Theo nhóm nghiên cứu, “Bispecific TCEs offer a potent, off-the-shelf approach to deep B cell depletion” (tạm dịch: “Các TCE đặc hiệu kép mang lại một giải pháp dùng sẵn [‘off-the-shelf’] đầy tiềm năng giúp làm suy kiệt sâu quần thể tế bào B”). Do phương pháp này ghi nhận “lower rates of severe CRS [cytokine release syndrome] and neurotoxicity compared to CAR [chimeric antigen receptor] T cell therapy” (tạm dịch: “tỷ lệ thấp hơn về hội chứng giải phóng cytokine [CRS] mức độ nặng và độc tính thần kinh so với liệu pháp tế bào CAR-T”), các tác giả định vị đây là “a potentially safer and more accessible modality for achieving the depth of B cell depletion required for sustained remission in autoimmune disorders” (tạm dịch: “một phương thức can thiệp tiềm năng an toàn hơn và dễ tiếp cận hơn nhằm đạt được mức độ suy kiệt tế bào B cần thiết cho sự lui bệnh kéo dài trong các bệnh lý tự miễn”).
A-319 là kháng thể TCE CD3xCD19 thế hệ mới. TS. Qiubai Li (Đại học Khoa học và Công nghệ Hoa Trung, Vũ Hán, Trung Quốc) cùng các cộng sự giải thích rằng thuốc có cơ chế điều hướng các tế bào T nội sinh tấn công các tế bào B biểu hiện CD19, từ đó “inducing target cell lysis through immune synapse formation and perforin-mediated cytotoxicity” (tạm dịch: “kích hoạt quá trình ly giải tế bào đích thông qua việc hình thành synap miễn dịch và độc tính tế bào qua trung gian perforin”).
Thử nghiệm leo liều đầu tiên trên người bệnh của nhóm nghiên cứu được tiến hành trên 12 phụ nữ từ 18–60 tuổi (độ tuổi trung bình 35,8), đang trong đợt hoạt động của SLE dựa trên các tiêu chuẩn phân loại kinh điển: điểm SLEDAI-2K (SLE Disease Activity Index 2000) tối thiểu từ 6 điểm, điểm đánh giá tổng thể của bác sĩ (PGA) trên 1 điểm, kèm theo tổn thương cơ quan đáp ứng tiêu chuẩn BILAG-2004 mức độ A ở ít nhất một hệ cơ quan hoặc mức độ B ở từ hai hệ cơ quan trở lên. Thời gian mắc bệnh trung bình của nhóm đối tượng là 8,9 năm.
Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, điểm SLEDAI-2K trung bình là 13,1 trên thang điểm tối đa 105 (điểm số càng cao phản ánh mức độ hoạt động của bệnh càng nặng). Phần lớn bệnh nhân (75%) có tổn thương da niêm mạc; tình trạng giảm tế bào máu diễn ra khá phổ biến, trong đó thường gặp nhất là thiếu máu (41,7%).
Sau giai đoạn sàng lọc kéo dài 3 tuần, người bệnh được truyền tĩnh mạch A-319 tại bệnh viện với tần suất 3 lần mỗi tuần (vào các ngày 1, 3 và 5). Trong tuần đầu tiên, liều khởi đầu được duy trì ở mức 0,05 μg/kg truyền liên tục trong 24 giờ; sau đó từ tuần thứ 2 đến tuần thứ 4, liều được tăng dần lên một trong ba mức: 0,3 μg/kg (n=6), 0,6 μg/kg (n=3) hoặc 1,2 μg/kg (n=3) cho mỗi lần truyền.
Toàn bộ đối tượng tham gia nghiên cứu đều từng được điều trị bằng glucocorticoid và hydroxychloroquine; đại đa số (91,7%) từng dùng mycophenolate và 66,7% từng sử dụng cyclophosphamide. Đáng lưu ý, 66,7% bệnh nhân đã thất bại với các liệu pháp sinh học trước đó. Phác đồ ức chế miễn dịch nền được tạm ngưng 1 ngày trước và trong suốt đợt truyền A-319, sau đó có thể tái khởi động lại.
Dữ liệu an toàn khả quan
Các nhà nghiên cứu khẳng định A-319 đạt được “favorable safety profile” (tạm dịch: “hồ sơ an toàn thuận lợi”) – tiêu chí đánh giá chính của thử nghiệm. Nghiên cứu không ghi nhận biến cố bất lợi nghiêm trọng liên quan đến điều trị, không có trường hợp tử vong, và không xuất hiện hội chứng giải phóng cytokine (CRS) hay hội chứng độc tính thần kinh liên quan đến tế bào hiệu ứng miễn dịch (ICANS) từ độ 3 trở lên.
Về biến cố CRS, có 11 bệnh nhân xuất hiện mức độ 1 và 1 ca ở mức độ 2; trường hợp này đáp ứng tốt với dexamethasone kèm điều trị nâng đỡ. Độc tính trên hệ huyết học ở mức “minimal” (tạm dịch: “rất hạn chế”). Dù toàn bộ bệnh nhân đều có tình trạng giảm lympho bào máu từ độ 3 trở lên trong quá trình can thiệp – phù hợp với diễn tiến suy kiệt tế bào B nhanh chóng và sự tái phân bố tạm thời của tế bào T do thuốc – chỉ số này đều hồi phục hoàn toàn trong vòng 48 giờ.
Biến chứng nhiễm trùng được ghi nhận ở 7 bệnh nhân, chủ yếu là nhiễm khuẩn đường hô hấp mức độ 1–2; duy nhất một trường hợp nhiễm trùng hô hấp độ 3 xuất hiện sau khi xuất viện.
Chỉ có 1 bệnh nhân phải dừng điều trị do suy giảm chức năng thận tiến triển, song biến cố này được xác định là do đợt bùng phát hoạt lực của lupus ban đỏ.
Hiệu quả lâm sàng bước đầu
Nhóm tác giả nhận định: “Although the present trial was not designed to establish definitive efficacy, multiple clinical measures improved after A-319 exposure” (tạm dịch: “Mặc dù thử nghiệm hiện tại không nhằm mục tiêu khẳng định chắc chắn về mặt hiệu quả, nhiều chỉ số lâm sàng đã ghi nhận sự cải thiện rõ nét sau khi tiếp xúc với A-319”). Trong 52 tuần theo dõi, “Eleven patients completed treatment and demonstrated marked clinical improvement” (tạm dịch: “Mười một bệnh nhân hoàn thành liệu trình điều trị và thể hiện sự cải thiện lâm sàng rõ rệt”).
Cụ thể, điểm SLEDAI-2K trung bình giảm xuống còn 3,2 điểm tại thời điểm 6 tháng và tiếp tục hạ còn 1,7 điểm sau 12 tháng. Tại mốc 12 tháng, 80% (8/10) bệnh nhân đạt trạng thái hoạt lực bệnh lupus thấp (LLDAS) và 60% (6/10) đạt tiêu chuẩn lui bệnh theo định nghĩa DORIS. Đối với chỉ số BILAG, 88% (14/16) hệ cơ quan có tổn thương mức độ A/B ban đầu đã thoái lui về mức C, đồng thời 80% (8/10) người bệnh hồi phục hoàn toàn ở tất cả các cơ quan tổn thương mức A/B.
Hầu hết người bệnh đều tái dùng thuốc ức chế miễn dịch sau đợt điều trị bằng A-319 và đa số duy trì liều ổn định; trong đó có 4 trường hợp đạt được “modest tapering” (tạm dịch: “mức giảm liều khiêm tốn”) và 3 trường hợp cần tăng cường phác đồ.
Tái lập trình hệ miễn dịch
Phân tích thăm dò qua giải trình tự RNA đơn bào nối tiếp cho thấy liệu pháp A-319 mang lại hiệu quả tái lập trình miễn dịch tương tự cơ chế sau truyền tế bào CAR-T, vượt xa ngoài phạm vi của “near-complete reconstitution of the B-cell repertoire” (tạm dịch: “sự tái lập gần như hoàn toàn của phổ tế bào B”). Đáng chú ý, thuốc ức chế đáp ứng interferon nhóm 1 phụ thuộc vào liều dùng – yếu tố vốn thúc đẩy “expansion of cytotoxic CD8+ T cells capable of damage” (tạm dịch: “sự tăng sinh của các tế bào T CD8+ độc tế bào gây tổn thương mô”) ở người bệnh SLE.
Các tác giả kết luận rằng các kết quả thu được đã “demonstrate the feasibility, safety and preliminary efficacy of CD3xCD19 T cell engagement in SLE and support further clinical development of TCEs in controlled, pivotal studies” (tạm dịch: “chứng minh tính khả thi, độ an toàn và hiệu quả bước đầu của cơ chế gắn kết tế bào T CD3xCD19 trong bệnh SLE, đồng thời tạo tiền đề cho việc tiếp tục phát triển các kháng thể TCE trong các nghiên cứu bản lề có đối chứng tiếp theo”).