm cận lâm sàng. Việc chuyển tuyến sớm đến các bác sĩ chuyên khoa, tùy thuộc vào cơ quan bị ảnh hưởng và mức độ nghiêm trọng của bệnh, thường là phù hợp và có thể cần sự phối hợp đa chuyên khoa. (Xem ‘Đánh giá’ ở dưới.)

Chúng tôi chỉ định xét nghiệm công thức máu toàn phần, nồng độ creatinine huyết thanh, xét nghiệm nước tiểu kèm cặn lắng nước tiểu, kháng thể kháng nhân (ANA) và kháng thể tự miễn anti-U1 RNP. (Xem ‘Xét nghiệm cận lâm sàng’ ở dưới.)

Chúng tôi đề nghị thực hiện siêu âm tim cơ bản, đo chức năng hô hấp và chụp cắt lớp vi tính độ phân giải cao (HRCT) cho tất cả bệnh nhân do tỷ lệ cao các biểu hiện tim phổi, vốn liên quan đến tỷ lệ bệnh tật và tử vong đáng kể. (Xem ‘Theo dõi’ ở dưới.)

Thiết lập chẩn đoán

Chẩn đoán MCTD được xác lập ở những bệnh nhân có:

  • Kháng thể anti-U1 RNP;

và

Ít nhất ba trong các đặc điểm sau:

  • Sưng các ngón tay
  • Hiện tượng Raynaud
  • Viêm bao hoạt dịch
  • Viêm cơ

Sự đa dạng đáng kể trong biểu hiện lâm sàng làm cho việc chẩn đoán trở nên phức tạp. Ngoài ra, một số bệnh nhân sẽ tiến triển sang các chẩn đoán khác, trong khi những người khác có thể được chẩn đoán đồng thời với một bệnh lý thấp khớp khác (ví dụ: SLE). (Xem ‘Thiết lập chẩn đoán’ ở dưới.)

Chẩn đoán phân biệt

Do các biểu hiện đa dạng, việc phân biệt MCTD với các bệnh lý thấp khớp hệ thống khác là một thách thức lâm sàng. Cần cân nhắc các bệnh lý đơn lẻ cần phải có sự chồng lấp để phục vụ chẩn đoán MCTD, bao gồm SLE, RA, bệnh cơ viêm, SSc và hiện tượng Raynaud.

Việc thiếu kháng thể anti-U1 RNP hoặc sự hiện diện của các biểu hiện lâm sàng không thường liên quan đến MCTD (ví dụ: viêm não, loạn thần, co giật, viêm cầu thận tăng sinh lan tỏa) nên thúc đẩy việc tìm kiếm các chẩn đoán thay thế. (Xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ ở dưới.)

Điều trị

Điều trị MCTD tập trung vào các biểu hiện bệnh cụ thể. Phương pháp tiếp cận cho từng biểu hiện được suy ra từ việc điều trị các triệu chứng tương tự trong SLE, SSc và các bệnh lý thấp khớp khác:

Tiên lượng

Tỷ lệ tử vong trong vòng 10 năm liên quan đến MCTD vào khoảng 20%. Các yếu tố nguy cơ gây tử vong bao gồm PAH, ILD, kháng thể anticardiolipin, viêm cơ tim, tăng huyết áp mạch thận và xuất huyết não.

Khoảng một phần ba bệnh nhân có bệnh tiến triển. Bệnh nhân MCTD có tỷ lệ bệnh tật cao do các hội chứng đau đi kèm, hiện tượng Raynaud nặng, viêm khớp biến dạng, rối loạn vận động thực quản và các biến chứng của liệu pháp glucocorticoid. (Xem ‘Tiên lượng’ ở dưới.)

GIỚI THIỆU

Bệnh mô liên kết hỗn hợp (MCTD) là một bệnh lý thấp khớp hệ thống, đặc trưng bởi các biểu hiện lâm sàng của lupus ban đỏ hệ thống (SLE), xơ cứng bì hệ thống (SSc), viêm khớp dạng thấp (RA) và viêm đa cơ (PM), nhưng không đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn phân loại của từng bệnh đơn lẻ tại thời điểm khởi phát, đi kèm với sự hiện diện của kháng thể kháng ribonucleoprotein (RNP) U1 hiệu giá cao. Các đặc điểm này có thể cần thời gian để diễn tiến và trong giai đoạn đầu có thể biểu hiện tương tự như bệnh mô liên kết chưa biệt hóa (UCTD).

Chủ đề này sẽ xem xét các biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán, điều trị và tiên lượng của MCTD. Bệnh UCTD được thảo luận ở phần riêng. (Xem “Bệnh mô liên kết (thấp khớp hệ thống) chưa biệt hóa và các hội chứng chồng lấp”.)

TỔNG QUAN

Kể từ khi bệnh được định nghĩa lần đầu vào năm 1972, vẫn còn những ý kiến trái chiều giữa các chuyên gia về việc liệu bệnh mô liên kết hỗn hợp (MCTD) nên được coi là một thực thể lâm sàng riêng biệt hay chỉ là giai đoạn sớm của một bệnh lý mô liên kết hệ thống khác đã được xác định rõ (ví dụ: lupus ban đỏ hệ thống [SLE] hoặc xơ cứng bì hệ thống [SSc]) 1-5. Nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán khác nhau đã được áp dụng cho MCTD; tại thời điểm chẩn đoán, bệnh nhân cần đáp ứng ít nhất một trong bốn tiêu chuẩn phân loại chẩn đoán MCTD hiện hành 1,6-8. (Xem ‘Thiết lập chẩn đoán’ bên dưới.)

Các quan sát sau đây ủng hộ quan điểm cho rằng MCTD là một chẩn đoán lâm sàng riêng biệt:

  • Diễn tiến thành bệnh mô liên kết (CTD) đã xác định:
    Một nhóm bệnh nhân MCTD có thể diễn tiến sang một bệnh CTD khác, thường là SSc hoặc SLE. Trong một nghiên cứu theo dõi 330 bệnh nhân với thời gian trung vị là 8 năm, có 26% phát triển thành CTD biệt hóa, bao gồm SSc (11%) và SLE (6%) 9. Một nghiên cứu khác trên 47 bệnh nhân MCTD cho thấy 34% diễn tiến sang SSc hoặc SLE 10. Do đó, mặc dù cần phải đánh giá liên tục để theo dõi sự tiến triển của bệnh và các tổn thương cơ quan nội tạng, hầu hết bệnh nhân vẫn được phân loại là mắc MCTD trong một thời gian dài.
  • Hiện tượng Raynaud khởi phát sớm:
    Bệnh nhân MCTD hầu như luôn có hiện tượng Raynaud khởi phát sớm 1,3,11 và hình ảnh mao mạch thành móng tương tự như trong SSc nhưng khác với SLE điển hình 12. Hiện tượng Raynaud chỉ xảy ra ở khoảng 25% bệnh nhân SLE. (Xem ‘Hiện tượng Raynaud’ bên dưới.)
  • Tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân tăng áp động mạch phổi (PAH):
    Khả năng sống sót đối với PAH có vẻ tốt hơn ở bệnh nhân MCTD so với bệnh nhân SSc. Ví dụ, trong một nghiên cứu đăng ký tại Châu Âu, tỷ lệ sống sót sau 5 năm ở nhóm PAH liên quan đến CTD (bao gồm cả MCTD) là 97%, so với 85% ở nhóm PAH do SSc 13,14. Hiện vẫn chưa rõ liệu sự khác biệt về quỹ đạo sống sót có chịu ảnh hưởng bởi các đặc điểm nền hay không, bao gồm độ tuổi tương đối trẻ hơn và khả năng khuếch tán carbon monoxide (DLCO) cao hơn trên xét nghiệm chức năng hô hấp ở bệnh nhân MCTD. (Xem ‘Tăng áp động mạch phổi’ bên dưới.)
  • Hồ sơ tự kháng thể:
    Mặc dù kháng thể anti-U1 ribonucleoprotein (RNP) có liên quan đến cả MCTD và SSc, nhưng nồng độ cao thường phổ biến hơn ở MCTD. Hơn nữa, bệnh nhân MCTD có khả năng có nhiều hơn một loại tự kháng thể, bao gồm anti-Sm và deoxyribonucleic acid mạch đôi (dsDNA), cao hơn so với bệnh nhân SSc 15. So với bệnh nhân SLE, bệnh nhân MCTD có khả năng có yếu tố thấp khớp (RF) 16,17 hoặc kháng thể kháng peptide citrulline (ACPA) 18 cao hơn, vốn là những yếu tố liên quan đến sự phát triển viêm khớp bào mòn trong MCTD 16,17,19,20 (xem ‘Viêm khớp’ bên dưới). Một dấu ấn tiềm năng khác là kháng thể anti-survival of motor neuron (SMN), được phát hiện ở 36% bệnh nhân MCTD so với chỉ 12% ở bệnh nhân SSc và 6% ở bệnh nhân SLE 21.

Việc chẩn đoán MCTD có giá trị lâm sàng quan trọng vì nó giúp bác sĩ lưu ý rằng các đặc điểm lâm sàng có thể tiến triển theo thời gian, đặc biệt là một số đặc điểm phổ biến hơn (ví dụ: bệnh phổi kẽ [ILD]).

DỊCH TỄ HỌC VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH

Dịch tễ học

  • Hiện có ít thông tin về tỷ lệ lưu hành và tỷ lệ mới mắc của bệnh mô liên kết hỗn hợp (MCTD) 22-26. MCTD xảy ra trên toàn thế giới, ảnh hưởng đến mọi chủng tộc, với tỷ lệ mới mắc đạt đỉnh ở độ tuổi vị thành niên và độ tuổi 20 27-29.
  • Ước tính tỷ lệ mới mắc hàng năm của MCTD dao động từ 0,2 đến 1,9 trên 100.000 người trưởng thành 22,23. MCTD phổ biến ở nữ giới hơn nhiều so với nam giới, mặc dù các ước tính về sự chênh lệch này rất đa dạng (từ 3:1 đến 16:1) 22,30-32.

Cơ chế bệnh sinh

  • Hiện chưa biết nhiều về căn nguyên của MCTD.

Các yếu tố tiếp xúc

  • Cho đến nay, chưa xác định được yếu tố nguy cơ môi trường rõ rệt nào. Tuy nhiên, sự kích hoạt miễn dịch do các yếu tố môi trường ở những người có sẵn yếu tố di truyền được tin là đóng một vai trò nhất định. Việc khởi phát MCTD kèm theo kháng thể U1 ribonucleoprotein (RNP) dương tính có liên quan đến một số yếu tố môi trường, chẳng hạn như nhiễm trùng (ví dụ: bệnh coronavirus 2019 [COVID-19]), tiêm chủng và các hóa chất (ví dụ: silica) 33-35. MCTD do thuốc là trường hợp hiếm gặp nhưng có liên quan đến liệu pháp kháng yếu tố hoại tử u (TNF) 36,37.

Di truyền học

  • Mặc dù bằng chứng về các yếu tố môi trường tiềm tàng của MCTD còn hạn chế, nhưng HLA-DRB1*04:01 đã được liên kết với MCTD 38. Mặc dù không đặc hiệu, MCTD có liên quan đến các biến đổi methyl hóa DNA của các gen thuộc con đường interferon loại I 39.

Epitope đích

  • Vai trò của kháng thể anti-U1RNP trong cơ chế bệnh sinh chưa được xác định rõ ràng. Có nhiều phân nhóm kháng thể anti-U1 RNP khác nhau nhắm vào các vị trí kháng nguyên khác nhau, và hiện vẫn chưa rõ liệu phản ứng đặc hiệu với IgM và IgG đối với các peptide từ U1 RNP có thể giúp phân biệt đáng tin cậy giữa MCTD và lupus ban đỏ hệ thống (SLE) hay không 40,41.
  • Sự lan rộng epitope (epitope spreading) được đề xuất là một cơ chế tiềm năng giải thích cho sự thay đổi trong biểu hiện lâm sàng của bệnh 42. Ngoài ra, sự biến đổi do apoptosis của chuỗi polypeptide 70kD thuộc tự kháng nguyên U1-RNP có thể góp phần gây ra sự phá vỡ dung nạp miễn dịch đối với tự kháng nguyên này 43.

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Các đặc điểm lâm sàng sớm của bệnh mô liên kết hỗn hợp (MCTD) có thể bao gồm sưng nề các ngón tay, mệt mỏi, đau khớp, đau cơ, sốt nhẹ và hiện tượng Raynaud 44,45.

Các đặc điểm giống lupus

Biểu hiện da

Tổn thương da xuất hiện ở hầu hết bệnh nhân mắc bệnh mô liên kết hỗn hợp (MCTD) và thường là triệu chứng khởi phát 46. MCTD có thể có nhiều đặc điểm da tương tự như lupus ban đỏ hệ thống (SLE), bao gồm sừng hóa do lạnh (chilblains/pernio), các mảng dạng đĩa (discoid plaques), ban đỏ vùng má (malar rash), viêm mô mỡ (panniculitis) và loét niêm mạc.

Việc điều trị sừng hóa do lạnh được thảo luận ở phần khác. Các biểu hiện bệnh lý khác nêu trên được xử trí bằng cùng một phương pháp tiếp cận như đối với lupus ban đỏ da bán cấp:

(Xem “Cước (pernio)”, phần ‘Xử trí’.)

(Xem “Điều trị ban đầu lupus ban đỏ dạng đĩa và lupus ban đỏ da bán cấp”, phần ‘Tiếp cận liệu pháp dược lý’.)

Tim mạch

Khoảng 30% bệnh nhân mắc bệnh mô liên kết hỗn hợp (MCTD) có bệnh tim có triệu chứng và có tới 40% có bệnh dưới lâm sàng 50. Tổn thương tim chiếm khoảng 20% nguyên nhân tử vong ở bệnh nhân MCTD 50.

MCTD có thể có nhiều đặc điểm tim mạch tương tự như lupus ban đỏ hệ thống (SLE):

Thận

Khoảng 25% bệnh nhân có biểu hiện tổn thương thận ở các mức độ khác nhau 47,56,57. Bệnh thận màng là tổn thương thường gặp nhất (hình 11A-E) 47,56,58, và có thể xuất hiện protein niệu mức độ hội chứng thận hư 19. Viêm thận kẽ ống và viêm cầu thận tăng sinh gian mao mạch cũng đã được báo cáo 59-61. (Xem “Viêm thận lupus: Chẩn đoán và phân loại”, phần ‘Đặc điểm lâm sàng’ và “Viêm thận lupus: Chẩn đoán và phân loại”, phần ‘Đặc điểm lâm sàng’.)

Tổn thương thận ở giai đoạn sớm thường không có triệu chứng lâm sàng. Protein niệu và/hoặc tiểu máu có thể là dấu hiệu đầu tiên của bệnh lý thận, xuất hiện trước khi nồng độ creatinine huyết thanh tăng lên. (Xem “Viêm thận lupus: Chẩn đoán và phân loại”, phần ‘Đặc điểm lâm sàng’.)

Sự thiếu vắng các tổn thương thận nghiêm trọng là một đặc điểm điển hình của MCTD 1,51,62. Hiệu giá kháng thể kháng U1 ribonucleoprotein (RNP) cao có thể giúp bảo vệ chống lại sự phát triển của viêm cầu thận tăng sinh lan tỏa, bất kể các kháng thể này xuất hiện trong MCTD hay SLE 19,56. Tuy nhiên, sự hiện diện của tiểu máu hoặc protein niệu có liên quan đến tiên lượng thận kém và làm tăng nguy cơ tiến triển thành SLE 63.

Việc điều trị cả bệnh thận màng liên quan đến lupus và viêm thận lupus được thảo luận ở các phần khác: (Xem “Viêm thận lupus: Điều trị bệnh thận màng trong lupus”, phần ‘Liệu pháp ức chế miễn dịch ban đầu’.) (Xem “Viêm thận lupus: Liệu pháp ban đầu và tiếp nối cho viêm thận lupus khu trú hoặc lan tỏa”, phần ‘Tổng quan về điều trị’.)

Thần kinh

Khoảng 25% bệnh nhân có các biểu hiện bệnh lý nhẹ của hệ thần kinh trung ương (CNS) 31,64.

So với bệnh nhân SLE, tình trạng suy giảm nhận thức liên quan đến MCTD ở mức độ nhẹ 65.

Bệnh nhân MCTD không tiến triển các biến chứng thần kinh nghiêm trọng như viêm não, loạn thần hoặc co giật 1,64. Các biểu hiện thần kinh của MCTD bao gồm:

Việc quản lý đau dây thần kinh tam thoa, đau đầu, mất thính lực tiếp nhận tự miễn và các biểu hiện khác của lupus tâm thần thần kinh được thảo luận ở các phần khác:

(Xem “Đau dây thần kinh tam thoa”, phần ‘Các thuốc dự phòng ban đầu’.)

(Xem “Biểu hiện thần kinh và tâm thần thần kinh của lupus ban đỏ hệ thống”, phần ‘Hội chứng lâm sàng’.)

(Xem “Mất thính lực tiếp nhận đột ngột ở người lớn”, phần ‘Xử trí ban đầu’.)

(Xem “Biểu hiện thần kinh và tâm thần thần kinh của lupus ban đỏ hệ thống”, phần ‘Hội chứng lâm sàng’.)

(Xem “Các biểu hiện của lupus ban đỏ hệ thống ảnh hưởng đến hệ thần kinh ngoại biên”, phần ‘Bệnh lý thần kinh ngoại biên’.)

Huyết học

Giảm tiểu cầu tự miễn và thiếu máu tán huyết tự miễn là những biểu hiện không phổ biến của bệnh mô liên kết hỗn hợp (MCTD). Khi xuất hiện các biểu hiện này, việc xử trí được thực hiện theo các chiến lược tương tự như đối với các biểu hiện huyết học của lupus ban đỏ hệ thống (SLE). (Xem “Lupus ban đỏ hệ thống: Các biểu hiện huyết học”.)

Tình trạng giảm tiểu cầu và thiếu máu ở giai đoạn sớm thường không có triệu chứng và thường được phát hiện thông qua các xét nghiệm cận lâm sàng định kỳ. Có nhiều nguyên nhân gây giảm tiểu cầu và thiếu máu, trong đó nhiều nguyên nhân không liên quan đến cơ chế miễn dịch.

Việc quản lý giảm tiểu cầu và thiếu máu tán huyết tự miễn liên quan đến SLE được thảo luận ở phần khác. (Xem “Điều trị ban đầu giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP) ở người lớn”, phần ‘Tổng quan về ra quyết định’ và “Thiếu máu tán huyết tự miễn ấm (AIHA) ở người lớn”, phần ‘Xử trí ban đầu’.)

Phổi

Biểu hiện phổi phổ biến nhất của MCTD là bệnh phổi kẽ (ILD) (xem ‘Bệnh phổi kẽ’ dưới đây). Ngoài ra, bệnh nhân MCTD hiếm khi phát triển các biến chứng phổi đa dạng liên quan đến SLE, bao gồm tràn dịch màng phổi, đau ngực kiểu màng phổi, xuất huyết phế nang và bệnh lý thuyên tắc huyết khối 85.

Việc xử trí các biểu hiện phổi của SLE được thảo luận ở phần khác:

Các đặc điểm giống xơ cứng bì

SSc và MCTD có nhiều đặc điểm chung; tại một nghiên cứu ở Na Uy, có 10% bệnh nhân MCTD được ghi nhận là đáp ứng các tiêu chuẩn phân loại của SSc 86. Các đặc điểm này được liệt kê dưới đây theo thứ tự tần suất xuất hiện trong MCTD.

Hiện tượng Raynaud

Hiện tượng Raynaud là biểu hiện sớm của MCTD ở hầu hết bệnh nhân 87. Nếu không có hiện tượng Raynaud, cần phải nghi ngờ về chẩn đoán MCTD.

Trong hiện tượng Raynaud, tình trạng co thắt mạch dẫn đến sự thay đổi màu sắc rõ rệt ở các đầu ngón (ban đầu trắng do giảm lưu lượng máu, sau đó chuyển sang xanh tím do tình trạng tím tái). Khác với SSc, bệnh nhân MCTD hiếm khi tiến triển thành thiếu máu cục bộ các ngón. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán hiện tượng Raynaud”, phần ‘Soi mao mạch thành móng’.)

Tương tự như xơ cứng bì hệ thống (SSc), kết quả soi mao mạch thành móng bất thường với các mao mạch giãn khổng lồ, hình dạng bất thường và mật độ mao mạch thấp là đặc điểm thường gặp ở MCTD (chiếm từ 38% đến 70% các trường hợp), và tình trạng này có thể tiến triển nặng dần theo thời gian 88-90. Hình thái mao mạch được đặc trưng bởi tình trạng giãn và mất mao mạch (hình 12). Có thể thực hiện soi mao mạch thành móng ngay tại giường bệnh để giúp xác định những bệnh nhân có hiện tượng Raynaud có nguy cơ cao tiến triển thành các bệnh lý thấp khớp như MCTD 91. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán hiện tượng Raynaud”, phần ‘Soi mao mạch thành móng’.)

Việc quản lý hiện tượng Raynaud và tình trạng thiếu máu cục bộ các ngón liên quan đến xơ cứng bì được thảo luận ở phần khác. (Xem “Điều trị hiện tượng Raynaud: Xử trí ban đầu” và “Điều trị hiện tượng Raynaud nặng hoặc kháng trị”.)

Rối loạn vận động tiêu hóa

Biểu hiện tiêu hóa là một đặc điểm lâm sàng chồng lấp thường gặp ở bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống (SSc), chiếm khoảng 60-80% 92,93. Rối loạn vận động đường tiêu hóa trên là vấn đề phổ biến nhất và có thể liên quan đến sự tiến triển của SSc 2,94,95.

Rối loạn vận động đường tiêu hóa trên thường biểu hiện lâm sàng bằng các triệu chứng ợ nóng, nuốt khó hoặc nuốt đau. Tình trạng nuốt khó tiến triển có thể dẫn đến trào ngược thức ăn hoặc dịch. (Xem “Biểu hiện tiêu hóa trong xơ cứng bì hệ thống (scleroderma)”, mục ‘Biểu hiện tại thực quản’.)

Sinh thiết thực quản có thể cho thấy tình trạng teo nghiêm trọng và mất các tế bào cơ trơn tại lớp cơ thực quản đoạn dưới, sau đó là hiện tượng xơ hóa (hình 1) 96. Các mô teo cho thấy sự lắng đọng immunoglobulin G (IgG) và C3 khi quan sát dưới kính hiển vi huỳnh quang.

Việc quản lý rối loạn vận động tiêu hóa được thực hiện theo các hướng dẫn điều trị đã được thiết lập cho các rối loạn tương tự trong bệnh xơ cứng bì 97. (Xem “Điều trị bệnh lý tiêu hóa trong xơ cứng bì hệ thống (scleroderma)”.)

Bệnh phổi kẽ

Bệnh phổi kẽ (ILD) xuất hiện ở khoảng 50 đến 66% bệnh nhân mắc bệnh mô liên kết hỗn hợp (MCTD) 98-101. Có 6% bệnh nhân mắc bệnh phổi kẽ liên quan đến bệnh mô liên kết (CTD-ILD) là MCTD 102.

Các yếu tố nguy cơ dẫn đến sự khởi phát và tiến triển của MCTD-ILD bao gồm 42,94,103-108:

  • Giới tính nam
  • Nồng độ kháng thể anti-U1 RNP tăng cao
  • Không có viêm khớp
  • Hiện tượng Raynaud
  • Khó nuốt
  • CRP tăng
  • Giãn mao mạch lớn trên soi mao mạch vòng móng
  • Kháng thể anti-Sm hoặc anti-Ro52
  • Thực quản giãn

Ngoài ra, loét đầu chi được báo cáo là một yếu tố nguy cơ dẫn đến bệnh phổi tiến triển nặng hơn 105,109.

Viêm phổi kẽ không đặc hiệu (NSIP) chiếm đa số các trường hợp ILD trong MCTD. Các dấu hiệu thường gặp trên cắt lớp vi tính độ phân giải cao (HRCT) bao gồm dày vách, tổn thương kính mờ, tổn thương dạng đường không theo vách, và ưu thế ở vùng ngoại vi hoặc thùy dưới 110,111, tương tự như các dấu hiệu trong bệnh phổi kẽ ở xơ cứng bì hệ thống (SSc-ILD) 100,112.

NSIP thường biểu hiện bằng khó thở và ho, tiến triển trong vài tuần đến vài tháng, đi kèm với rale nổ nhẹ ở cả hai đáy phổi khi hít vào. Ngón tay dù và suy tim phải là những biểu hiện hiếm gặp của NSIP. (Xem “Biểu hiện lâm sàng, đánh giá và chẩn đoán bệnh phổi kẽ trong xơ cứng bì hệ thống (scleroderma)”, phần ‘Đánh giá’ và “Nguyên nhân, biểu hiện lâm sàng, đánh giá và chẩn đoán viêm phổi kẽ không đặc hiệu”, phần ‘Đặc điểm lâm sàng’.)

MCTD-ILD nếu không được điều trị thường có xu hướng tiến triển, với 25% bệnh nhân phát triển xơ phổi nặng sau 4 năm theo dõi 98.

Việc đánh giá và quản lý bệnh phổi trong xơ cứng bì được thảo luận ở các phần khác: (Xem “Tổng quan về các biến chứng phổi trong xơ cứng bì hệ thống (scleroderma)”.) (Xem “Biểu hiện lâm sàng, đánh giá và chẩn đoán bệnh phổi kẽ trong xơ cứng bì hệ thống (scleroderma)”, phần ‘Đánh giá’.) (Xem “Điều trị và tiên lượng bệnh phổi kẽ trong xơ cứng bì hệ thống (scleroderma)”, phần ‘Bắt đầu điều trị’.)

Bệnh lý mạch máu ngón

Sưng các ngón tay và đôi khi phù toàn bộ bàn tay xuất hiện ở 53 đến 72% các trường hợp tại thời điểm khởi phát và 46 đến 92% sau khi theo dõi (hình 13) 3,47,113. Các ngón tay ban đầu có thể biểu hiện sưng phồng, đại diện cho giai đoạn phù nề ban đầu do tổn thương mạch máu (thay vì tổn thương khớp), tiếp theo là giai đoạn xơ hóa dẫn đến tình trạng xơ cứng (hình 14). Tình trạng xơ cứng đầu chi dẫn đến tự cắt cụt ngón cũng đã được mô tả (hình 15) 114. (Xem “Đánh giá người lớn có tổn thương da do viêm mạch”, phần ‘Các dấu hiệu gợi ý’ và “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán xơ cứng bì hệ thống (scleroderma) ở người lớn”, phần ‘Bệnh lý mạch máu ngón’.)

Tổn thương mạch máu đặc trưng của MCTD là tình trạng tăng sinh lớp nội mạc lành tính và phì đại lớp trung mạc ảnh hưởng đến các mạch máu kích thước trung bình và nhỏ 115; đây cũng là bệnh lý đặc trưng trong tăng áp động mạch phổi (PAH) và các cơn khủng hoảng mạch thận (hình 9A-C) 31. Các nghiên cứu chụp mạch cho thấy tỷ lệ cao các trường hợp tắc động mạch kích thước trung bình (hình 2) 12. Những thay đổi bệnh lý này khác với những thay đổi thường thấy trong SLE, vốn có đặc điểm điển hình là thâm nhiễm viêm quanh mạch và hoại tử.

Việc quản lý tình trạng thiếu máu cục bộ các ngón được thảo luận ở phần khác. (Xem “Điều trị hiện tượng Raynaud mức độ nặng hoặc kháng trị”, phần ‘Điều trị hiện tượng Raynaud mức độ nặng’.)

Tăng áp động mạch phổi

Mặc dù các dữ liệu còn hạn chế, tình trạng PAH xảy ra ở khoảng 6% đến 23% bệnh nhân mắc bệnh mô liên kết hỗn hợp (MCTD), với sự khác biệt tùy theo khu vực địa lý 22,51,116.

PAH thường biểu hiện bằng khó thở, mệt mỏi và các triệu chứng của suy tim phải (ví dụ: đau ngực khi gắng sức, ngất khi gắng sức, đau hoặc chướng bụng do sung huyết gan). (Xem “Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán tăng áp phổi không rõ nguyên nhân ở người lớn”, phần ‘Biểu hiện lâm sàng’.)

PAH là một nguyên nhân gây tử vong chính ở bệnh nhân MCTD 31,117. Tuy nhiên, tiên lượng của PAH-MCTD tốt hơn so với PAH liên quan đến hội chứng Sjögren (SS) hoặc lupus ban đỏ hệ thống (SLE), mặc dù các thay đổi mô học tại động mạch phổi là tương tự nhau (ví dụ: tăng sản lớp nội mạc, phì đại lớp trung mạc, tổn thương dạng lưới và vi huyết khối tại chỗ (hình 16)) 13.

Các yếu tố nguy cơ của PAH-MCTD bao gồm viêm màng ngoài tim, đa khớp, giảm tiểu cầu, bệnh phổi kẽ (ILD), mật độ mao mạch thấp trên mao mạch đồ móng, kháng thể kháng Sm, và kháng thể kháng nội mô hoặc kháng thể kháng cardiolipin 118-120.

Việc sử dụng liệu pháp ức chế miễn dịch trong quản lý PAH liên quan đến MCTD đã được hỗ trợ bởi các báo cáo loạt ca bệnh 121-124. Một đánh giá hệ thống cho thấy 19% bệnh nhân PAH liên quan đến MCTD đáp ứng với liệu pháp ức chế miễn dịch 125. Tuy nhiên, PAH liên quan đến xơ cứng bì thường được cho là kháng với các liệu pháp ức chế miễn dịch.

Việc quản lý PAH liên quan đến xơ cứng bì được thảo luận riêng. (Xem “Tăng áp động mạch phổi trong xơ cứng hệ thống (xơ cứng bì): Điều trị và tiên lượng”, phần ‘Các biện pháp chung’.)

Xơ cứng da và vôi hóa dưới da

Bệnh nhân mắc bệnh mô liên kết hỗn hợp (MCTD) hiếm khi xuất hiện các biểu hiện da của bệnh xơ cứng bì, chẳng hạn như xơ cứng da và vôi hóa dưới da 126,127.

Khi các biểu hiện này xảy ra, chiến lược quản lý sẽ tương tự như đối với bệnh xơ cứng bì. Việc điều trị xơ cứng da và vôi hóa dưới da liên quan đến xơ cứng bì được thảo luận ở phần khác. (Xem “Tổng quan về điều trị và tiên lượng xơ cứng bì hệ thống ở người lớn”, phần ‘Ảnh hưởng đến tim’ và “Vôi hóa dưới da: Quản lý”, phần ‘Điều trị vôi hóa’.)

Cơn xơ cứng bì cấp trên thận

Tổn thương thận cấp ở bất kỳ bệnh nhân MCTD nào cũng cần được đánh giá cẩn thận để định hướng quản lý điều trị đặc hiệu. Cơn xơ cứng bì cấp trên thận (SRC) là một biểu hiện không phổ biến của MCTD, đặc trưng bởi tình trạng tổn thương thận cấp kèm theo tăng huyết áp khởi phát đột ngột (hoặc diễn tiến nặng hơn). Tình trạng này đi kèm với bệnh lý vi mạch máu huyết khối, liên quan đến giảm tiểu cầu, thiếu máu và sự hiện diện của các mảnh vỡ hồng cầu. Lưu ý, cần tránh sử dụng glucocorticoid ở bệnh nhân SRC 51. Thông tin chi tiết về các yếu tố nguy cơ và cách quản lý SRC được cung cấp ở phần khác. (Xem “Bệnh thận trong xơ cứng bì hệ thống, bao gồm cả cơn xơ cứng bì cấp trên thận”.)

Xơ hóa cơ tim

Ở những bệnh nhân có kiểu hình giống xơ cứng bì (SSc), xơ hóa cơ tim có thể là một đặc điểm nổi bật và các chiến lược điều trị sẽ tuân theo hướng dẫn quản lý SSc. (Xem “Tổng quan về điều trị và tiên lượng xơ cứng bì hệ thống ở người lớn”, phần ‘Ảnh hưởng đến tim’.)

Các đặc điểm khác

Viêm khớp

Tình trạng tổn thương khớp xảy ra ở khoảng 60% bệnh nhân mắc bệnh mô liên kết hỗn hợp (MCTD). Biểu hiện viêm khớp tương tự như viêm khớp dạng thấp (RA), thay vì kiểu viêm khớp nhẹ hơn thường thấy trong lupus ban đỏ hệ thống (SLE). Tương tự như RA, tình trạng này có thể đi kèm với biến dạng ngón tay hình nút chai (boutonniere deformity) và biến dạng ngón tay hình cổ thiên nga (swan neck deformity) (hình 19) 15,16,113. Các thay đổi khác bao gồm xói mòn nhỏ ở rìa khớp (hình 3) 128-130 và viêm khớp hủy hoại, bao gồm cả viêm khớp dạng cắt cụt (arthritis mutilans) (hình 4 và hình 20) 16,131. (Xem “Biểu hiện tại khớp của viêm khớp dạng thấp”, phần ‘Biểu hiện lâm sàng ban đầu’.)

Yếu tố dạng thấp (RF) được tìm thấy ở khoảng 70% bệnh nhân MCTD 17, và kháng thể kháng peptide citrulline vòng (anti-CCP) được tìm thấy ở khoảng 50%, đặc biệt là ở những bệnh nhân MCTD đồng thời đáp ứng các tiêu chuẩn chẩn đoán viêm khớp dạng thấp của Trường Cao đẳng Thấp khớp học Hoa Kỳ (ACR) 132.

Việc quản lý viêm khớp dạng viêm được thảo luận ở phần khác. (Xem “Tổng quan về quản lý viêm khớp dạng thấp ở người lớn”.)

Hệ cơ xương khớp

Đau cơ

  • Đau cơ là triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân mắc bệnh mô liên kết hỗn hợp (MCTD) 133.

Ở hầu hết bệnh nhân, không có tình trạng yếu cơ rõ rệt, bất thường điện cơ (EMG) hay tăng men cơ. Thường khó xác định liệu triệu chứng này là viêm cơ mức độ nhẹ, tình trạng suy giảm thể chất, hay là hội chứng xơ cơ đi kèm. (Xem “Tiếp cận bệnh nhân đau cơ”, phần ‘Xử trí’.)

Việc xử trí đau cơ được thảo luận ở phần khác. (Xem “Tiếp cận bệnh nhân đau cơ”, phần ‘Xử trí’.)

Viêm cơ

  • Bệnh nhân MCTD có thể tiến triển thành bệnh lý viêm cơ và có các đặc điểm của viêm đa cơ (PM), viêm da cơ (DM) hoặc bệnh cơ hoại tử trung gian miễn dịch (IMNM).

Viêm cơ thường biểu hiện dưới dạng đợt cấp liên quan đến yếu cơ gốc chi và tăng creatinine kinase, nhưng cũng có thể biểu hiện dưới dạng viêm cơ tiến triển âm thầm, mức độ nhẹ 3. (Xem “Biểu hiện lâm sàng của viêm da cơ và viêm đa cơ ở người lớn”, phần ‘Biểu hiện lâm sàng’.)

Hình thái học mô học của tổn thương cơ trong MCTD tương tự như bệnh lý viêm cơ nguyên phát 134,135, bao gồm cả đặc điểm tổn thương mạch máu của viêm da cơ (DM) và các thay đổi qua trung gian tế bào của viêm đa cơ (PM) 136. Một số bệnh nhân cũng có thể có biểu hiện bàn tay thợ máy hoặc các triệu chứng ngoài cơ của IMNM.

Việc xử trí bệnh lý viêm cơ và các biểu hiện ở da của viêm da cơ được thảo luận ở phần khác. (Xem “Điều trị ban đầu viêm da cơ và viêm đa cơ ở người lớn” và “Viêm da cơ biểu hiện ở da ở người lớn: Tổng quan và xử trí ban đầu”.)

Hội chứng khô

Các triệu chứng khô rõ rệt (ví dụ: khô giác mạc và kết mạc) thường liên quan đến bệnh Sjögren. Tuy nhiên, 32% bệnh nhân mắc bệnh mô liên kết hỗn hợp (MCTD) cũng có các triệu chứng khô 137.

Hội chứng khô đặc trưng bởi tình trạng khô mắt và khô miệng.

Khô mắt

Khô miệng

Việc xử trí hội chứng khô được thảo luận ở phần khác. (Xem “Điều trị khô mắt trong bệnh Sjögren: Các nguyên tắc chung và liệu pháp ban đầu” và “Điều trị khô miệng và các triệu chứng khô không do mắt khác trong bệnh Sjögren”.)

Tiêu hóa

Đã có các báo cáo ca bệnh về tràn máu ổ bụng, xuất huyết đường mật, xuất huyết tá tràng, đại tràng giãn, viêm tụy, cổ trướng, hội chứng mất protein qua ruột, viêm đường mật mật phát (trước đây gọi là xơ gan mật nguyên phát), tăng áp lực tĩnh mạch cửa, trướng khí thành ruột và viêm gan tự miễn 47,138-140. Viêm gan hoạt động mạn tính và hội chứng Budd-Chiari cũng đã được mô tả. Đau bụng trong MCTD có thể là hệ quả của tình trạng giảm nhu động ruột, viêm thanh mạc, viêm mạch mạc treo, thủng đại tràng và viêm tụy. Việc chẩn đoán và xử trí các vấn đề này tương tự như khi chúng xảy ra ở bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống (SSc), như đã được thảo luận riêng biệt. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán xơ cứng bì hệ thống ở người lớn”, phần ‘Biểu hiện tiêu hóa’ và “Tổng quan về điều trị và tiên lượng xơ cứng bì hệ thống ở người lớn”, phần ‘Biểu hiện tiêu hóa’.)

CHẨN ĐOÁN

Khi nào cần nghi ngờ bệnh mô liên kết hỗn hợp

Cần nghi ngờ chẩn đoán bệnh mô liên kết hỗn hợp (MCTD) ở những bệnh nhân có các biểu hiện lâm sàng của lupus ban đỏ hệ thống (SLE), xơ cứng bì hệ thống (SSc), bệnh cơ viêm, hoặc viêm khớp dạng thấp (RA) kèm theo sự hiện diện của kháng thể kháng anti-U1 ribonucleoprotein (RNP).

Các triệu chứng đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán của một bệnh mô liên kết (CTD) cụ thể có thể xuất hiện nối tiếp nhau trong nhiều năm 2,9,141,142. Do đó, ở giai đoạn sớm, hầu hết các bệnh nhân mắc MCTD không dễ dàng phân biệt với các bệnh thấp khớp hệ thống đã được xác định rõ ràng khác. Các triệu chứng khởi phát thường không điển hình, bao gồm các triệu chứng toàn thân như mệt mỏi, sốt, kết hợp với đau khớp, đau cơ, hiện tượng Raynaud và sưng nề các ngón tay. MCTD có thể biểu hiện kèm bệnh phổi kẽ (ILD) hoặc viêm cơ. Các đặc điểm không điển hình của MCTD được mô tả dưới đây. (Xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ bên dưới.)

Vì việc điều trị MCTD dựa trên các biểu hiện lâm sàng cụ thể thay vì chẩn đoán tổng quát, nên việc phân biệt MCTD với các bệnh thấp khớp khác có thể không ảnh hưởng đáng kể đến kết cục của bệnh nhân. Số lượng bệnh nhân tham gia vào các nghiên cứu lâm sàng ngày càng tăng là một lời nhắc nhở quan trọng về nhu cầu cần xác định các tiêu chuẩn chăm sóc cho nhóm bệnh nhân này.

Đánh giá

Đánh giá ban đầu cần bao gồm khai thác bệnh sử kỹ lưỡng, khám lâm sàng và các xét nghiệm cận lâm sàng. Tùy thuộc vào cơ quan bị tổn thương và mức độ nghiêm trọng của bệnh, việc chuyển tuyến sớm đến các bác sĩ chuyên khoa thường là cần thiết, và có thể cần sự phối hợp đa chuyên khoa (ví dụ: chuyên khoa thấp khớp học, chuyên khoa hô hấp).

Hỏi bệnh và khám lâm sàng

Cần thực hiện hỏi bệnh và khám lâm sàng toàn diện ở tất cả bệnh nhân, bao gồm cả soi mao mạch vòng móng. (Xem “Triệu chứng lâm sàng và chẩn đoán hiện tượng Raynaud”, phần ‘Soi mao mạch vòng móng’.)

Các dấu hiệu sau đây thường gặp ở bệnh nhân mắc bệnh mô liên kết hỗn hợp (MCTD), mặc dù không có tính đặc hiệu cho bệnh này:

Hỏi bệnh

  • Cần hỏi bệnh nhân về sự hiện diện của các triệu chứng sau:
  • Triệu chứng toàn thân, chẳng hạn như sốt, mệt mỏi, bệnh lý hạch hoặc sụt cân
  • Nuốt khó
  • Loét miệng hoặc mũi không đau
  • Hiện tượng Raynaud hoặc sưng nề các đầu ngón tay
  • Đau hoặc sưng khớp
  • Đau ngực gợi ý viêm màng ngoài tim
  • Khó thở hoặc đau ngực kiểu màng phổi gợi ý viêm thanh mạc hoặc bệnh phổi kẽ
  • Phù chi dưới và tăng huyết áp
  • Yếu khi leo cầu thang, đứng dậy từ ghế hoặc khi mang vác vật nặng

Khám lâm sàng

  • Các dấu hiệu lâm sàng quan trọng bao gồm:
  • Các ngón tay sưng nề và/hoặc phù không lõm ở bàn tay
  • Dày da, lan tỏa hoặc khu trú ở tay, mặt, bàn chân và cẳng tay
  • Soi mao mạch vòng móng bất thường với kiểu hình SSc
  • Tổn thương da dạng ban đỏ hình cánh bướm hoặc tổn thương dạng đĩa
  • Viêm đa khớp
  • Rì rào phế nang giảm hoặc bất thường, có thể là dấu hiệu của tràn dịch màng phổi, viêm phổi hoặc bệnh phổi kẽ (ILD)
  • Yếu cơ gốc chi

Xét nghiệm cận lâm sàng

Các xét nghiệm cận lâm sàng thường quy sau đây được chỉ định nhằm giúp loại trừ các bệnh lý khác và/hoặc đánh giá mức độ tổn thương của bệnh:

Tổng phân tích tế bào máu

  • Các bất thường thường gặp bao gồm giảm bạch cầu (chủ yếu là giảm lympho bào), thiếu máu nhẹ, và/hoặc giảm tiểu cầu 47,143.

Nồng độ creatinine huyết thanh và xét nghiệm nước tiểu kèm soi cặn lắng

  • Định lượng creatinine huyết thanh và xét nghiệm nước tiểu kèm soi cặn lắng có thể giúp xác định tình trạng tổn thương thận và mức độ tổn thương nếu có. Những bệnh nhân có bằng chứng suy giảm chức năng thận, tiểu máu vi thể, protein niệu hoặc có cặn lắng nước tiểu hoạt động (ví dụ: có hồng cầu biến dạng [tế bào hình gai/acanthocyte] và/hoặc trụ hồng cầu) có thể cần đánh giá thêm bằng sinh thiết thận.

Ngoài các xét nghiệm thường quy đã nêu trên, các xét nghiệm tự kháng thể sau đây được thực hiện cho tất cả bệnh nhân:

Kháng thể kháng nhân (ANA)

  • Bệnh nhân mắc MCTD thường có xét nghiệm kháng thể kháng nhân (ANA) dương tính; phương pháp huỳnh quang gián tiếp trên tế bào Hep-2 sẽ cho kiểu hình nhuộm dạng đốm thô (coarse speckled), thường với hiệu giá cao (thông thường >1:1000 và thường >1:10,000) 144. Tuy nhiên, kiểu hình đốm thô cũng có thể liên quan đến các tự kháng thể kháng Sm. Kháng thể anti-U1 RNP được phát hiện trong tất cả các bộ kit thương mại xét nghiệm kháng nguyên nhân hòa tan (ENA). Thông tin chi tiết về các loại xét nghiệm ANA hiện có được cung cấp ở phần khác. (Xem “Đo lường và ý nghĩa lâm sàng của kháng thể kháng nhân”, phần ‘Phương pháp luận’.)

Các kháng thể kháng DNA chuỗi kép (dsDNA), Sm và Ro/SSA đôi khi xuất hiện thoáng qua ở bệnh nhân MCTD. Nếu các tự kháng thể này vẫn có thể phát hiện được sau khi xét nghiệm lại, bệnh nhân có khả năng cao tiến triển thành một bệnh lý thấp khớp hệ thống khác, chẳng hạn như SLE. (Xem “Kháng thể kháng DNA chuỗi kép (ds)DNA, Sm và U1 RNP”, phần ‘Kháng thể anti-U1 RNP’ và “Hệ thống kháng nguyên-kháng thể anti-Ro/SSA và anti-La/SSB”.)

Kháng thể anti-U1 ribonucleoprotein

  • Sự hiện diện của kháng thể anti-U1 RNP là điều kiện tiên quyết (sine qua non) để chẩn đoán MCTD. Tuy nhiên, chỉ riêng kháng thể anti-U1 RNP không đảm bảo rằng bệnh nhân mắc MCTD hoặc sẽ tiếp tục biểu hiện kiểu hình MCTD. U1 RNP bao gồm acid ribonucleic (RNA) và ba loại protein (A’, C, và một protein 68-70 kD). Thông tin bổ sung về việc định lượng kháng thể và giá trị lâm sàng được trình bày riêng. (Xem “Kháng thể kháng DNA chuỗi kép (ds)DNA, Sm và U1 RNP”, phần ‘Kháng thể anti-U1 RNP’.)

Tốc độ lắng hồng cầu (ESR) và/hoặc nồng độ protein phản ứng C (CRP)

  • Sự gia tăng ESR và CRP có thể là dấu hiệu của các biểu hiện bệnh lý cần điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch. Về mặt tiên lượng, nồng độ CRP tăng có liên quan đến bệnh phổi kẽ (ILD), tương tự như ở bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống (SSc) 107,145.

Một nghiên cứu sử dụng phân tích cụm phân cấp cũng đã xác định một nhóm bệnh nhân MCTD kèm tăng áp động mạch phổi (PAH) có kiểu hình hỗn hợp giữa bệnh lý mạch máu (vasculopathic) và viêm mạch (vasculitic), liên quan đến các dấu ấn viêm cao và các bất thường huyết động học nghiêm trọng 146.

Cần lưu ý rằng sự hiện diện của các tự kháng thể thường liên quan đến viêm khớp dạng thấp (RA) không loại trừ chẩn đoán MCTD. Đặc biệt, yếu tố thấp khớp (RF) rất phổ biến ở bệnh nhân MCTD. Trong một loạt nghiên cứu trên 300 bệnh nhân MCTD, yếu tố thấp khớp và kháng thể kháng peptide citrulline vòng (ACPA) lần lượt được báo cáo ở mức 28% và 7% 145. Tình trạng tăng gammaglobulin máu cũng có thể xuất hiện 3,147. (Xem “Các dấu ấn sinh học trong đánh giá viêm khớp dạng thấp”, phần ‘Các rối loạn lâm sàng liên quan đến kết quả yếu tố thấp khớp dương tính’.)

Thiết lập chẩn đoán

Bốn tiêu chuẩn chẩn đoán MCTD đều có các đặc điểm lâm sàng chung quan trọng sau đây, được sử dụng để chẩn đoán bệnh nhân MCTD 6-8,148:

Các thách thức trong chẩn đoán MCTD bao gồm:

  • Sự đa dạng của biểu hiện lâm sàng
    Có sự đa dạng đáng kể về biểu hiện bệnh tại thời điểm khởi phát. MCTD có thể biểu hiện các đặc điểm của nhiều bệnh lý thấp khớp, bao gồm SLE, SSc, bệnh cơ viêm và RA; tuy nhiên, tại thời điểm khởi phát, bệnh nhân không được đáp ứng bất kỳ tiêu chuẩn phân loại nào của các bệnh mô liên kết (CTD) đã xác định 9.
  • Sự tiến triển sang các chẩn đoán khác
    Các nghiên cứu đoàn hệ chỉ ra rằng có tới 90% bệnh nhân MCTD không tiến triển thành một CTD xác định. Tuy nhiên, một nghiên cứu báo cáo rằng 1/4 số bệnh nhân MCTD có thể tiến triển thành các bệnh thấp khớp hệ thống khác; cụ thể, bất thường khi soi mao mạch rìa móng có liên quan đến sự tiến triển thành SSc, trong khi sưng tuyến mang tai có liên quan đến sự phát triển bệnh Sjögren 9. Xơ ngón và giãn thực quản cũng có liên quan đến sự tiến triển thành SSc, và sự hiện diện của anti-dsDNA có liên quan đến sự phát triển SLE 2. Ví dụ về sự thay đổi da tiến triển ở bàn tay được minh họa trong hình (hình 21). Do đó, việc theo dõi lâu dài những bệnh nhân này là rất quan trọng 9.
  • Chẩn đoán đồng thời với lupus
    Các nghiên cứu trước đây về các đoàn hệ MCTD không loại trừ CTD tại thời điểm khởi phát bệnh. Trong một nghiên cứu đoàn hệ trên 88 bệnh nhân, gần một nửa trong số 79 bệnh nhân có RNP dương tính đã đáp ứng cả tiêu chuẩn chẩn đoán MCTD và SLE (theo tiêu chuẩn của Hiệp hội Hợp tác Quốc tế về Lupus Hệ thống [SLICC]), và hầu hết tất cả bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn MCTD cũng đáp ứng tiêu chuẩn SLE 149.
  • Các tiêu chuẩn chẩn đoán đã được công bố
    Mặc dù có ý kiến cho rằng MCTD là một bệnh được định nghĩa bởi sự hiện diện của kháng thể anti-U1 RNP, nhưng không phải tất cả bệnh nhân có kháng thể anti-U1 RNP đều mắc MCTD 15,150,151. (Xem “Kháng thể kháng DNA sợi đôi (ds)DNA, Sm và U1 RNP”, phần ‘Kháng thể anti-U1 RNP’.)

Nhiều nỗ lực đã được thực hiện nhằm chuẩn hóa các tiêu chuẩn chẩn đoán MCTD, được minh họa trong bảng (bảng 3) 6-8,152-154. Tiêu chuẩn Alarcón-Segovia và Kahn có độ nhạy và độ đặc hiệu tương đương nhau; việc so sánh bốn tiêu chuẩn chẩn đoán cho thấy tiêu chuẩn Kasukawa mang lại độ nhạy cao nhất, trong khi cả hai tiêu chuẩn Alarcón-Segovia và Kahn đều mang lại độ đặc hiệu tối đa 9,27. Do đó, tiêu chuẩn Kasukawa có thể hữu ích để sàng lọc bệnh nhân, trong khi tiêu chuẩn Alarcón-Segovia hoặc Kahn có thể được sử dụng để xác định chẩn đoán MCTD.

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Việc phân biệt bệnh mô liên kết hỗn hợp (MCTD) với các bệnh lý thấp khớp hệ thống khác, bao gồm cả hội chứng chồng lấp, là một thách thức lâm sàng, đặc biệt là do sự đa dạng trong biểu hiện của bệnh. Trong một nghiên cứu tại một trung tâm duy nhất, có 61% bệnh nhân MCTD không được chẩn đoán chính xác tại thời điểm khởi phát bệnh 155.

Cần xem xét các chẩn đoán thay thế trong các trường hợp sau:

Các đặc điểm không điển hình cho MCTD

Hiếm khi thấy nhiều đặc điểm phối hợp với MCTD; nếu xuất hiện, cần đánh giá kỹ lưỡng tình trạng lupus ban đỏ hệ thống (SLE) (xem “Lupus ban đỏ hệ thống ở người lớn: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Chẩn đoán’). Các đặc điểm này bao gồm:

  • Thần kinh: Viêm não, loạn thần, hoặc co giật
  • Phổi: Viêm màng phổi, xuất huyết phổi
  • Huyết học: Tràn dịch màng phổi, đau màng phổi, xuất huyết phế nang và bệnh huyết khối thuyên tắc
  • Thận: Viêm cầu thận tăng sinh lan tỏa

Ngoài ra, sự hiện diện của xơ hóa da hoặc khủng hoảng thận trong xơ cứng bì (SRC) cần được đánh giá kỹ lưỡng để tìm xơ cứng bì, vì các đặc điểm này hiếm khi liên quan đến MCTD. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán xơ cứng bì ở người lớn”, phần ‘Chẩn đoán’.)

Bệnh nhân mắc các loại bệnh mô liên kết (CTD) khác có thể có kháng thể anti-U1 ribonucleoprotein (RNP) bên cạnh các kháng thể đặc hiệu khác cho bệnh 156. Trong những trường hợp này, sự hiện diện của kháng thể anti-U1 RNP làm thay đổi kiểu hình lâm sàng. Ví dụ, bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống (SSc) có kháng thể anti-U1 RNP thường có tỷ lệ mắc bệnh phổi kẽ (ILD), bệnh cơ và tổn thương thận cao hơn so với bệnh nhân SSc không có kháng thể anti-U1 RNP 157, và các đặc điểm giống SSc được mô tả nhiều hơn ở những bệnh nhân SLE có kháng thể anti-U1 RNP 41.

So với bệnh nhân chỉ mắc MCTD, những bệnh nhân SSc kèm kháng thể anti-U1 RNP có tỷ lệ cao hơn các đặc điểm chồng lấp (bệnh Sjögren và SLE), tổn thương khớp, cơ và bệnh phổi kẽ (ILD). ILD có thể là yếu tố góp phần làm tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân SSc kèm kháng thể anti-U1 RNP so với bệnh nhân chỉ mắc MCTD 109,157. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán xơ cứng bì ở người lớn”, phần ‘Chẩn đoán’.)

Sự vắng mặt của kháng thể anti-U1 ribonucleoprotein

Cuối cùng, cần lưu ý rằng bệnh nhân có thể thỏa mãn đồng thời cả tiêu chuẩn chẩn đoán MCTD và một bệnh lý thấp khớp khác. Do đó, việc đã có chẩn đoán mắc một bệnh lý thấp khớp trước đó (ví dụ: SLE) không loại trừ khả năng chẩn đoán thêm MCTD. (Xem “Bệnh mô liên kết hệ thống chưa biệt hóa và các hội chứng chồng lấp”, phần ‘Thách thức trong chẩn đoán’.)

QUẢN LÝ

Theo dõi

Việc quản lý bệnh nhân mắc bệnh mô liên kết hỗn hợp (MCTD) đòi hỏi phải đánh giá lại liên tục các biểu hiện lâm sàng mới hoặc đang tiến triển. Nhìn chung, các đặc điểm lâm sàng điển hình của lupus ban đỏ hệ thống (SLE), xơ cứng bì hệ thống (SSc) và viêm đa cơ (PM) có thể xuất hiện nối tiếp nhau theo thời gian. Ở giai đoạn đầu của MCTD, bệnh nhân thường ít khi biểu hiện các triệu chứng chồng lấp và chưa đáp ứng các tiêu chuẩn phân loại bệnh mô liên kết tại thời điểm chẩn đoán 1,158-161. Ở giai đoạn muộn hơn của bệnh, bệnh nhân có thể phát triển hội chứng chồng lấp thực sự, bao gồm đồng thời các đặc điểm của SLE, SSc, PM, viêm khớp dạng thấp (RA) và hội chứng Sjögren.

Một số đặc điểm tại thời điểm ban đầu có thể giúp đánh giá sự tiến triển sang các bệnh mô liên kết cụ thể. Kết quả mao mạch vòng móng bất thường, giảm vận động, giãn thực quản và/hoặc co rút các ngón tay (sclerodactyly) có liên quan đến sự phát triển của xơ cứng bì hệ thống (SSc) 2,9. Sự hiện diện của kháng thể anti-double-stranded DNA (dsDNA) có liên quan đến sự tiến triển sang SLE, và tình trạng sưng tuyến mang tai có liên quan đến sự phát triển của hội chứng Sjögren.

Vì tổn thương tim phổi có thể là một đặc điểm nổi bật của MCTD, chúng tôi thực hiện siêu âm tim qua thành ngực, chụp cắt lớp vi tính (CT) độ phân giải cao vùng ngực và các nghiệm pháp chức năng hô hấp (bao gồm hô hấp ký, đo thể tích phổi và khả năng khuếch tán carbon monoxide [DLCO]) cho tất cả bệnh nhân 162,163. Điều này phù hợp với các khuyến cáo từ Trường Cao đẳng Thấp khớp học Hoa Kỳ (ACR)/Trường Cao đẳng Bác sĩ Lồng ngực Hoa Kỳ (CHEST), cũng như từ Hội Tim mạch Châu Âu (ESC) và Hiệp hội Hô hấp Châu Âu (ERS).

Sau đánh giá ban đầu, chúng tôi thực hiện lặp lại siêu âm tim và các nghiệm pháp chức năng hô hấp theo các khoảng thời gian định kỳ để theo dõi sự khởi phát của bệnh phổi kẽ (ILD) hoặc tăng áp động mạch phổi (PAH). Bệnh nhân MCTD có các đặc điểm nổi bật của SSc và/hoặc viêm cơ viêm nên được theo dõi chức năng hô hấp mỗi 3 đến 6 tháng trong năm đầu tiên kể từ khi khởi phát bệnh. Tần suất tầm soát có thể giảm dần khi bệnh đã được kiểm soát tốt.

Điều trị

Hiện có rất ít thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên để hướng dẫn điều trị bệnh mô liên kết hỗn hợp (MCTD). Thêm vào đó, các nghiên cứu về điều trị bệnh phổi kẽ (ILD) liên quan đến bệnh mô liên kết (CTD) và viêm đa động mạch (PAN) thường bao gồm cả bệnh nhân MCTD nhưng hiếm khi phân tích riêng nhóm bệnh nhân này. Do đó, việc điều trị thường tập trung vào các biểu hiện bệnh cụ thể dựa trên các dữ liệu sẵn có về MCTD cũng như các bằng chứng ngoại suy từ các loại CTD khác. Các liên kết cụ thể được cung cấp trong các phần phía trên. (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở trên.)

Mặc dù hydroxychloroquin và glucocorticoid thường được sử dụng để điều trị MCTD, nhưng nếu chỉ áp dụng chiến lược này thì không phù hợp với hầu hết bệnh nhân. Chúng tôi hạn chế sử dụng glucocorticoid kéo dài nhằm tránh các tác dụng phụ 164-166. (Xem “Các tác dụng phụ chính của glucocorticoid hệ thống”.)

Nhìn chung, các đặc điểm của MCTD có liên quan đến lupus ban đỏ hệ thống (SLE) sẽ được quản lý bằng hydroxychloroquin kết hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác (bao gồm cả glucocorticoid), tùy thuộc vào loại và mức độ nghiêm trọng của các biểu hiện bệnh. Dữ liệu hồi cứu từ một nhóm bệnh nhân MCTD tại Pháp cho thấy việc sử dụng hydroxychloroquin có liên quan đến việc giảm nguy cơ tiến triển thành ILD và PAN 166; lợi ích tiềm năng này đối với PAN cũng đã được báo cáo trong các nhóm bệnh nhân xơ cứng bì (SSc) 167. Việc lựa chọn các thuốc điều trị bệnh lý khớp làm thay đổi diễn tiến bệnh (DMARDs) hoặc thuốc sinh học khác được quyết định dựa trên các biểu hiện bệnh cụ thể: dùng methotrexate cho bệnh nhân có tình trạng viêm khớp và/hoặc viêm cơ nổi trội; dùng mycophenolate và rituximab cho bệnh nhân có ILD (đặc biệt là những người có viêm phổi kẽ không đặc hiệu). (Xem “Lupus ban đỏ hệ thống ở người lớn: Tổng quan về quản lý và tiên lượng”, phần ‘Tiếp cận điều trị bằng thuốc’.)

Glucocorticoid thường chống chỉ định ở những bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống (SSc) thể lan tỏa giai đoạn sớm do liên quan đến nguy cơ khủng hoảng thận do xơ cứng bì (SRC). Vì hiếm khi quan sát thấy SRC ở bệnh nhân MCTD, nên glucocorticoid không chống chỉ định đối với nhóm bệnh nhân này nếu không có các yếu tố nguy cơ khác gây SRC (ví dụ: xơ cứng bì hệ thống thể lan tỏa giai đoạn sớm kèm tiếng cọ gân, hoặc có đồng thời kháng thể anti-U3 RNP hoặc anti-RNA polymerase III). Những bệnh nhân này nên được khuyên theo dõi huyết áp và lưu ý các triệu chứng gợi ý SRC. (Xem “Bệnh thận trong xơ cứng bì (scleroderma), bao gồm khủng hoảng thận do xơ cứng bì”.)

Các lưu ý trong thai kỳ

Hiện chưa có hướng dẫn cụ thể dành cho bệnh nhân mắc bệnh mô liên kết hỗn hợp (MCTD) có kế hoạch mang thai. Các biến cố như trẻ nhẹ cân, thai chết lưu, sảy thai, thai chậm tăng trưởng trong tử cung, tiền sản giật và đái tháo đường thai kỳ đã được ghi nhận ở bệnh nhân MCTD. Kết cục thai nhi có xu hướng xấu hơn ở những bệnh nhân có kháng thể kháng phospholipid hoặc có tổn thương phổi hoặc cơ. Chúng tôi khuyến nghị thực hiện tư vấn tương tự như đối với bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống (SLE) hoặc xơ cứng bì (SSc). (Xem “Mang thai ở phụ nữ mắc lupus ban đỏ hệ thống” và “Xơ cứng bì và thai kỳ”.)

Chúng tôi cũng đề xuất tầm soát bệnh phổi kẽ (ILD), tăng áp động mạch phổi (PAH) và hội chứng kháng phospholipid ở những bệnh nhân đang có dự định mang thai, vì các chẩn đoán này có thể đòi hỏi thêm các cân nhắc trong quản lý điều trị 168,169. Việc đánh giá các chẩn đoán này được thảo luận trong các chủ đề khác. (Xem “Tổng quan về các biến chứng phổi trong xơ cứng bì”, phần ‘Đánh giá bệnh phổi tại thời điểm khởi phát SSc’ và “Hội chứng kháng phospholipid: Chẩn đoán”, phần ‘Xét nghiệm kháng thể kháng phospholipid’.)

Nguy cơ xảy ra các biến chứng nội khoa và sản khoa tương tự như các bệnh lý thấp khớp hệ thống khác, và việc tư vấn trước khi mang thai nhằm tối ưu hóa kiểm soát bệnh có thể giúp cải thiện kết cục 168,170-172. Dữ liệu từ các nghiên cứu hồi cứu cho thấy việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch, bao gồm glucocorticoid và hydroxychloroquine, có liên quan đến kết cục thai kỳ tốt hơn. Điều này có khả năng liên quan đến việc kiểm soát hoạt độ bệnh tốt hơn 168,172.

Nhìn chung, bệnh nhân có hiện tượng Raynaud mức độ nặng thường sinh con nhẹ cân 173, có thể do thiếu máu cục bộ bánh nhau. Mối liên quan này cũng đã được mô tả ở bệnh nhân MCTD 174.

Cơ chế của các biến chứng thai kỳ khác có thể là do phản ứng tự miễn chống lại các mô bánh nhau, vì các nghiên cứu nhuộm miễn dịch cho thấy có sự lắng đọng fibrinogen, globulin miễn dịch G (IgG), IgM, IgA và C3 tại màng đáy lá nuôi 175. Hơn nữa, có sự liên quan giữa các kháng thể kháng nội mô với tình trạng sảy thai tự nhiên ở bệnh nhân MCTD 176.

Các vấn đề liên quan đến tính an toàn của thuốc ức chế miễn dịch trong thai kỳ và thời kỳ cho con bú được thảo luận ở phần khác. (Xem “Tính an toàn của việc sử dụng thuốc điều trị bệnh thấp khớp trong thai kỳ và thời kỳ cho con bú”, phần ‘Phân loại nguy cơ và bối cảnh điều trị’.)

Các lưu ý về MCTD khởi phát ở trẻ em

MCTD khởi phát ở trẻ em là bệnh lý hiếm gặp, với tỷ lệ từ 0,1% đến 0,5% trong số các bệnh thấp khớp ở trẻ em và chiếm khoảng một phần tư tổng số bệnh nhân mắc MCTD.

Các dữ liệu hạn chế cho thấy những đặc điểm thường gặp tại thời điểm khởi phát bệnh bao gồm hiện tượng Raynaud, viêm khớp, tổn thương cơ và sưng nề các đầu ngón tay, tương tự như các tiêu chuẩn Kasukawa 177. Sốt là một triệu chứng lâm sàng bổ sung xuất hiện ở 20% bệnh nhân. Các biểu hiện khác của MCTD có thể xuất hiện trong quá trình diễn tiến bệnh, chẳng hạn như tổn thương phổi và thận. Tình trạng tăng áp động mạch phổi (PAH) ít phổ biến hơn so với MCTD ở người lớn.

Tương tự như MCTD ở người lớn, một nhóm nhỏ bệnh nhân (lên đến 30%) tiến triển thành một bệnh mô liên kết (CTD) xác định. Điều này gợi ý rằng các chiến lược sàng lọc và theo dõi biến chứng nội tạng tương tự nên được áp dụng cho các nhóm bệnh nhân MCTD ở trẻ em.

TIÊN LƯỢNG

Tỷ lệ tử vong

Ước tính tỷ lệ tử vong liên quan đến bệnh mô liên kết hỗn hợp (MCTD) dao động từ 16% đến 28% sau 10 đến 12 năm 10,178-180. Nghiên cứu lớn nhất về tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân MCTD cho thấy tỷ lệ sống sót lần lượt là 98%, 96% và 88% tại các thời điểm 5, 10 và 15 năm sau khi chẩn đoán trên 280 bệnh nhân 51.

Bệnh nhân MCTD có xét nghiệm kháng thể anti-U1 ribonucleoprotein (RNP) dương tính có tiên lượng sống sót lâu dài tốt hơn so với bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống (SSc); sự khác biệt về tiên lượng này cũng áp dụng cho những bệnh nhân có tăng áp động mạch phổi (PAH) mặc dù mức độ nghiêm trọng tương đương 13,15. Bệnh nhân MCTD cũng có tỷ lệ mắc bệnh thận nghiêm trọng và các biểu hiện thần kinh đe dọa tính mạng thấp 31,143,181.

Tăng huyết áp là nguyên nhân gây tử vong chính ở bệnh nhân MCTD 19,85,182,183. Các yếu tố nguy cơ tử vong khác bao gồm:

  • Bệnh phổi kẽ (ILD) 107
  • Kháng thể anticardiolipin 31
  • Viêm cơ tim 52
  • Tăng huyết áp mạch thận 184,185
  • Xuất huyết não 184,185

Tỷ lệ bệnh tật

Tỷ lệ bệnh tật ở bệnh nhân MCTD khá cao.

Tương tự như ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống (SLE), bệnh nhân MCTD thường có khả năng tiến triển thành hội chứng đau xơ cơ. Tình trạng này thường gây suy nhược cơ thể nhiều hơn cả bệnh lý chính. Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe giảm sút ở bệnh nhân MCTD, với gánh nặng bệnh tật cao hơn ở những người có hiện tượng Raynaud 186. (Xem “Hội chứng đau xơ cơ: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán ở người lớn”.)

Những bệnh nhân có hiện tượng Raynaud mức độ nặng hiếm khi tiến triển thành loét thiếu máu cục bộ hoặc thậm chí là hoại tử các ngón tay. Những bệnh nhân này thường có tỷ lệ tử vong cao hơn 10. Loét đầu ngón tay có liên quan đến bệnh phổi kẽ (ILD) tiến triển; tuy nhiên, điều này có thể chỉ ra rằng những bệnh nhân có các đặc điểm giống xơ cứng bì (SSc) có nguy cơ tiến triển bệnh phổi cao hơn.

Một nhóm nhỏ bệnh nhân MCTD tiến triển thành viêm khớp biến dạng và thậm chí là viêm khớp hủy hoại 16,129,131.

Rối loạn vận động thực quản có thể tiến triển theo thời gian; do đó, một số bệnh nhân phải thực hiện nong thực quản bằng ống bougie định kỳ. Trào ngược axit dạ dày – thực quản có thể dẫn đến thực quản Barrett và cuối cùng là ung thư biểu mô.

Diễn tiến lâm sàng

Theo dõi dài hạn bệnh nhân MCTD cho thấy khoảng 1/3 số bệnh nhân có tiên lượng thuận lợi, 1/3 có kết quả tốt khi được điều trị, và 1/3 có diễn tiến bệnh nặng hơn. Ví dụ, trong một báo cáo theo dõi 25 bệnh nhân ban đầu, có 9 người (36%) cần sử dụng lặp lại các đợt glucocorticoid 178.

gợi ý cho bạn

Chuyên khoa