Thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 liên quan trực tiếp đến việc giảm nguy cơ gãy xương do giòn
Bác sĩ Christopher Hamad (Đại học California, Los Angeles, Hoa Kỳ) cùng các cộng sự đã thu thập dữ liệu từ Mạng lưới Nghiên cứu TriNetX trên 66.803 người bệnh tại Hoa Kỳ (từ 50–90 tuổi) mới được chỉ định thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 (GLP-1 RA) trong giai đoạn 2015–2022, đối chiếu với một nhóm chứng có cỡ mẫu tương đương sử dụng thuốc ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) thông qua phương pháp bắt cặp điểm xu hướng (propensity score matching). Hai nhóm có sự tương đồng về độ tuổi (trung bình lần lượt là 63,2 và 63,8 tuổi) cũng như tỷ lệ nam giới (52,7% so với 54,0%).
Theo công bố trên tạp chí JAMA Network Open, nguy cơ gãy xương tích lũy sau 3 năm do chấn thương năng lượng thấp (chẳng hạn như ngã từ tư thế đứng) ở nhóm dùng GLP-1 RA thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm dùng thuốc ức chế DPP-4, với tỷ số nguy cơ (HR) là 0,79 và số bệnh nhân cần điều trị để ngừa một biến cố (NNT) là 126.
Mức giảm nguy cơ thể hiện rõ rệt sau 1 và 2 năm điều trị, nhưng có xu hướng suy giảm dần vào năm thứ 3 (HR lần lượt là 0,72; 0,77 và 0,94).
Xét theo vị trí tổn thương, lợi ích từ nhóm GLP-1 RA thể hiện ưu thế vượt trội trong việc làm giảm gãy đốt sống (HR = 0,68), gãy vùng hông – đùi (HR = 0,70) và gãy xương sườn (HR = 0,83). Ngược lại, liệu pháp này không làm giảm nguy cơ gãy đầu dưới xương quay/xương trụ hay gãy đầu trên xương cánh tay.
Nhóm nghiên cứu cũng thực hiện phân tích trung gian (mediation analysis) trên 67.458 đối tượng có dữ liệu theo dõi dọc về chỉ số khối cơ thể (BMI) và nồng độ HbA1c. Kết quả cho thấy nhóm sử dụng GLP-1 RA giảm lũy tích 0,73 kg/m2 BMI (so với mức giảm 0,41 kg/m2 ở nhóm ức chế DPP-4), đồng thời HbA1c giảm tương ứng 0,70% so với 0,53%.
Các tác giả nhận định rằng “protective association” (tạm dịch: “mối liên quan mang tính bảo vệ”) của GLP-1 RA đối với gãy xương do giòn “driven primarily by a direct association,” (tạm dịch: “được chi phối chủ yếu bởi tác động trực tiếp”), độc lập với sự thay đổi của BMI và HbA1c. Dẫu vậy, các hiệu ứng gián tiếp cũng rất đáng lưu tâm: việc giảm BMI liên quan đến sự gia tăng nhẹ nguy cơ gãy xương do giòn (HR = 1,02), trong khi mức giảm HbA1c chỉ mang lại sự cải thiện “modest” (tạm dịch: “khiêm tốn”) đối với biến cố này (HR = 0,99). Khi tổng hợp hai yếu tố, liệu pháp GLP-1 RA dẫn tới một “small net increase in fracture risk” (tạm dịch: “mức tăng tịnh tiến nhẹ về nguy cơ gãy xương”) gián tiếp (HR = 1,01).
Các nhà nghiên cứu nhấn mạnh: “Because weight loss was associated with increased fracture risk in mediation analysis, baseline bone density assessment and monitoring during treatment may be warranted. These results challenge the assumption that GLP-1 RAs have a net neutral effect on bone,” (tạm dịch: “Do hiện tượng sụt cân có liên quan đến việc gia tăng nguy cơ gãy xương trong phân tích trung gian, việc đo mật độ xương tại thời điểm ban đầu và theo dõi sát trong quá trình điều trị có thể là cần thiết. Những kết quả này thách thức giả định trước đây cho rằng các thuốc GLP-1 RA chỉ có tác động trung tính lên chuyển hóa xương”).
Đáng chú ý, hiệu quả bảo vệ của GLP-1 RA dường như chỉ giới hạn ở nhóm bệnh nhân đái tháo đường típ 2, thể hiện qua mức giảm nguy cơ gãy xương sau 1 năm (HR = 0,78) mà không ghi nhận được ở đối tượng không mắc đái tháo đường típ 2. Xu hướng này tiếp tục duy trì sau 3 năm theo dõi: nguy cơ giảm có ý nghĩa ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2, nhưng lại tăng rõ rệt ở người không mắc bệnh lý này (HR = 0,91 so với 1,13).
Nhóm tác giả của Hamad kết luận: “As GLP-1 [receptor agonist] use expands, the favorable skeletal associations observed here warrant further investigation, including in patients with osteopenia or early osteoporosis,” (tạm dịch: “Khi phạm vi chỉ định của GLP-1 RA ngày càng mở rộng, các tác động tích cực lên hệ xương khớp được ghi nhận trong nghiên cứu này cần được tiếp tục làm rõ, đặc biệt trên những bệnh nhân giảm mật độ xương hoặc loãng xương giai đoạn sớm”).
“Larger prospective randomized clinical trials and preclinical studies are needed to define the durability, magnitude, and mechanisms of these associations.” (tạm dịch: “Cần thêm các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng tiến cứu quy mô lớn cũng như các nghiên cứu tiền lâm sàng để xác định độ bền vững, mức độ ảnh hưởng và cơ chế sinh học phân tử của các mối liên quan này”).
Xác nhận mối liên quan giữa thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 và tình trạng rụng tóc
Nghiên cứu mô phỏng thứ hai được công bố trên tập san y khoa The BMJ bởi nhóm tác giả Yong Chen (Đại học Pennsylvania, Philadelphia, Hoa Kỳ) đã bổ sung thêm bằng chứng cho thấy liệu pháp GLP-1 RA có thể liên quan đến tình trạng rụng tóc ở người bệnh đái tháo đường típ 2.
Nhóm nghiên cứu nhận định: “Although the absolute risk of clinically recorded alopecia associated with GLP-1 receptor agonist use is low, the observed association may still influence patients’ satisfaction, adherence, and decisions to start or continue therapy,” (tạm dịch: “Mặc dù nguy cơ tuyệt đối của biến cố rụng tóc được ghi nhận trên lâm sàng do GLP-1 RA là thấp, mối liên hệ này vẫn có thể ảnh hưởng tiêu cực đến mức độ hài lòng của người bệnh, sự tuân thủ điều trị và quyết định khởi đầu hoặc duy trì liệu trình”).
Dựa trên hồ sơ bệnh án điện tử từ hệ thống y tế Penn Medicine, các tác giả đã so sánh tỷ lệ mới mắc rụng tóc ở người trưởng thành mắc đái tháo đường típ 2 bắt đầu điều trị bằng GLP-1 RA, thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT-2) hoặc thuốc ức chế DPP-4 trong giai đoạn từ tháng 1/2019 đến tháng 9/2024.
Sau khi áp dụng phương pháp hiệu chỉnh trọng số xác suất nghịch đảo điều trị ổn định (stabilized IPTW) để kiểm soát các sai khác ban đầu, kết quả cho thấy nhóm 12.004 người bệnh sử dụng GLP-1 RA có nguy cơ rụng tóc cao gấp 1,37 lần so với 15.221 người bệnh dùng thuốc ức chế SGLT-2 (khác biệt có ý nghĩa thống kê), với tỷ lệ mới mắc sau hiệu chỉnh lần lượt là 6,91 so với 5,04 trên 1.000 người–năm.
Tương tự, nhóm 11.964 người bệnh điều trị bằng GLP-1 RA có nguy cơ xuất hiện biến cố rụng tóc cao gấp 1,68 lần so với 11.233 người bệnh khởi trị bằng thuốc ức chế DPP-4, với tỷ lệ mới mắc hiệu chỉnh là 6,53 so với 3,89 trên 1.000 người–năm.
Theo báo cáo của Chen và cộng sự, mối liên quan giữa việc sử dụng GLP-1 RA và tình trạng rụng tóc mới khởi phát nhìn chung vẫn “generally consistent” (tạm dịch: “nhất quán”) ngay cả khi đã xem xét đến các yếu tố như độ tuổi, giới tính, chủng tộc/sắc tộc, béo phì, bệnh mạch vành, bệnh thận mạn, tăng huyết áp cũng như việc đang dùng insulin hay metformin.
Đáng chú ý, sự gia tăng nguy cơ khi dùng GLP-1 RA so với thuốc ức chế SGLT-2 và DPP-4 chỉ đặc hiệu đối với các thể rụng tóc không sẹo (lần lượt HR = 1,53 và 1,72), cùng với nguy cơ rụng tóc có sẹo cao hơn khi so sánh với thuốc ức chế DPP-4 (HR = 3,83). Trái lại, các dạng rụng tóc từng mảng (alopecia areata) và rụng tóc do nội tiết tố androgen (androgenic alopecia) không ghi nhận mối liên hệ với việc dùng GLP-1 RA.
Về cơ chế bệnh sinh, Chen và cộng sự nhận định: “The most likely mechanism underlying the observed association between GLP-1 receptor agonist use and alopecia relates to weight loss and reduced caloric intake following treatment initiation,” (tạm dịch: “Cơ chế khả dĩ nhất đằng sau mối liên hệ giữa việc sử dụng GLP-1 RA và rụng tóc liên quan trực tiếp đến tình trạng sụt cân và giảm lượng calo nạp vào ngay sau khi bắt đầu dùng thuốc”). Các tác giả giải thích thêm: “Rapid or substantial weight loss is a well established trigger of telogen effluvium, a form of diffuse, non-scarring hair shedding.” (tạm dịch: “Sụt cân nhanh hoặc sụt cân nhiều là một yếu tố khởi kích đã được chứng minh của tình trạng rụng tóc giai đoạn ngừng phát triển [telogen effluvium] – một dạng rụng tóc lan tỏa không để lại sẹo”).
Họ kết luận: “Further studies are needed to clarify underlying mechanisms, assess clinical severity and reversibility, and identify patients who may be at higher risk.” (tạm dịch: “Cần tiến hành thêm các nghiên cứu để làm sáng tỏ cơ chế sinh lý bệnh, đánh giá mức độ nghiêm trọng trên lâm sàng cũng như khả năng hồi phục, đồng thời xác định nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao”).