TS. Hubert Fernandez (Cleveland Clinic, Ohio, Hoa Kỳ) cùng các cộng sự nhận định trên tạp chí The Lancet Neurology: “These findings support the clinical potential of tavapadon as a treatment option that could improve symptom management of patients with early Parkinson’s disease and those with motor fluctuations” (tạm dịch: “Những phát hiện này củng cố tiềm năng lâm sàng của tavapadon như một lựa chọn điều trị giúp tối ưu hóa việc kiểm soát triệu chứng ở bệnh nhân Parkinson giai đoạn sớm cũng như những trường hợp có dao động vận động”).
Các tác giả chỉ ra rằng, mặc dù “currently approved dopamine agonists are associated with a reduced risk of dyskinesia compared with oral levodopa, their efficacy in controlling motor symptoms is lower” (tạm dịch: “các thuốc chủ vận dopamine hiện hành có ưu điểm giảm thiểu nguy cơ rối loạn vận động so với levodopa đường uống, nhưng hiệu quả kiểm soát triệu chứng vận động lại hạn chế hơn”).
Bên cạnh đó, các thuốc chủ vận dopamine hiện nay còn làm tăng nguy cơ lơ mơ buồn ngủ, rối loạn kiểm soát xung động, phù ngoại vi và ảo giác do tác động chọn lọc hoặc ưu tiên trên thụ thể D2/D3, “which are more widely expressed outside the brain’s motor pathways than D1/D5 receptors” (tạm dịch: “vốn hiện diện rộng rãi bên ngoài các đường dẫn truyền vận động của não bộ hơn so với thụ thể D1/D5”).
Từ tháng 1 năm 2020 đến tháng 2 năm 2024, thử nghiệm lâm sàng pha 3 này đã tuyển chọn các bệnh nhân từ 40–80 tuổi đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán của Ngân hàng Não bộ thuộc Hội Bệnh Parkinson Vương quốc Anh (UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank); có điểm số theo Thang điểm Hoehn và Yahr hiệu chỉnh (mH&Y) đạt 1,0; 1,5 hoặc 2,0 (đại diện cho giai đoạn bệnh sớm với chức năng vận động tương đối bảo tồn); và thời gian mắc bệnh dưới 3 năm. Bệnh nhân tham gia chưa từng điều trị hoặc chỉ mới dùng các thuốc tác động trên hệ dopaminergic (bao gồm levodopa và các chất chủ vận dopamine) dưới 3 tháng. Người tham gia được phép dùng phối hợp thuốc ức chế monoamine oxidase B (MAO-B) nếu đã duy trì ổn định từ 90 ngày trước thử nghiệm.
Sau giai đoạn sàng lọc kéo dài 4 tuần, 304 người bệnh được phân ngẫu nhiên để dùng tavapadon theo phác đồ chỉnh liều linh hoạt 5–15 mg (n=151) hoặc giả dược (n=153), sử dụng 3 viên mỗi ngày trong vòng 27 tuần. Tavapadon được chuẩn liều đến mức 5 mg/ngày trong 6 tuần đầu, sau đó chỉnh liều mù lên tối đa 15 mg cho đến tuần thứ 14; tiếp theo, bệnh nhân duy trì ở liều dung nạp cao nhất trong 13 tuần còn lại. Sau đợt điều trị là giai đoạn 10 ngày đánh giá tính an toàn hoặc triệu chứng cai thuốc, cùng 20 ngày theo dõi độ an toàn tiếp theo.
Đặc điểm ban đầu ghi nhận độ tuổi trung bình của bệnh nhân là 62,9 tuổi, 56% là nam giới và 88% là người da trắng. Thời gian trung bình từ khi chẩn đoán là 0,86 năm và 61% có điểm mH&Y mức 2 tại thời điểm sàng lọc. Điểm tổng hợp phần II và III của Thang đánh giá bệnh Parkinson thống nhất hiệu chỉnh bởi Hội Rối loạn Vận động (MDS-UPDRS) ở mức nền trung bình là 30,5 điểm, phản ánh hoạt động sinh hoạt hàng ngày và khả năng vận động của người bệnh.
Nghiên cứu đã đạt tiêu chí đánh giá chính: tavapadon giúp giảm điểm tổng hợp MDS-UPDRS từ mức nền đến tuần thứ 26 vượt trội hơn rõ rệt so với nhóm chứng, với mức giảm trung bình bình phương nhỏ nhất (LSM) đạt 10,3 điểm so với 1,2 điểm ở nhóm giả dược (chênh lệch điều trị là 9,1 điểm). Nhóm nghiên cứu nhấn mạnh rằng mức giảm này “approximately twice as large as the minimum clinically important difference” (tạm dịch: “cao gấp khoảng hai lần mức chênh lệch tối thiểu có ý nghĩa lâm sàng”) là 4,9 điểm.
Sự cải thiện có ý nghĩa danh nghĩa với tavapadon đã được ghi nhận ngay từ tuần thứ 5 và duy trì ổn định cho đến khi kết thúc điều trị. Lợi ích điều trị của hoạt chất chủ vận thụ thể dopamine này cũng thể hiện đồng nhất trên các phân nhóm then chốt, bao gồm tuổi, giới tính, điểm mH&Y và MDS-UPDRS phần II/III ban đầu, thời gian mắc bệnh, cũng như việc có phối hợp thuốc ức chế MAO-B hay không.
Tỷ lệ bệnh nhân tự đánh giá tình trạng ở mức “much improved” (tạm dịch: “cải thiện nhiều”) hoặc “very much improved” (tạm dịch: “cải thiện rất nhiều”) trên thang đo Ấn tượng Thay đổi Toàn cầu của Bệnh nhân (PGIC) cũng vượt trội rõ rệt ở nhóm dùng tavapadon so với giả dược, đạt 46% so với 13% (tỷ suất chênh OR: 3,94). Khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm bắt đầu xuất hiện từ tuần thứ 8.
Về độ an toàn, 76% bệnh nhân dùng tavapadon và 55% bệnh nhân dùng giả dược gặp phải các biến cố bất lợi (AE). Tỷ lệ ngừng thuốc do AE lần lượt là 24% ở nhóm tavapadon và 4% ở nhóm giả dược. TS. Fernandez và cộng sự lưu ý rằng “Most adverse events were non-serious and mild to moderate in severity” (tạm dịch: “Đa số biến cố bất lợi đều không nghiêm trọng và ở mức độ nhẹ đến trung bình”), đồng thời không ghi nhận trường hợp tử vong nào.
Các tác dụng không mong muốn thường gặp nhất ở nhóm tavapadon so với giả dược là buồn nôn (30% so với 3%), đau đầu (17% so với 5%) và chóng mặt (16% so với 3%). Tỷ lệ ngủ gà là 3% ở nhóm tavapadon và 4% ở nhóm giả dược; rối loạn kiểm soát xung động xuất hiện ở 1% bệnh nhân dùng tavapadon và 0% ở nhóm giả dược; tỷ lệ ảo giác lần lượt là 4% và 0%.
Xét chung toàn bộ liệu trình, tần suất xuất hiện biến cố bất lợi của tavapadon đạt đỉnh trong giai đoạn chuẩn liều (61%), giảm xuống 37% trong giai đoạn điều chỉnh liều và duy trì ở mức 43% trong giai đoạn điều trị duy trì.
Trong bài bình luận đi kèm, hai chuyên gia Olivier Rascol và Margherita Fabbri từ Đại học Toulouse (Pháp) nhận định: “a concerning result of TEMPO-2 […] is the unusually high premature dropout rate observed in the tavapadon group (38%), far above that reported in comparable D2 agonist trials (around 20–25%)” (tạm dịch: “kết quả đáng lo ngại từ nghiên cứu TEMPO-2 […] là tỷ lệ ngừng tham gia thử nghiệm sớm cao bất thường ở nhóm tavapadon (38%), vượt xa mức ghi nhận trong các thử nghiệm đối chứng với chất chủ vận D2 trước đây (khoảng 20–25%)”).
Các chuyên gia cũng lưu ý thêm về việc thử nghiệm thiếu nhóm đối chứng hoạt chất trực tiếp, cỡ mẫu còn khiêm tốn và thời gian theo dõi tương đối ngắn. “Such points need to be investigated to fully understand the true benefit–risk ratio of the drug, in comparison with its direct competitors” (tạm dịch: “Những vấn đề này cần được làm rõ thêm nhằm đánh giá toàn diện tỷ lệ lợi ích – nguy cơ thực sự của thuốc khi so sánh với các đối thủ cạnh tranh trực tiếp”).
Hai tác giả kết luận rằng, dù tavapadon có thể là thuốc chủ vận D1 “long awaited” (tạm dịch: “được mong đợi từ lâu”) để bổ sung vào kho vũ khí điều trị Parkinson qua hệ dopaminergic, hiện vẫn chưa thể khẳng định liệu tỷ lệ lợi ích – nguy cơ của thuốc có tạo nên “a real step forward compared with outdated, off-patent, and cheap D2 agonists, justifying a commercially viable pricing and ultimately a rightful renewed interest in using dopamine agonists to treat patients with Parkinson’s disease” (tạm dịch: “một bước tiến thực sự so với các chất chủ vận D2 kinh điển, đã hết hạn bản quyền và giá thành rẻ; từ đó biện minh cho mức giá thương mại khả thi và khơi dậy lại mối quan tâm chính đáng đối với nhóm chủ vận dopamine trong điều trị bệnh nhân Parkinson”) hay không.