Ralinepag – thuốc dùng đường uống một lần mỗi ngày – cho thấy khả năng cải thiện chức năng thất phải và khả năng gắng sức ở “heavily pretreated population at predominantly low or intermediate-to-low-risk” (tạm dịch: “quần thể bệnh nhân đã qua điều trị tích cực trước đó, chủ yếu thuộc nhóm nguy cơ thấp hoặc trung bình-thấp”), theo công bố của GS. Marc Humbert (Đại học Paris-Saclay, Pháp) cùng các cộng sự trên tạp chí The Lancet.
Nhóm tác giả cho biết ralinepag là thuốc chủ vận chọn lọc cao trên thụ thể prostacyclin IP dạng uống, không thuộc nhóm prostanoid, được phát triển nhằm tối ưu hóa điều trị tăng áp động mạch phổi (PAH) – bệnh lý mà tiên lượng sống còn dài hạn “remains poor” (tạm dịch: “vẫn còn kém”) dù đã có các liệu pháp trúng đích. Thuốc sở hữu đặc tính dược động học “supports less frequent dosing than selexipag” (tạm dịch: “cho phép giảm tần suất dùng thuốc so với selexipag”) – hoạt chất chủ vận thụ thể prostacyclin IP đường uống dùng 2 lần/ngày đã được phê duyệt trong điều trị PAH.
Thử nghiệm tiến hành phân nhóm ngẫu nhiên 687 người trưởng thành mắc PAH tại 169 trung tâm tăng áp phổi thuộc 30 quốc gia vào hai nhánh: ralinepag (n=350) hoặc giả dược (n=337). Thuốc được khởi đầu ở liều 50 μg x 1 lần/ngày, sau đó chỉnh liều tăng dần mỗi tuần đến mức dung nạp tối đa và không quy định mức liều trần.
Trung vị tuổi của đối tượng tham gia là 53 tuổi; 76% là nữ giới. Tiêu chuẩn chẩn đoán PAH được xác lập theo khuyến cáo năm 2022 của Hội Tim mạch Châu Âu (ESC) và Hội Hô hấp Châu Âu (ERS), bao gồm: áp lực động mạch phổi trung bình > 20 mmHg, áp lực mao mạch phổi bít ≤ 15 mmHg, kháng trở mạch máu phổi > 2 đơn vị Wood kèm triệu chứng cơ năng phân độ II–IV theo WHO.
Phần lớn bệnh nhân (80%) đang điều trị phác đồ nền phối hợp 2 thuốc uống điều trị PAH và đã duy trì ổn định ít nhất 30 ngày trước khi tham gia nghiên cứu.
Tại tuần thứ 28 và 52, liều ralinepag trung vị ghi nhận lần lượt là 250 µg và 300 µg. Thời gian tiếp xúc thuốc trung vị đạt 85,6 tuần ở nhóm ralinepag và 81,1 tuần ở nhóm giả dược; thời gian theo dõi trung vị tương ứng là 85,0 tuần và 78,4 tuần.
Nghiên cứu đã đạt tiêu chí đánh giá chính: ralinepag giúp kéo dài có ý nghĩa thống kê thời gian xuất hiện biến cố diễn tiến lâm sàng xấu đi đầu tiên so với giả dược. Tiêu chí gộp này được xác định khi xảy ra bất kỳ biến cố nào gồm: tử vong do mọi nguyên nhân; nhập viện do đợt tiến triển xấu của PAH hoặc suy tim phải; bắt đầu điều trị bằng liệu pháp prostacyclin đường tiêm truyền hoặc hít; bệnh tiến triển; hoặc đáp ứng lâm sàng dài hạn không đạt kỳ vọng.
Tỷ lệ gặp biến cố diễn tiến xấu đầu tiên ở nhóm can thiệp bằng ralinepag là 18%, thấp hơn rõ rệt so với 36% ở nhóm dùng giả dược (tỷ số nguy hại HR = 0,45; khác biệt có ý nghĩa thống kê). Sự cách biệt lớn nhất giữa hai nhóm được ghi nhận ở các biến cố thành phần: bệnh tiến triển, nhu cầu can thiệp liệu pháp prostacyclin đường tiêm truyền/hít, và đáp ứng lâm sàng dài hạn kém.
Nghiên cứu ghi nhận “no meaningful difference in death or admission to hospital for worsening PAH or right heart failure” (tạm dịch: “không có sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ tử vong hoặc tái nhập viện do đợt tiến triển tăng áp động mạch phổi hay suy tim phải”). Các tác giả lưu ý rằng biến cố lâm sàng xấu đi thường xuất hiện sớm hơn các biến cố nặng này, do đó tần suất của từng biến cố đơn lẻ ở quần thể nguy cơ thấp là tương đối thấp.
Các tác giả nhấn mạnh: “effect of ralinepag on the primary outcome was consistent in direction across all prespecified subgroups” (tạm dịch: “hiệu quả của ralinepag đối với tiêu chí chính ghi nhận xu hướng nhất quán trên tất cả các phân nhóm xác định trước”), bao gồm cả phân nhóm theo căn nguyên PAH và phác đồ điều trị nền.
Kết quả thử nghiệm cũng cho thấy ralinepag giúp cải thiện vượt trội nồng độ NT-proBNP từ thời điểm ban đầu đến tuần 28 (giảm 4,3% ở nhóm can thiệp so với mức tăng 26,4% ở nhóm giả dược), đồng thời cải thiện quãng đường đi bộ 6 phút (tăng thêm 8,24 m so với mức giảm 12,17 m ở nhóm giả dược).
Tỷ lệ ngừng điều trị ở nhóm ralinepag là 30% so với 12% ở nhóm giả dược; trong đó biến cố bất lợi (AE) là nguyên nhân chính dẫn đến bỏ thuốc ở 19% bệnh nhân dùng ralinepag và 3% bệnh nhân dùng giả dược. Các biến cố bất lợi thường gặp nhất ở nhóm ralinepag so với nhóm chứng gồm đau đầu (81% so với 42%), tiêu chảy (58% so với 28%), buồn nôn (45% so với 26%) và đau cơ (36% so với 11%); phần lớn các biến cố này đều ở mức độ nhẹ đến trung bình.
Biến cố bất lợi nghiêm trọng xuất hiện ở 28% bệnh nhân dùng ralinepag và 31% bệnh nhân dùng giả dược. Tỷ lệ biến cố bất lợi dẫn đến tử vong là 4% ở cả hai nhóm; nguyên nhân chủ yếu là suy tim (mỗi nhóm ghi nhận 2 ca) và đột tử (4 ca ở nhóm ralinepag so với 3 ca ở nhóm giả dược).
Nhóm nghiên cứu nhận định: “[t]he adverse-event profile of ralinepag was consistent with known prostacyclin-pathway effects” (tạm dịch: “đặc tính biến cố bất lợi của ralinepag hoàn toàn phù hợp với các tác dụng đã biết của con đường prostacyclin”).