GS. Rohit Loomba (Đại học California, San Diego, Hoa Kỳ) cùng các cộng sự vừa công bố tài liệu cập nhật thực hành lâm sàng trên tạp chí Gut, đúc kết từ các bằng chứng thử nghiệm then chốt giúp phê duyệt hai liệu pháp điều trị nội khoa đầu tiên cho nhóm bệnh nhân này.
Nhóm tác giả lý giải rằng thuốc đồng vận thụ thể hormon tuyến giáp beta chọn lọc tại gan và thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 có “complementary mechanisms” (tạm dịch: “cơ chế tác động bổ trợ lẫn nhau”), trong đó resmetirom tập trung vào “hepatic lipid metabolism and fibrogenesis, while semaglutide exhibits systemic metabolic effects, weight loss, glycaemic control, and anti-inflammatory activity” (tạm dịch: “chuyển hóa lipid tại gan và tiến trình sinh xơ hóa, trong khi semaglutide đem lại hiệu quả chuyển hóa toàn thân, hỗ trợ giảm cân, kiểm soát đường huyết và kháng viêm”).
Thử nghiệm MAESTRO-NASH chứng minh resmetirom giúp tăng tỷ lệ thoái lui viêm gan thoái hóa mỡ mà không làm nặng thêm mức độ xơ hóa so với giả dược. Trong khi đó, các nghiên cứu với semaglutide ghi nhận hiệu quả cải thiện viêm gan thoái hóa mỡ độc lập với mức độ sụt cân; đặc biệt trong thử nghiệm ESSENCE, semaglutide đạt tỷ lệ thoái lui MASH và cải thiện xơ hóa vượt trội so với giả dược.
Identifying patients suitable for therapy
Bản cập nhật khuyến cáo nên chủ động tầm soát xơ hóa gan ở nhóm có nguy cơ cao, bao gồm người có hình ảnh gan nhiễm mỡ, bệnh nhân bệnh gan thoái hóa mỡ liên quan rối loạn chuyển hóa (MASLD) đã xác định hoặc nghi ngờ dựa trên các yếu tố nguy cơ tim mạch – chuyển hóa, béo phì, đái tháo đường, hoặc tiền sử gia đình có xơ gan hay xơ hóa tiến triển.
Chẩn đoán MASLD cần được xác nhận bằng chẩn đoán hình ảnh ổ bụng. Công cụ phân tầng nguy cơ ban đầu là chỉ số FIB-4; điểm số từ 2,67 trở lên cảnh báo nguy cơ xơ hóa tiến triển, đòi hỏi phải thực hiện thêm siêu âm đàn hồi thoáng qua có kiểm soát rung động (VCTE), cộng hưởng từ đàn hồi (MRE) hoặc xét nghiệm dấu ấn sinh học xơ hóa gan nâng cao (ELF).
Tuy nhiên, vì các thử nghiệm lâm sàng MASH đều loại trừ bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính khác (như viêm gan virus, bệnh gan tự miễn hoặc lạm dụng rượu từ mức độ vừa đến nặng), nhóm chuyên gia khuyến cáo nên chỉ định sinh thiết gan nếu nghi ngờ có bệnh lý gan khác đi kèm.
Patient factors guide treatment choice
Nhóm tác giả nhấn mạnh việc lựa chọn phác đồ cần cá thể hóa dựa trên nhiều yếu tố ở người bệnh, bao gồm tiền sử bệnh lý tuyến giáp, chống chỉ định của semaglutide, nhu cầu giảm cân, bệnh lý đồng mắc cũng như đường dùng thuốc mong muốn.
“There are no prospective data available on the combined use of both drugs, but the complementary mechanisms provide a strong rationale for combination therapy” (tạm dịch: “Hiện chưa có dữ liệu tiến cứu về việc phối hợp đồng thời cả hai thuốc, nhưng cơ chế tác động bổ trợ đem lại cơ sở lý luận vững chắc cho liệu pháp phối hợp”), các tác giả nhận định, đồng thời lưu ý thêm rằng điều này “should be regarded as an expert opinion recommendation rather than established strategy, and this may change as the trial data emerges” (tạm dịch: “cần được xem là khuyến cáo dựa trên đồng thuận chuyên gia hơn là một chiến lược điều trị chuẩn mực, và định hướng này có thể thay đổi khi có thêm dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng”).
Dù vậy, hội đồng ghi nhận rằng trong nghiên cứu MAESTRO-NASH, khoảng 15% bệnh nhân dùng resmetirom đã duy trì semaglutide hoặc thuốc tương tự từ trước, điều này “provides reassurance for prescribing resmetirom on stable GLP-1 [receptor agonist] therapy” (tạm dịch: “tạo sự an tâm nhất định khi chỉ định thêm resmetirom trên nền phác đồ đồng vận thụ thể GLP-1 đã ổn định”).
Practical recommendations for resmetirom therapy
Sau khi hoàn tất đánh giá ban đầu toàn diện gồm chức năng gan và tuyến giáp, nhóm chuyên gia khuyến cáo khởi đầu resmetirom đường uống ngay ở liều đích (80 mg/ngày cho người bệnh < 100 kg, 100 mg/ngày cho người bệnh ≥ 100 kg); việc chỉnh liều chỉ đặt ra khi có biến động cân nặng kéo dài hoặc không dung nạp tiêu hóa.
Do resmetirom ảnh hưởng đến nhiều hệ enzym, thuốc không được khuyến cáo dùng chung với gemfibrozil hay cyclosporine, và bắt buộc phải giảm liều nếu phối hợp cùng clopidogrel. Tương tự, cần hạ liều statin dùng kèm; trường hợp cần đạt mục tiêu LDL-C nghiêm ngặt, có thể phối hợp thêm ezetimibe hoặc thuốc ức chế PCSK9.
Người bệnh cần được theo dõi định kỳ về biến cố bất lợi, độc tính trên gan, nồng độ TSH, bilan lipid, cân nặng và chỉ số BMI; đồng thời tiến hành đánh giá đáp ứng điều trị và thực hiện lại các xét nghiệm xơ hóa không xâm lấn sau 12 tháng.
Practical recommendations for semaglutide treatment
Quy trình thăm khám trước khi chỉ định semaglutide cần khảo sát chức năng gan, nồng độ HbA1c, glucose huyết lúc đói, đồng thời khai thác kỹ tiền sử viêm tụy, bệnh lý túi mật, liệt dạ dày và bệnh võng mạc đái tháo đường.
Semaglutide tiêm dưới da nên được chuẩn độ dần đến liều đích 2,4 mg mỗi tuần trong vòng 16 tuần nhằm hạn chế tác dụng phụ trên đường tiêu hóa. Phần lớn biến cố bất lợi “generally self-limiting” (tạm dịch: “nhìn chung đều tự giới hạn”) hoặc kiểm soát hiệu quả bằng việc chia nhỏ bữa ăn, bổ sung chất xơ và điều chỉnh lối sống; bên cạnh đó, người bệnh cần đảm bảo đủ lượng protein và tập luyện kháng lực hợp lý để phòng ngừa suy giảm khối cơ (sarcopenia).
Ngoài ra, cần theo dõi chức năng gan khi có chỉ định lâm sàng, kiểm tra định kỳ chức năng thận, đường huyết và đáy mắt đối với bệnh nhân đái tháo đường típ 2, cùng việc lặp lại xét nghiệm xơ hóa không xâm lấn ở mốc 12 tháng để đánh giá hiệu quả can thiệp.
Treatment response definitions
Dựa trên hướng dẫn thực hành của AASLD và các khuyến cáo tiền nhiệm, hội đồng chuyên gia xác định các tiêu chí đáp ứng điều trị ở mốc 12 tháng đối với resmetirom và semaglutide như sau:
ALT giảm tối thiểu 17 U/L hoặc giảm từ 20% trở lên so với ban đầu; độ cứng của gan trên VCTE giảm ≥ 30%; phân suất mỡ gan trên MRI-PDFF giảm ≥ 30%; độ cứng gan trên MRE giảm từ 20% trở lên; và điểm số ELF giảm từ 0,5 điểm trở lên.
Các tác giả đặc biệt lưu ý: “[n]o single [noninvasive test] has sufficient positive predictive value” (tạm dịch: “không một xét nghiệm không xâm lấn đơn độc nào có đủ giá trị dự đoán dương tính”), vì vậy “concordant improvement across multiple markers provides greater confidence regarding a clinically meaningful response, while worsening of any parameter should prompt reassessment” (tạm dịch: “sự cải thiện đồng thuận trên nhiều chỉ dấu sẽ mang lại độ tin cậy vững chắc hơn về một đáp ứng có ý nghĩa lâm sàng, trong khi sự xấu đi của bất kỳ thông số nào cũng đòi hỏi phải đánh giá lại toàn diện”).
Khi người bệnh không đạt đáp ứng hoặc đáp ứng dưới mức tối ưu, bác sĩ lâm sàng cần rà soát lại mức độ tuân thủ điều trị, đồng thời loại trừ nguy cơ sử dụng rượu hay tổn thương gan do thuốc (DILI).
Khuyến cáo nêu rõ: trường hợp đáp ứng tại gan chưa đạt mong muốn với semaglutide nhưng người bệnh có cải thiện rõ về tim mạch hoặc chuyển hóa thì vẫn nên duy trì thuốc và cân nhắc phối hợp thêm resmetirom. Ngược lại, nếu thất bại điều trị với resmetirom hoặc xuất hiện dấu hiệu tiến triển sang xơ gan, cần ngừng ngay thuốc này.
“As real-world experience and outcomes data accumulate, these recommendations will require iterative revisions” (tạm dịch: “Khi kinh nghiệm thực tế và các dữ liệu kết cục lâm sàng ngày càng tích lũy nhiều hơn, những khuyến cáo này sẽ liên tục được cập nhật và điều chỉnh”), nhóm tác giả của GS. Loomba kết luận.
“We anticipate this framework—[noninvasive test]-based patient selection and structured response assessment—being extended to other approved agents. The coming years will determine how these histological improvements translate into reductions in cirrhosis, liver-related mortality and transplantation.” (tạm dịch: “Chúng tôi kỳ vọng khung hướng dẫn này—với trọng tâm là sàng lọc bệnh nhân bằng các xét nghiệm không xâm lấn và đánh giá đáp ứng có cấu trúc—sẽ được mở rộng áp dụng cho các thuốc mới được phê chuẩn tiếp theo. Những năm tới sẽ cho thấy rõ các cải thiện về mặt mô học này giúp làm giảm tỷ lệ xơ gan, tử vong liên quan đến gan và nhu cầu ghép gan thực tế như thế nào”).