Biên độ sai số của mô hình dao động từ 3,0 đến 3,5 năm. Theo nhóm nghiên cứu, khoảng sai số này “is acceptable for use in clinical trials” (tạm dịch: “hoàn toàn chấp nhận được khi ứng dụng trong các thử nghiệm lâm sàng”), nhưng vẫn chưa đủ độ chính xác phục vụ cho “individual decision-making” (tạm dịch: “việc ra quyết định can thiệp trên từng cá thể người bệnh”).
Nhóm tác giả nhận định thêm: “Clock models could improve selection of participants for clinical trials who are more likely to develop symptoms within the trial period, increasing statistical power and reducing the time needed to demonstrate treatment efficacy.” (tạm dịch: “Các mô hình đồng hồ sinh học giúp tối ưu hóa khâu tuyển chọn đối tượng cho các thử nghiệm lâm sàng, ưu tiên những người có khả năng xuất hiện triệu chứng trong thời gian theo dõi, qua đó nâng cao độ mạnh thống kê và rút ngắn thời gian chứng minh hiệu quả điều trị.”)
Mô hình đồng hồ sinh học này được xây dựng dựa trên nồng độ p-tau217 huyết tương và tỷ lệ giữa p-tau217 với tau không phosphoryl hóa (%p-tau217). TS. Suzanne Schindler (Đại học Washington tại St Louis, Missouri, Hoa Kỳ) cùng các cộng sự giải thích rằng các chỉ số này “increase throughout the preclinical and early symptomatic phases of AD” (tạm dịch: “gia tăng liên tục trong suốt giai đoạn tiền lâm sàng và giai đoạn triệu chứng sớm của bệnh Alzheimer”).
Nhóm nghiên cứu đánh giá: “Importantly, plasma measures of p-tau217 and %p-tau217 have high associations not only with amyloid PET positron emission tomography but also with tau-PET, brain volumes and cognition” (tạm dịch: “Đáng lưu ý, các phép đo p-tau217 và tỷ lệ %p-tau217 huyết tương có mối tương quan rất cao không chỉ với PET amyloid chụp cắt lớp phát xạ positron mà còn với tau-PET, thể tích não bộ và chức năng nhận thức”).
Nhóm tác giả cũng nhấn mạnh thêm rằng, dù PET amyloid và tau-PET là “extremely useful tools in research and clinical trials” (tạm dịch: “những công cụ cực kỳ hữu ích trong nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng”) nhằm dự đoán thời điểm khởi phát bệnh, nhưng đây cũng là “expensive and burdensome methods with limited availability” (tạm dịch: “những phương pháp tốn kém, tạo gánh nặng can thiệp và khả năng tiếp cận còn nhiều hạn chế”).
Developing the clock models
Nhóm nghiên cứu đã phát triển các mô hình đồng hồ sinh học dựa trên dữ liệu từ ít nhất hai lần định lượng %p-tau217 huyết tương cách nhau tối thiểu 1 năm trên 506 cá thể thuộc đoàn hệ Trung tâm Nghiên cứu Bệnh Alzheimer Knight (Knight ADRC) (trung vị tuổi: 67,7; 54,2% nữ) và 406 cá thể thuộc đoàn hệ Sáng kiến Hình ảnh Thần kinh Bệnh Alzheimer (ADNI) (trung vị tuổi: 72,7; 49,3% nữ). Khoảng thời gian trung vị giữa lần đo %p-tau217 đầu tiên và cuối cùng lần lượt là 6,5 năm và 4,5 năm. Cả hai đoàn hệ đều bao gồm những người cao tuổi có hoặc không có suy giảm nhận thức.
Thông qua mô hình hóa thống kê, các nhà nghiên cứu xác định được “interval of consistent change” (tạm dịch: “khoảng biến đổi đồng nhất”) của %p-tau217 huyết tương — giai đoạn chỉ số này tăng lên đều đặn — nằm trong khoảng giá trị từ 1,06% đến 10,45%. Họ cũng ghi nhận quỹ đạo thay đổi của %p-tau217 trong giai đoạn sớm của Alzheimer có tính nhất quán cao giữa hai đoàn hệ ở cả hai mô hình.
Tổng cộng có 258 cá thể từ đoàn hệ Knight ADRC và 345 cá thể từ đoàn hệ ADNI có dữ liệu theo dõi dọc nằm trong khoảng biến thiên này. Ứng dụng hai mô hình toán học — Tích phân thời gian của tốc độ tích lũy (TIRA) và Xấp xỉ cục bộ lặp chọn mẫu (SILA) — nhóm nghiên cứu đã ước tính độ tuổi mà tại đó dấu ấn sinh học này vượt ngưỡng dương tính 4,06%. Schindler và cộng sự cho biết mức ngưỡng này “aligns with an amyloid PET Centiloid value of 20” (tạm dịch: “tương ứng với giá trị Centiloid bằng 20 trên PET amyloid”), “below which very few individuals have symptoms due to AD” (tạm dịch: “dưới ngưỡng này, rất hiếm trường hợp xuất hiện triệu chứng do bệnh Alzheimer”). Kết quả được tính toán bằng cách lấy độ tuổi tại thời điểm lấy mẫu huyết tương trừ đi số năm ước tính kể từ khi %p-tau217 chuyển sang dương tính.
Predictive ability of plasma %p-tau217 positivity
Các tác giả ghi nhận “the age at plasma %p-tau217 positivity dramatically affected the time until AD onset” (tạm dịch: “độ tuổi tại thời điểm %p-tau217 huyết tương chuyển dương tính ảnh hưởng rõ rệt đến thời gian xuất hiện triệu chứng bệnh Alzheimer”). Thời điểm khởi phát được định nghĩa là khi một cá thể trước đó có chức năng nhận thức bình thường nhưng mang nồng độ %p-tau217 dương tính bắt đầu có điểm Đánh giá Sa sút trí tuệ Lâm sàng (CDR) trên 0 kèm theo các biểu hiện lâm sàng của hội chứng Alzheimer.
“For example, with TIRA-based estimates, participants who became plasma %p-tau217 positive at age 60 had a median time until symptom onset of 20.5 years, whereas participants who became positive at age 80 had a median time until symptom onset of only 11.4 years” (tạm dịch: “Ví dụ, theo ước tính từ mô hình TIRA, những người có %p-tau217 huyết tương chuyển dương tính ở tuổi 60 có thời gian trung vị đến khi khởi phát triệu chứng là 20,5 năm; trong khi nhóm chuyển dương tính ở tuổi 80 có thời gian trung vị đến khi xuất hiện triệu chứng chỉ là 11,4 năm”), nhóm nghiên cứu phân tích trên tạp chí Nature Medicine.
Nhóm tác giả nhấn mạnh: “this finding has major implications for clinical trials: individuals with the same plasma %p-tau217 values likely have very different risks of developing cognitive impairment over a 3–5 year period depending on their age.” (tạm dịch: “Phát hiện này mang ý nghĩa đặc biệt quan trọng đối với các thử nghiệm lâm sàng: những đối tượng có cùng giá trị %p-tau217 huyết tương có thể đối mặt với nguy cơ suy giảm nhận thức rất khác nhau trong khung thời gian 3–5 năm, tùy thuộc vào độ tuổi của họ.”)
Mối liên quan giữa độ tuổi khởi phát triệu chứng Alzheimer và độ tuổi ước tính khi %p-tau217 huyết tương chuyển dương tính ở mức độ trung bình trên cả hai mô hình đồng hồ, với giá trị R2 hiệu chỉnh dao động từ 0,337 đến 0,612.
Sai số tuyệt đối trung vị khi mô hình dự báo tuổi khởi phát triệu chứng Alzheimer trong cùng một đoàn hệ dao động từ 3,0 đến 3,5 năm. Hệ số tương quan đồng thuận phi tham số (nonparametric concordance correlation coefficient) đạt từ 0,77 đến 0,84, trong đó giá trị trên 0,60 được đánh giá là tốt và trên 0,80 là rất tốt.
Improving precision
TS. Schindler và cộng sự đề xuất rằng “clock models incorporating plasma %p-tau217 or p-tau217 with other biomarkers, such as the blood biomarkers version of microtubule-binding region of tau containing the residue 243 or biomarkers of cerebrovascular disease, may enable greater precision in estimating time until AD symptom onset.” (tạm dịch: “việc tích hợp %p-tau217 hoặc p-tau217 huyết tương với các dấu ấn sinh học khác — như dấu ấn sinh học máu của vùng gắn vi ống tau chứa gốc acid amin 243 (MTBR-tau243) hay các chỉ dấu bệnh mạch máu não — vào mô hình đồng hồ sinh học có thể giúp dự đoán chính xác hơn thời điểm khởi phát triệu chứng bệnh Alzheimer.”)
Việc phát triển các mô hình có độ chính xác cao hơn có thể giúp “decrease the error in the estimated years until AD symptom onset to a level that it becomes relevant for individual decision-making” (tạm dịch: “thu hẹp sai số về số năm dự báo đến khi khởi phát triệu chứng bệnh Alzheimer xuống mức đủ tin cậy cho việc ra quyết định điều trị trên từng cá thể”). Tuy nhiên, các chuyên gia lưu ý rằng “biomarker testing of cognitively unimpaired individuals is currently not recommended outside of research studies or clinical trials.” (tạm dịch: “hiện nay, việc xét nghiệm dấu ấn sinh học cho người chưa có suy giảm nhận thức vẫn chưa được khuyến cáo ngoài phạm vi các nghiên cứu khoa học hoặc thử nghiệm lâm sàng.”)