Phác đồ phối hợp belzutifan và lenvatinib không chỉ giúp giảm có ý nghĩa thống kê 30% nguy cơ bệnh tiến triển hoặc tử vong, mà dữ liệu đối với tiêu chí chính đồng thời là thời gian sống còn toàn bộ (OS) cũng nghiêng về hướng có lợi cho phác đồ kết hợp này, dù chưa đạt mức có ý nghĩa thống kê — theo báo cáo của GS. Robert Motzer (Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering, New York, Hoa Kỳ) cùng các cộng sự.
Nhóm nghiên cứu nhận định rằng theo hiểu biết hiện tại của họ, “LITESPARK-011 is the first positive phase 3 trial in participants with advanced renal cell carcinoma previously treated with anti-PD-1 or anti-PD-L1 agents” (tạm dịch: “LITESPARK-011 là thử nghiệm pha 3 đầu tiên cho kết quả dương tính trên bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào thận tiến xa từng điều trị bằng các thuốc kháng PD-1 hoặc PD-L1”), đồng thời lưu ý thêm đây là “a notably difficult-to-treat patient population without an established standard of care.” (tạm dịch: “quần thể bệnh nhân đặc biệt khó điều trị và hiện chưa có phác đồ chăm sóc chuẩn mực”).
Theo công bố trên tạp chí The Lancet, thử nghiệm lâm sàng nhãn mở, phân nhóm ngẫu nhiên này thu nhận 747 bệnh nhân RCC tế bào sáng tiến triển tại chỗ không thể phẫu thuật hoặc đã di căn, có bệnh tiến triển sau khi dùng liệu pháp kháng PD-1 hoặc PD-L1 (kèm hoặc không kèm các thuốc ức chế tyrosine kinase thụ thể VEGFR – TKI). Trung vị tuổi của các đối tượng tham gia là 63 tuổi, đa số là nam giới (76%) và người da trắng (87%).
Báo cáo hiện tại tập trung vào phân tích giữa kỳ lần thứ hai, được tiến hành ở thời điểm trung vị theo dõi đạt 29,0 tháng. Tại thời điểm này, trung vị PFS đạt 14,8 tháng ở nhóm 371 bệnh nhân điều trị bằng thuốc ức chế HIF-2-alpha belzutifan (liều 120 mg/ngày) kết hợp với VEGFR–TKI lenvatinib (liều 20 mg/ngày).
Kết quả này vượt trội có ý nghĩa thống kê so với mức trung vị 10,7 tháng ở 376 bệnh nhân dùng đơn trị liệu bằng VEGFR–TKI cabozantinib với liều 60 mg/ngày.
Trong bài bình luận liên quan, TS. Rana McKay từ Đại học California San Diego (La Jolla, Hoa Kỳ) nhận định: “[t]he cabozantinib control group performs in line with the post-immune checkpoint inhibitor experience, supporting the conclusion that the benefit reflects the activity of the combination.” (tạm dịch: “Kết quả ở nhóm đối chứng dùng cabozantinib hoàn toàn tương đồng với các dữ liệu thực tế sau điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, qua đó củng cố kết luận rằng lợi ích quan sát được thực sự phản ánh hoạt lực của phác đồ phối hợp”).
Trung vị OS ở nhóm dùng belzutifan kết hợp lenvatinib cũng dài hơn so với nhóm dùng cabozantinib (34,9 tháng so với 27,6 tháng), tuy nhiên sự khác biệt giữa hai nhóm chưa đạt mức có ý nghĩa thống kê. Dẫu vậy, các tác giả nhấn mạnh rằng tiêu chí OS “will be formally tested at final analysis after additional follow-up.” (tạm dịch: “sẽ được kiểm định chính thức trong phân tích chung cuộc sau khi tiếp tục theo dõi thêm”).
Tỷ lệ đáp ứng khách quan đạt 53% ở nhóm bệnh nhân dùng phác đồ belzutifan–lenvatinib so với 40% ở nhóm dùng cabozantinib; đồng thời, trung vị thời gian duy trì đáp ứng của phác đồ phối hợp kéo dài gần gấp đôi (23,0 tháng so với 12,3 tháng).
Chuyên gia bình luận nhấn mạnh: “To see that more than half of patients respond, and that those responses last almost 2 years, nearly double the duration of cabozantinib, in the post-immune checkpoint inhibitor setting is a meaningful advance.” (tạm dịch: “Việc hơn một nửa số bệnh nhân đạt đáp ứng và thời gian duy trì đáp ứng kéo dài tới gần 2 năm — gần gấp đôi so với cabozantinib — ở nhóm đối tượng sau điều trị ức chế điểm kiểm soát miễn dịch là một bước tiến lâm sàng đầy ý nghĩa”).
Safety and patient-reported outcomes
Tần suất xuất hiện biến cố bất lợi phát sinh trong điều trị (TEAE) từ độ 3 đến độ 5 tương đương giữa hai nhóm belzutifan kết hợp lenvatinib và nhóm cabozantinib, với tỷ lệ lần lượt là 84% và 83%. Biến cố phổ biến nhất ở mức độ nghiêm trọng này tại cả hai nhóm là tăng huyết áp, xảy ra lần lượt ở 31% và 29% người bệnh.
GS. Motzer và các cộng sự nhấn mạnh rằng thiếu máu và thiếu oxy mô là các tác dụng phụ đặc trưng đã biết của belzutifan; tỷ lệ gặp các biến cố này từ độ 3 trở lên ở nhóm belzutifan–lenvatinib lần lượt là 19% và 12%, trong khi ở nhóm dùng cabozantinib lần lượt là 7% và 0%.
Nhóm nghiên cứu cho biết thêm, rối loạn chức năng tim là tác dụng phụ điển hình theo nhóm của các VEGFR–TKI; các biến cố tim mạch ở mọi mức độ được ghi nhận trên 7% bệnh nhân điều trị bằng phác đồ phối hợp và 1% bệnh nhân điều trị bằng cabozantinib.
Các biến cố bất lợi liên quan đến điều trị khiến 19% bệnh nhân ở nhóm belzutifan phối hợp lenvatinib và 5% bệnh nhân ở nhóm cabozantinib phải ngừng thuốc nghiên cứu. Có 2 trường hợp tử vong ở nhóm phối hợp và 1 trường hợp ở nhóm cabozantinib được quy kết do biến cố bất lợi liên quan đến điều trị.
Bên cạnh đó, các nhà nghiên cứu cũng ghi nhận: “[b]elzutifan–lenvatinib had similar time to worsening in disease-related symptoms and health-related quality of life compared with cabozantinib.” (tạm dịch: “Phác đồ belzutifan–lenvatinib cho thời gian dẫn đến đợt xấu đi của các triệu chứng liên quan đến bệnh và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe tương đương với cabozantinib”).
Đánh giá về những kết quả này, TS. McKay nhận định: “[t]his balance of efficacy and tolerability will need to be weighed in patient selection, with the cumulative burden of treatment clarified by longer follow-up and real-world experience.” (tạm dịch: “Cần cân nhắc kỹ giữa hiệu quả và độ dung nạp trong quá trình lựa chọn bệnh nhân, trong đó gánh nặng điều trị tích lũy sẽ tiếp tục được làm rõ qua thời gian theo dõi dài hơn và dữ liệu đời thực”).
Bà bình luận thêm: “The central question remains patient selection, and identifying biomarkers that distinguish those who derive durable benefit will be key.” (tạm dịch: “Vấn đề trọng tâm vẫn là khâu chọn lọc bệnh nhân, và việc xác định các dấu ấn sinh học nhằm nhận diện nhóm đối tượng đạt được lợi ích lâu dài sẽ là chìa khóa then chốt”).