Kết quả nghiên cứu ghi nhận sự bình thường hóa một phần của các dấu ấn sinh học tau và amyloid, gợi ý “robust amyloid clearance early in the treatment course” (tạm dịch: “quá trình thanh thải amyloid diễn ra mạnh mẽ ngay từ giai đoạn đầu của liệu trình điều trị”), theo báo cáo của GS. Carlos Cruchaga (Trường Y thuộc Đại học Washington, St Louis, Missouri, Hoa Kỳ) và các cộng sự trên tạp chí The Lancet Neurology.
Nhóm nghiên cứu cho biết thêm, các dữ liệu này “also point to candidate biomarkers for amyloid clearance and dementia prognosis” (tạm dịch: “đồng thời chỉ ra các dấu ấn sinh học tiềm năng giúp đánh giá mức độ thanh thải amyloid và tiên lượng tình trạng sa sút trí tuệ”).
Nghiên cứu tiến hành đánh giá tác động của lecanemab—kháng thể đơn dòng tái tổ hợp dòng IgG1 ở người nhắm vào các dạng amyloid-β kết tụ—trên 130 protein huyết tương liên quan đến nhiều khía cạnh sinh bệnh học của Alzheimer. Cỡ mẫu gồm 197 bệnh nhân Alzheimer đơn trung tâm bắt đầu phác đồ truyền tĩnh mạch lecanemab liều 10 mg/kg mỗi 2 tuần.
Tuổi trung vị của nhóm nghiên cứu là 73 tuổi, trong đó nữ giới chiếm 53% và phần lớn là người da trắng (98%). Mẫu máu được thu thập định kỳ mỗi 6 tháng tại phòng khám điều trị từ tháng 7/2023 đến tháng 10/2025; một phân nhóm gồm 57 bệnh nhân được chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) amyloid sau 18 tháng.
Nhóm can thiệp lecanemab được đối chiếu với một nhóm chứng không dùng thuốc (gồm 173 người bệnh Alzheimer cùng cơ sở đủ tiêu chuẩn dùng lecanemab nhưng chưa khởi động điều trị và 1139 cá thể suy giảm nhận thức từ Trung tâm Nghiên cứu Bệnh Alzheimer Knight), kết hợp cùng nhóm chứng âm tính với amyloid (A)β gồm 458 cá thể có nhận thức bình thường. Tuổi trung vị của hai nhóm đối chứng này lần lượt là 77 tuổi và 68 tuổi, tỷ lệ nữ giới tương ứng là 54% và 59%, và tỷ lệ người da trắng là 85% và 84%.
Biến thiên của các dấu ấn sinh học trong quá trình điều trị
Các nhà nghiên cứu ghi nhận 50 protein huyết tương có sự khác biệt rõ rệt ở nhóm điều trị lecanemab trước thời điểm truyền liều đầu tiên khi so sánh với nhóm chứng Aβ âm tính; xu hướng khác biệt này cũng tương tự ở nhóm chứng chưa điều trị.
Phân tích động học nồng độ dấu ấn sinh học trong suốt liệu trình tối thiểu 18 tháng điều trị lecanemab cho thấy nồng độ của 34 protein có mối liên quan mật thiết với số lần truyền thuốc, được phân thành bốn phân nhóm biến thiên: bình thường hóa, điều chỉnh quá mức, biến thiên nghịch chiều và không thay đổi.
Nhóm bình thường hóa bao gồm 13 dấu ấn sinh học gắn liền với bệnh lý amyloid và tau—như các dạng phospho-tau (p-tau), GFAP (glial fibrillary acidic protein), MAPT (microtubule-associated protein tau) và BACE1 (β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1). Nhóm này ghi nhận mức thay đổi chung 4,29 lần, đưa nồng độ tiến gần về ngưỡng của nhóm chứng Aβ âm tính không suy giảm nhận thức.
Điển hình như trước mũi truyền đầu tiên, nồng độ trung bình các dạng p-tau ở nhóm lecanemab và nhóm chứng suy giảm nhận thức chưa điều trị cao hơn nhóm chứng Aβ âm tính từ 130–192%, nhưng sau 24 tháng điều trị, mức chênh lệch này giảm xuống chỉ còn 15–44%. Trong đó, p-tau231 là phân tử ghi nhận mức độ bình thường hóa rõ rệt nhất.
Nhóm điều chỉnh quá mức gồm 10 dấu ấn sinh học liên quan trực tiếp đến amyloid như Aβ42, Aβ40 và Aβ38, với độ thay đổi 1,86 lần, đưa nồng độ dịch chuyển về phía nhóm chứng Aβ âm tính rồi vượt qua cả ngưỡng này. Nhóm biến thiên nghịch chiều gồm 11 dấu ấn sinh học, chủ yếu là các dấu ấn viêm như TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2) và protein gắn canxi S100 (độ thay đổi 1,14 lần), cùng các chỉ số thoái hóa thần kinh nói chung như neurogranin và NPTXR (neuronal pentraxin receptor) với độ thay đổi 1,97 lần.
Các tác giả báo cáo: “Unchanged biomarker concentrations, which did not change significantly with treatment, included representatives of all biomarker categories” (tạm dịch: “Các dấu ấn sinh học có nồng độ giữ nguyên, không thay đổi có ý nghĩa thống kê sau điều trị, bao gồm các đại diện từ tất cả các nhóm bệnh lý”).
Nhóm nghiên cứu lưu ý thêm: “The plasma proteins associated with amyloid clearance and those moderating cognitive trajectory were largely non-overlapping, indicating distinct mechanisms underlying the two outcomes” (tạm dịch: “Các protein huyết tương liên quan đến quá trình thanh thải amyloid và các protein điều hòa diễn tiến nhận thức hầu như không trùng lặp, phản ánh các cơ chế bệnh sinh độc lập chi phối hai kết cục này”).
Từ đó, các tác giả nhận định “the glial machinery driving amyloid removal operates largely independently of the synaptic and tau-related function that governs cognitive changes, offering one explanation for the heterogeneity between amyloid clearance and clinical benefit seen within our cohort and across anti-amyloid trials” (tạm dịch: “bộ máy tế bào đệm thúc đẩy dọn dẹp amyloid hoạt động phần lớn độc lập với chức năng synap và bệnh lý tau vốn điều hòa các thay đổi nhận thức; điều này lý giải một phần cho sự thiếu nhất quán giữa mức độ thanh thải amyloid và lợi ích lâm sàng thực tế được ghi nhận trong nghiên cứu của chúng tôi cũng như qua các thử nghiệm kháng amyloid nói chung”).
Dấu ấn sinh học liên quan đến suy giảm chức năng nhận thức
GS. Cruchaga và cộng sự cũng phát hiện một số dấu ấn sinh học tại thời điểm ban đầu có liên quan đến tốc độ suy giảm nhận thức ở nhóm can thiệp lecanemab, được lượng giá qua thang điểm CDR-SB (Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes).
Cụ thể, ở những bệnh nhân thuộc tứ phân vị cao nhất về nồng độ NPTXR ban đầu (protein tham gia tổ chức synap thần kinh), điểm CDR-SB sau 50 chu kỳ truyền chỉ tăng (xấu đi) trung bình 1,03 điểm, thấp hơn đáng kể so với mức tăng 2,05 điểm ở nhóm thuộc tứ phân vị thấp nhất. Ngược lại, ở nhóm có nồng độ ban đầu thuộc tứ phân vị cao nhất về GDF15 (growth differentiation factor 15, một chỉ dấu của stress oxy hóa), điểm CDR-SB sau 50 lần truyền xấu đi trung bình 2,00 điểm, cao hơn nhiều so với mức 0,66 điểm ở tứ phân vị thấp nhất.
Mối liên hệ giữa protein huyết tương và hiện tượng chuyển âm tính trên PET amyloid-β
Phân tích trên phân nhóm bệnh nhân có chụp PET sau 18 tháng cho thấy, những trường hợp chuyển âm tính với Aβ có nồng độ Aβ42 và neuropeptide Y (chất tham gia điều hòa trí nhớ và nhận thức) cao hơn, cùng nồng độ VEGFD thấp hơn; đồng thời quỹ đạo của CXCL1 (C-X3-C motif chemokine ligand 1) huyết tương và các dạng p-tau nguồn gốc từ não có sự phân tách rõ rệt ngay tại thời điểm chuyển âm tính.
Nhóm nghiên cứu nhận định: “These biomarkers could potentially have utility for predicting treatment-related amyloid clearance and informing clinicians about when to schedule follow-up PET scans… although extensive validation is required” (tạm dịch: “Các dấu ấn sinh học này có tiềm năng ứng dụng trong việc dự đoán khả năng thanh thải amyloid do thuốc và hỗ trợ bác sĩ xác định thời điểm phù hợp để chỉ định chụp PET theo dõi… dù vẫn cần các nghiên cứu xác thực sâu rộng hơn”).
Những vấn đề cần tiếp tục làm sáng tỏ
Trong bài bình luận đi kèm, TS. Natalie Ryan (Viện Thần kinh học Queen Square thuộc Đại học London, Vương quốc Anh) nhấn mạnh nghiên cứu vẫn tồn tại một số hạn chế, bao gồm tính đa dạng quần thể chưa cao và thiếu dữ liệu theo dõi dọc ở các nhóm đối chứng.
Bà cho rằng “much remains to be learned about biomarker trajectories during anti-Aβ immunotherapy before they can be used to guide treatment decisions” (tạm dịch: “vẫn còn nhiều điều cần được nghiên cứu rõ hơn về động thái dấu ấn sinh học trong liệu pháp miễn dịch kháng Aβ trước khi có thể ứng dụng chúng vào các quyết định điều trị lâm sàng”).
Dù vậy, TS. Ryan kết luận: “For clinicians, this study provides a good example of the value of embedding longitudinal research within clinical care. A simple blood draw during routine clinical appointments enabled participants in this study to contribute to the scientific understanding of how their treatment alters the natural history of a disease that affects so many people” (tạm dịch: “Đối với các nhà lâm sàng, nghiên cứu này là một minh chứng xuất sắc về giá trị của việc lồng ghép nghiên cứu theo dõi dọc vào thực hành chăm sóc người bệnh. Chỉ qua thao tác lấy máu đơn giản trong các lần tái khám thường quy, người bệnh đã góp phần mở rộng hiểu biết khoa học về cách thức điều trị làm thay đổi diễn tiến tự nhiên của một bệnh lý đang ảnh hưởng đến hàng triệu người”).