Dữ liệu nghiên cứu đã mang lại “reassuring evidence for emerging therapeutic approaches aimed at suppressing hepatic PCSK9 expression in clinical practice” (tạm dịch: “bằng chứng củng cố mức độ an toàn cho các liệu pháp mới nhắm đến ức chế biểu hiện PCSK9 tại gan trong thực hành lâm sàng”), theo nhận định của TS. Bertrand Cariou (Đại học Nantes, Pháp), tác giả bài bình luận đi kèm nghiên cứu trên tạp chí JAMA Network Open.
Chuyên gia giải thích rằng ức chế PCSK9 đã trở thành “a cornerstone of therapy to lower low-density lipoprotein [LDL] cholesterol and reduce cardiovascular risk” (tạm dịch: “nền tảng trong chiến lược hạ LDL-cholesterol và giảm thiểu nguy cơ tim mạch”). Các hướng tiếp cận hiện nay bao gồm ngăn chặn tương tác giữa PCSK9 lưu hành với thụ thể LDL (LDL-R), ức chế tổng hợp PCSK9 tại tế bào gan thông qua can thiệp RNA với inclisiran, và chỉnh sửa bộ gen in vivo bằng công nghệ CRISPR-Cas9.
Tuy nhiên, giới lâm sàng vẫn đặt ra nhiều băn khoăn về tính an toàn lâu dài của các phương pháp này, đặc biệt là nguy cơ xuất hiện các biến cố bất lợi tại gan như thoái hóa mỡ gan.
Để giải tỏa mối lo ngại trên, Alessia Di Costanzo (Đại học Sapienza Rome, Ý) cùng các cộng sự đã sử dụng mô hình đoàn hệ mang biến thể mất chức năng (LoF) gen PCSK9 nhằm dự báo tác động dài hạn của việc ức chế PCSK9 nội bào đối với nhu mô gan.
Nghiên cứu tiến hành phân tích trên 405.111 cá thể (độ tuổi trung bình 56; 57% là nữ) từ ngân hàng dữ liệu sinh học UK Biobank (UKBB), trong đó có 344 người mang dị hợp tử của 28 biến thể LoF hiếm gặp trên gen PCSK9.
Nhóm của Di Costanzo ghi nhận nhóm mang biến thể PCSK9 LoF có nồng độ trung vị LDL-cholesterol huyết tương thấp hơn rõ rệt so với nhóm không mang gen đột biến, lần lượt là 105 mg/dL so với 140 mg/dL (tương đương 2,7 so với 3,6 mmol/L).
Trái lại, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm về nồng độ trung vị men gan, cũng như nguy cơ mắc bệnh gan nhiễm mỡ do rượu, bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa (MASLD) và các bệnh lý gan mạn tính khác trong suốt 15 năm theo dõi. Kết quả này vẫn giữ nguyên tính độc lập sau khi đã hiệu chỉnh các yếu tố gây nhiễu tiềm tàng như tuổi, giới tính, chỉ số khối cơ thể (BMI), tiền sử đái tháo đường, thói quen sử dụng rượu bia, cùng các kiểu gen PNPLA3 và TM6SF2 vốn chi phối quá trình chuyển hóa lipid tại gan.
Di Costanzo và các cộng sự nhận định rằng phát hiện này “may be clinically relevant for patients with fatty liver disease” (tạm dịch: “có thể mang lại ý nghĩa lâm sàng thiết thực cho bệnh nhân gan nhiễm mỡ”).
Nhóm nghiên cứu viết: “If confirmed, approved PCSK9 inhibitors could represent a strategy to reduce cardiovascular risk without worsening long-term liver outcomes” (tạm dịch: “Nếu tiếp tục được khẳng định, các thuốc ức chế PCSK9 đã được phê duyệt sẽ mở ra một chiến lược tối ưu giúp giảm nguy cơ tim mạch mà không làm xấu đi tiên lượng gan về lâu dài”).
Các tác giả cũng lưu ý thêm: “by evaluating all rare PCSK9 LoF variants available in the UKBB cohort, this study extends previous analyses focused primarily on the R46L variant and captures the consequences of sustained intracellular PCSK9 reduction, thereby recapitulating key aspects of inclisiran’s pharmacologic mechanism” (tạm dịch: “nhờ đánh giá toàn diện các biến thể LoF hiếm gặp của PCSK9 trong đoàn hệ UKBB, nghiên cứu này đã mở rộng đáng kể so với các phân tích trước đây vốn chỉ tập trung vào biến thể R46L, đồng thời phản ánh toàn diện hệ quả của tình trạng giảm PCSK9 nội bào kéo dài—tương tự cơ chế dược lý cốt lõi của inclisiran”).
Tuy vậy, TS. Cariou khuyến cáo cần thận trọng khi diễn giải kết quả, đồng thời nhấn mạnh rằng “the LDL-C–lowering effect of rare PCSK9 LoF variants is substantially more modest […] than that achieved with currently available PCSK9-targeting therapies” (tạm dịch: “hiệu quả hạ LDL-C của các biến thể LoF hiếm gặp trên gen PCSK9 khiêm tốn hơn đáng kể […] so với mức đạt được từ các liệu pháp ức chế PCSK9 đang lưu hành”).
Ông cũng chỉ ra: “the functional consequences of the 28 rare PCSK9 LoF variants identified in this study are not reported. It, therefore, remains unclear whether these variants primarily affect intracellular PCSK9 processing (maturation, trafficking, and/or secretion) or its extracellular interaction with the LDL [receptor]” (tạm dịch: “hệ quả chức năng sinh học của 28 biến thể LoF hiếm gặp trên gen PCSK9 ghi nhận trong nghiên cứu này vẫn chưa được công bố. Do đó, chưa thể khẳng định liệu các đột biến này tác động chủ yếu lên quá trình biến đổi nội bào của PCSK9 (trưởng thành, vận chuyển và/hoặc bài tiết) hay can thiệp vào tương tác ngoại bào của nó với thụ thể LDL”).
Trước thực tế chỉ có bảy biến cố liên quan đến gan được ghi nhận ở nhóm mang biến thể PCSK9 LoF hiếm gặp, chuyên gia bình luận khuyến nghị nên nhìn nhận kết quả này “considered alongside the reassuring long-term safety data” (tạm dịch: “trong mối tương quan song hành cùng dữ liệu an toàn dài hạn đầy hứa hẹn”) từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng của nhóm thuốc ức chế PCSK9.