Bác sĩ Susan Rhee (Hãng dược phẩm Regeneron, Tarrytown, New York) cùng các cộng sự nhận định trên tạp chí The Lancet: “The current treatment landscape for FOP is marked by unmet need” (tạm dịch: “Hiện nay bức tranh điều trị FOP vẫn còn khoảng trống rất lớn chưa được đáp ứng”). “However, the findings from this study provide strong evidence supporting the efficacy and safety of garetosmab in adults with FOP.” (tạm dịch: “Tuy nhiên, kết quả từ nghiên cứu này mang lại bằng chứng vững chắc khẳng định hiệu quả và tính an toàn của garetosmab trên người trưởng thành mắc FOP”).
Nhóm nghiên cứu chia sẻ thêm: “Given its efficacy in preventing the formation of new heterotopic bone lesions, reducing flare-ups, and reducing the total volume of new heterotopic bone lesions, garetosmab has the potential to become an efficacious disease-modifying treatment for FOP, with a generally well tolerated safety profile.” (tạm dịch: “Nhờ khả năng ngăn chặn các tổn thương tạo xương dị vị mới, giảm tần suất các đợt bùng phát và thu nhỏ tổng thể tích khối xương mới hình thành, garetosmab có tiềm năng trở thành một liệu pháp điều trị cải thiện diễn tiến bệnh hiệu quả cho FOP với hồ sơ an toàn nhìn chung được dung nạp tốt”).
Các tác giả giải thích rằng FOP khởi phát từ các đột biến sai nghĩa dị hợp tử gây tăng chức năng ở thụ thể activin typ 1A (ACVR1), khiến thụ thể này bị hoạt hóa bất thường bởi activin A – vốn là chất ức chế thụ thể trong điều kiện sinh lý bình thường. Hậu quả là quá trình tạo xương dị vị diễn ra tại hệ thống dây chằng, gân và cơ xương, dẫn đến “joint immobilisation and ankylosis, severe disability, and early death.” (tạm dịch: “bất động và dính khớp, tàn phế nghiêm trọng và tử vong sớm”).
Garetosmab là kháng thể đơn dòng hoàn toàn từ người (fully human monoclonal antibody) có ái lực gắn chọn lọc với activin A, qua đó ngăn chặn sự hoạt hóa của thụ thể đột biến. Các nhà khoa học lưu ý rằng hiệu quả ức chế cốt hóa dị vị cũng như làm giảm tổn thương xương và các đợt bùng phát của thuốc đã được chứng minh trên mô hình tiền lâm sàng và thử nghiệm pha 2 LUMINA-1.
Fewer and smaller new heterotopic bone lesions
Thử nghiệm lâm sàng pha 3 OPTIMA đã tuyển chọn 63 người trưởng thành (60% là nữ) từ 18 bệnh viện tại 16 quốc gia. Tiêu chuẩn lựa chọn bao gồm chẩn đoán xác định FOP trên lâm sàng, có xét nghiệm di truyền khẳng định biến thể gây bệnh và có bằng chứng lâm sàng hoặc chẩn đoán hình ảnh về đợt bệnh đang hoạt động trong vòng một năm qua.
Các đối tượng tham gia có độ tuổi trung bình là 27, được phân bổ ngẫu nhiên từ tháng 11/2022 đến tháng 7/2025 vào ba nhánh: garetosmab liều 3 mg/kg (n=19), garetosmab liều 10 mg/kg (n=23) hoặc giả dược (n=21), truyền tĩnh mạch định kỳ mỗi 4 tuần trong vòng 56 tuần. Hầu hết người bệnh đều hoàn tất đề cương can thiệp, ngoại trừ một trường hợp ở nhóm giả dược phải ngừng nghiên cứu ở tuần thứ 53 do u nang buồng trứng không liên quan đến can thiệp.
Đến tuần thứ 56, nhóm sử dụng garetosmab có số lượng tổn thương tạo xương dị vị mới ít hơn rõ rệt so với nhóm giả dược: chỉ ghi nhận 1 tổn thương ở nhóm liều 3 mg/kg và 2 tổn thương ở nhóm liều 10 mg/kg, trong khi nhóm dùng giả dược xuất hiện tới 19 tổn thương.
Các nhà nghiên cứu nhấn mạnh: “This corresponds to a 94% and 90% rate reduction in the number of new heterotopic bone lesions in the garetosmab 3 mg/kg group and 10 mg/kg groups, respectively, versus placebo” (tạm dịch: “Kết quả này tương ứng với mức giảm lần lượt 94% và 90% số lượng tổn thương xương dị vị mới ở nhóm garetosmab 3 mg/kg và 10 mg/kg so với nhóm giả dược”).
Thể tích các khối xương dị vị mới cũng nhỏ hơn đáng kể ở nhóm dùng garetosmab, với thể tích trung bình chỉ đạt 0,01 cm3 ở nhóm liều 3 mg/kg và 0,02 cm3 ở nhóm liều 10 mg/kg, so với 10,45 cm3 ở nhóm dùng giả dược; tương đương mức giảm thể tích tổn thương xương mới lên tới 99,9% và 99,8% so với nhóm chứng.
Trong vòng 12 tháng trước khi bước vào nghiên cứu, tất cả bệnh nhân đều từng trải qua các đợt bùng phát với tần suất trung bình là 5,5 đợt ở nhóm garetosmab 3 mg/kg; 2,4 đợt ở nhóm 10 mg/kg và 2,9 đợt ở nhóm giả dược. Đến tuần 56, số đợt bùng phát trung bình qua đánh giá lâm sàng đã giảm xuống còn 2,80 đợt/người bệnh ở nhóm 3 mg/kg; 0,39 đợt/người bệnh ở nhóm 10 mg/kg và 3,29 đợt/người bệnh ở nhóm giả dược. Tỷ số tỷ lệ (rate ratio) so với giả dược đạt ý nghĩa thống kê ở nhóm liều cao nhưng chưa đạt ý nghĩa ở nhóm liều thấp (lần lượt là 0,12 và 0,85).
Well-tolerated safety profile especially at the lower dose
Tiêu chí an toàn chính là các biến cố bất lợi xuất hiện trong quá trình can thiệp (TEAE) cần quan tâm đặc biệt, bao gồm: viêm mào tinh hoàn, viêm tinh hoàn, tràn dịch màng tinh hoàn, đau hoặc sưng bìu; các đợt xuất huyết tự phát không do chấn thương từ trung bình đến nặng; chảy máu cam mức độ trung bình (kéo dài >30 phút hoặc cần can thiệp y tế); chảy máu cam nặng đe dọa sức khỏe; và nhiễm trùng da hoặc áp xe cần chuyển chuyên khoa.
Nhóm sử dụng garetosmab liều 3 mg/kg không ghi nhận bất kỳ TEAE nào thuộc nhóm quan tâm đặc biệt, so với 17% ở nhóm liều 10 mg/kg và 5% ở nhóm giả dược. Tất cả các trường hợp này đều được xác định có liên quan đến thuốc điều trị. Nghiên cứu không ghi nhận trường hợp tử vong nào.
Các tác giả đánh giá: “Overall, both garetosmab doses had a generally well tolerated safety profile over the 56-week study period in people with FOP, although it appeared that the lower dose had a more favourable profile” (tạm dịch: “Nhìn chung, cả hai mức liều garetosmab đều cho thấy hồ sơ an toàn dung nạp tốt trong suốt 56 tuần nghiên cứu trên bệnh nhân FOP, dù mức liều thấp có phần thuận lợi hơn về tính an toàn”).
Tỷ lệ gặp phải TEAE bất kỳ lần lượt là 95% ở nhóm garetosmab 3 mg/kg, 100% ở nhóm 10 mg/kg và 100% ở nhóm giả dược. Những biến cố thường gặp nhất gồm chảy máu cam (lần lượt 53%, 17% và 24%), đau khớp (26%, 17% và 43%), rụng lông mi hoặc lông mày (madarosis: 16%, 26% và 19%), và mụn trứng cá (16%, 30% và 10%). Toàn bộ thử nghiệm chỉ có duy nhất một người bệnh ở nhóm giả dược phải ngừng can thiệp do TEAE.
Tỷ lệ TEAE có liên quan đến điều trị lần lượt là 84%, 91% và 62% ở các nhánh garetosmab 3 mg/kg, 10 mg/kg và nhóm giả dược; trong khi tỷ lệ TEAE mức độ nặng lần lượt là 5%, 4% và 10%.
Important implications and uncertainties
Trong bài bình luận đi kèm, Giáo sư Ernestina Schipani (Trường Y Perelman, Đại học Pennsylvania, Hoa Kỳ) nhận định các kết quả này là “striking” (tạm dịch: “vô cùng ấn tượng”), đồng thời cho rằng dữ liệu “have implications that extend beyond radiographic endpoints.” (tạm dịch: “mang lại những ý nghĩa vượt xa các tiêu chuẩn đánh giá đơn thuần trên chẩn đoán hình ảnh”).
Bà phân tích: “Preventing even a single lesion in a functionally critical location could preserve shoulder movement, jaw opening, walking ability, or chest-wall mobility.” (tạm dịch: “Ngăn chặn dù chỉ một tổn thương đơn độc tại vị trí chức năng trọng yếu cũng có thể bảo tồn biên độ khớp vai, cử động há miệng, chức năng đi lại hay độ giãn nở của lồng ngực”).
Bà nhận định tiếp: “If sustained, near-complete suppression of new heterotopic ossification could fundamentally alter the natural history of FOP, particularly when treatment is initiated before extensive ankylosis develops.” (tạm dịch: “Nếu duy trì được sự ức chế gần như hoàn toàn quá trình tạo xương dị vị mới, chúng ta có thể làm thay đổi căn bản diễn tiến tự nhiên của bệnh FOP, đặc biệt khi can thiệp sớm trước khi xảy ra tình trạng dính khớp diện rộng”).
Mặc dù vậy, GS. Schipani cũng chỉ ra “important uncertainties” (tạm dịch: “những điểm còn chưa chắc chắn và đáng lưu tâm”), nổi bật là nguy cơ nhiễm trùng da và mô mềm gia tăng theo liều ở nhóm dùng garetosmab so với giả dược (47–65% so với 33%). Mối tương quan này “clinically relevant because suppression of new heterotopic bone lesions was broadly similar with the two doses, whereas the higher dose appeared more effective in reducing clinician-assessed flare-ups.” (tạm dịch: “có ý nghĩa thực tiễn trên lâm sàng, bởi khả năng ức chế tổn thương xương dị vị mới giữa hai mức liều là tương đương nhau, trong khi liều cao chỉ vượt trội hơn ở tiêu chí làm giảm các đợt bùng phát trên lâm sàng”).
Ngoài ra, thời gian duy trì hiệu quả thực tế vẫn chưa rõ, tính khái quát hóa dữ liệu ra ngoài quần thể nghiên cứu cũng như ảnh hưởng của thuốc trên bệnh nhi – đối tượng “might derive the greatest lifetime benefit from early prevention of heterotopic ossification.” (tạm dịch: “có thể thụ hưởng lợi ích trọn đời lớn nhất từ việc phòng ngừa sớm hiện tượng tạo xương dị vị”) – vẫn là những bài toán lâm sàng cần tiếp tục làm rõ.
Dù vậy, GS. Schipani khẳng định: “[t]hese should not obscure the importance of this advance.” (tạm dịch: “Những băn khoăn này không thể làm lu mờ tầm quan trọng của bước tiến đột phá này”).