“Overall, these findings support NOACs as preferred over warfarin in patients with AF and AD in contemporary clinical practice,” (tạm dịch: “Nhìn chung, các phát hiện này ủng hộ việc ưu tiên lựa chọn NOAC hơn so với warfarin trên bệnh nhân rung nhĩ kèm bệnh Alzheimer trong thực hành lâm sàng hiện nay”) – theo nhận định từ TS. Nanbo Zhu (Viện Karolinska, Stockholm, Thụy Điển) và các cộng sự.
Tuy nhiên, nhóm nghiên cứu cũng đặc biệt lưu ý: “[w]hile awaiting more evidence on cognitive outcomes, anticoagulation decisions should remain primarily guided by stroke prevention rather than anticipated cognitive benefit.” (tạm dịch: “Trong thời gian chờ đợi thêm các bằng chứng xác đáng về kết cục nhận thức, chỉ định chống đông vẫn nên đặt mục tiêu dự phòng đột quỵ lên hàng đầu, thay vì chỉ kỳ vọng vào lợi ích nhận thức”).
Các dữ liệu quan sát trước đây cho thấy “patients with AF receiving oral anticoagulants have a lower risk of developing dementia compared with untreated individuals” (tạm dịch: “bệnh nhân rung nhĩ được điều trị bằng thuốc chống đông đường uống có nguy cơ tiến triển sa sút trí tuệ thấp hơn so với nhóm không điều trị”), trong đó ưu thế dường như nghiêng về NOAC hơn so với các thuốc kháng vitamin K như warfarin. Dẫu vậy, mối liên quan này vẫn chưa được khẳng định qua các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng.
Xuất phát từ các bằng chứng dịch tễ và cơ sở sinh học về mối liên kết giữa rối loạn đông cầm máu với cơ chế bệnh sinh của Alzheimer, nhóm tác giả đã đánh giá việc sử dụng thuốc chống đông cùng các biến cố lâm sàng và chức năng nhận thức trên 7.308 bệnh nhân từ Cơ sở Dữ liệu Quốc gia Thụy Điển về Rối loạn Nhận thức/Sa sút trí tuệ (SveDem). Tất cả người bệnh đều được chẩn đoán mắc Alzheimer hoặc sa sút trí tuệ thể hỗn hợp và có tiền sử rung nhĩ ghi nhận trong Sổ đăng ký Bệnh nhân Quốc gia.
Trong quần thể nghiên cứu, 1.690 bệnh nhân sử dụng NOAC và 2.277 bệnh nhân dùng warfarin duy trì ít nhất 4 tháng trước thời điểm chẩn đoán Alzheimer; 3.341 bệnh nhân còn lại không sử dụng bất kỳ thuốc chống đông nào. Độ tuổi trung bình tại thời điểm chẩn đoán sa sút trí tuệ là 83 tuổi, trong đó nữ giới chiếm 52,7%.
Để hạn chế tối đa sai số do chỉ định điều trị (confounding by indication), các nhà nghiên cứu đã ứng dụng phương pháp gán trọng số nghịch đảo xác suất điều trị (IPTW), đồng thời kết hợp mô hình IPCW nhằm kiểm soát sai số do mất theo dõi hoặc tử vong trong quá trình nghiên cứu.
Tốc độ suy giảm nhận thức chậm hơn rõ rệt khi dùng NOAC so với warfarin
Sau khi hiệu chỉnh các biến số lâm sàng ban đầu, nhóm tác giả ghi nhận mức độ sụt giảm điểm đánh giá trạng thái tâm thần tối thiểu (MMSE) sau 5 năm ở nhóm dùng NOAC chậm hơn đáng kể so với nhóm dùng warfarin hoặc nhóm không dùng chống đông. Cụ thể, điểm MMSE trung bình hàng năm ở bệnh nhân điều trị NOAC cao hơn lần lượt 0,21 và 0,23 điểm so với hai nhóm đối chứng nói trên.
Dù mức độ bảo tồn nhận thức này được đánh giá là “modest” (tạm dịch: “khiêm tốn”), nhóm tác giả nhấn mạnh rằng mức độ này “is comparable to previously reported estimates for cholinesterase inhibitors, a symptomatic treatment for AD, and may have meaningful implications at the population level.” (tạm dịch: “tương đương với hiệu quả ghi nhận được từ các thuốc ức chế men cholinesterase – nhóm điều trị triệu chứng kinh điển của bệnh Alzheimer – và hoàn toàn có thể mang lại ý nghĩa quan trọng trên quy mô cộng đồng”).
Ở chiều ngược lại, tốc độ suy giảm điểm MMSE hàng năm giữa nhóm dùng warfarin và nhóm không dùng chống đông không cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (chênh lệch chỉ khoảng 0,02 điểm/năm).
Sau 5 năm, điểm MMSE ước tính trung bình đạt 15,3 điểm ở nhóm NOAC; 14,5 điểm ở nhóm warfarin và 14,3 điểm ở nhóm không điều trị chống đông. Các tác giả lưu ý rằng cả ba mức điểm này đều phản ánh tình trạng suy giảm nhận thức mức độ trung bình.
Hồ sơ an toàn và hiệu quả vượt trội của NOAC
Qua thời gian theo dõi trung vị 2,7 năm, nghiên cứu ghi nhận 2.588 ca tử vong, 833 biến cố đột quỵ thiếu máu não/thuyên tắc mạch hệ thống, 683 đợt xuất huyết nặng và 824 trường hợp gãy xương.
So với nhóm không dùng chống đông, bệnh nhân dùng NOAC giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân với tỷ số nguy cơ đặc hiệu theo nguyên nhân đã hiệu chỉnh trọng số (csHR) là 0,81; giảm nguy cơ đột quỵ thiếu máu não/thuyên tắc mạch hệ thống (csHR = 0,66) và gãy xương (csHR = 0,79), mà không làm tăng có ý nghĩa thống kê biến cố xuất huyết nặng (csHR = 1,05).
Khi đặt lên bàn cân với warfarin, nhóm điều trị bằng NOAC giúp giảm rõ rệt nguy cơ đột quỵ thiếu máu não/thuyên tắc hệ thống (csHR = 0,78), đồng thời ghi nhận xu hướng giảm tử vong (csHR = 0,92), gãy xương (csHR = 0,88) và xuất huyết nặng (csHR = 0,80), dù các mức giảm này chưa đạt ý nghĩa thống kê.
So với nhóm không điều trị, việc sử dụng warfarin tuy giúp giảm nguy cơ tử vong (csHR = 0,88) và biến cố tắc mạch (csHR = 0,85), nhưng lại làm tăng đáng kể nguy cơ xuất huyết nặng (csHR = 1,31).
Các tác giả cũng thừa nhận một số hạn chế nhất định: nghiên cứu đánh giá việc duy trì thuốc chống đông sẵn có thay vì thời điểm bắt đầu khởi trị khi chẩn đoán Alzheimer, bên cạnh việc giả định mức độ phơi nhiễm thuốc duy trì ổn định liên tục suốt thời gian theo dõi.
Dù vậy, các nhà nghiên cứu kết luận: “[i]n patients with AF and AD, NOACs appear to be a better treatment option than warfarin in slowing cognitive decline.” (tạm dịch: “Trên bệnh nhân rung nhĩ kèm bệnh Alzheimer, NOAC dường như là lựa chọn điều trị ưu việt hơn warfarin trong việc làm chậm đà suy giảm nhận thức”).