“These findings highlight that further investigations of potential additional biomarkers and mediators of semaglutide’s cardioprotective effect are worthwhile,” (tạm dịch: “Những phát hiện này nhấn mạnh rằng việc tiếp tục tìm kiếm thêm các dấu ấn sinh học và yếu tố trung gian tiềm năng nhằm làm sáng tỏ hiệu quả bảo vệ tim mạch của semaglutide là hoàn toàn xác đáng,”) nhóm nghiên cứu do GS. Helen Colhoun (Viện Di truyền và Ung thư, Đại học Edinburgh, Vương quốc Anh) dẫn đầu kết luận.
Thử nghiệm SELECT tiến hành trên 17.604 cá thể từ 45 tuổi trở lên, có chỉ số khối cơ thể (BMI) từ 27 kg/m2 trở lên kèm tiền sử bệnh lý tim mạch nhưng không mắc đái tháo đường.
Trong giai đoạn từ tháng 10/2018 đến tháng 3/2021, các đối tượng tham gia được phân ngẫu nhiên để tiêm dưới da semaglutide hoặc giả dược mỗi tuần một lần. Phác đồ bắt đầu ở mức liều 0,24 mg và chuẩn liều tăng dần sau mỗi 4 tuần để đạt liều đích 2,4 mg sau 16 tuần.
Kết quả ghi nhận nhóm điều trị bằng semaglutide có tỷ lệ gặp biến cố tim mạch chính (MACE) thấp hơn rõ rệt so với nhóm giả dược (6,5% so với 8,0%), tương ứng với tỷ số nguy cơ (HR) là 0,80.
Nhóm nghiên cứu nhận định hiệu quả này song hành với “improvements in several risk factors for atherosclerosis,” (tạm dịch: “sự cải thiện ở hàng loạt yếu tố nguy cơ gây xơ vữa động mạch,”) chẳng hạn như cân nặng, phân bố mỡ cơ thể, kiểm soát đường huyết và huyết áp – các biến số vốn “have been well described as components of cardiometabolic and cardiorenal syndromes.” (tạm dịch: “đã được mô tả chi tiết như những thành tố cấu thành hội chứng tim mạch – chuyển hóa và tim mạch – thận.”)
Để đánh giá liệu những chuyển biến này “could potentially explain the observed benefit on MACE risk,” (tạm dịch: “có thể giải thích cho lợi ích giảm thiểu nguy cơ MACE ghi nhận được hay không,”) các tác giả đã tiến hành một phân tích trung gian tiền định từ thử nghiệm SELECT nhằm lượng hóa mức độ đóng góp của từng chỉ số. Các biến số bao gồm: trọng lượng cơ thể; chu vi vòng eo; nồng độ hsCRP, HbA1c, cholesterol toàn phần, HDL-C, LDL-C và triglyceride trong huyết tương; huyết áp tâm thu và tâm trương; mức lọc cầu thận ước tính (eGFR); cùng tỷ số albumin/creatinine niệu (UACR).
Vai trò trung gian của các yếu tố nguy cơ trong thử nghiệm SELECT
Thông qua mô hình hồi quy lặp Vansteelandt, các nhà nghiên cứu xác định rằng tác động của semaglutide lên nguy cơ MACE tại thời điểm 36 tháng (thời gian theo dõi tối thiểu đối với các đối tượng hoàn thành nghiên cứu) chịu ảnh hưởng trung gian chủ yếu từ chu vi vòng eo (64,0%), hsCRP (42,1%), HbA1c (29,0%) và cân nặng (19,5%).
Tuy vậy, nhóm tác giả lưu ý rằng các ước tính này sở hữu khoảng tin cậy khá rộng, “several of which encompass 100%,” (tạm dịch: “trong đó có nhiều khoảng bao hàm cả giá trị 100%,”) phản ánh mức độ thiếu chắc chắn khi xem xét đơn lẻ mức độ trung gian của từng yếu tố đối với hiệu quả giảm MACE của semaglutide.
Tiếp tục gộp nhiều yếu tố nguy cơ trong các mô hình phân tích phản thực tế đa biến (multivariable counterfactual analysis), nhóm nghiên cứu nhận thấy việc kết hợp đồng thời cân nặng và chu vi vòng eo chỉ giải thích được 12,3% tác dụng giảm MACE của thuốc – mức đóng góp thấp hơn đáng kể so với khi đánh giá riêng rẽ từng chỉ số.
Mô hình tích hợp đồng thời HbA1c, hsCRP, huyết áp tâm thu, LDL-C, eGFR và UACR thể hiện mức đóng góp lớn nhất vào việc giảm biến cố MACE, song cũng chỉ lý giải được 46,0% hiệu quả lâm sàng; con số này tiếp tục giảm còn 31,4% khi đưa thêm cân nặng và chu vi vòng eo vào mô hình.
Tương tự, trong mô hình hồi quy Cox, tổ hợp gồm HbA1c, hsCRP, huyết áp tâm thu, LDL-C, eGFR và UACR làm trung gian cho 32,8% hiệu quả giảm nguy cơ MACE, nhưng tỷ lệ này hạ xuống còn 28,0% khi bổ sung cân nặng và vòng eo vào phân tích.
Trong bài xã luận đi kèm, GS. Subodh Verma (Bệnh viện St. Michael thuộc Unity Health Toronto, Ontario, Canada) cùng các đồng nghiệp nhận định rằng phân tích này “is as instructive for what it fails to find as for what it finds.” (tạm dịch: “đem lại nhiều giá trị gợi mở từ những gì chưa tìm thấy cũng như từ những gì đã phát hiện được.”)
Mở rộng hướng tiếp cận tìm kiếm các cơ chế trung gian mới
Các tác giả bài xã luận đánh giá cao việc nhóm nghiên cứu đã nhìn nhận chuẩn xác phát hiện này như “a fingerprint of an unmeasured confounder,” (tạm dịch: “dấu vết của một yếu tố gây nhiễu chưa được định lượng,”) trong đó giả thuyết đáng lưu tâm nhất là “unintentional weight loss driven by frailty or unknown comorbidity.” (tạm dịch: “tình trạng sụt cân không chủ ý do hội chứng suy yếu hoặc do các bệnh đồng mắc tiềm ẩn chưa được phát hiện.”)
Nhóm của GS. Verma hoàn toàn đồng thuận với các tác giả về những hạn chế nội tại của nghiên cứu, nổi bật nhất là việc thử nghiệm SELECT không được thiết kế với độ mạnh thống kê (power) chuyên biệt cho phân tích trung gian, đồng thời tần suất xét nghiệm các dấu ấn sinh học chưa đủ dày đặc.
Do đó, các chuyên gia khuyến nghị phạm vi nghiên cứu tìm kiếm các yếu tố trung gian dẫn dắt hiệu quả giảm MACE của semaglutide “must broaden.” (tạm dịch: “cần phải được mở rộng hơn nữa.”)
GS. Verma và cộng sự gợi mở rằng bên cạnh các tác động hạ áp, giảm tải áp lực huyết động và cải thiện cấu trúc cũng như chức năng vi mạch, semaglutide có thể sở hữu các cơ chế kháng viêm độc lập với việc sút cân, tác động trực tiếp lên thành mạch và mảng xơ vữa, cùng khả năng tái lập cơ chế tự sửa chữa nội mô mạch máu vừa được phát hiện thời gian gần đây.
Đặc biệt, “The GLP-1 receptor does not function as a simplistic ‘on/off’ switch,” (tạm dịch: “Thụ thể GLP-1 không vận hành như một công tắc ‘bật/tắt’ cơ học đơn thuần,”) nhóm của GS. Verma nhấn mạnh: “The key message is that perhaps no one mechanism is responsible for delivering the cardiovascular benefits of semaglutide.” (tạm dịch: “Thông điệp cốt lõi là có lẽ không một cơ chế đơn lẻ nào có thể giải thích trọn vẹn toàn bộ các lợi ích tim mạch vượt trội của semaglutide.”)