Thử nghiệm lâm sàng pha 2 này cũng đánh giá hiệu quả của thuốc khi phối hợp với phác đồ điều trị chuẩn ở những người bệnh SLE mức độ trung bình đến nặng, có hoặc không kèm tổn thương da. Mặc dù chưa đạt tiêu chí chính về mối tương quan liều – đáp ứng có ý nghĩa thống kê đối với hoạt lực bệnh ở phân nhóm này, enpatoran vẫn cải thiện tỷ lệ đáp ứng theo thang điểm BICLA (Đánh giá Lupus Hợp nhất dựa trên BILAG) so với giả dược.
“Treatment effects were particularly evident in participants with cutaneous manifestations, high IFN-GS interferon gene signature or high glucocorticoid doses at baseline, and enpatoran elicited high rates of clinically meaningful improvement of skin manifestations” (tạm dịch: “Hiệu quả điều trị thể hiện rõ rệt nhất ở những đối tượng có tổn thương da, chỉ dấu gen interferon IFN-GS cao hoặc dùng glucocorticoid liều cao tại thời điểm ban đầu; enpatoran đã mang lại tỷ lệ cải thiện tổn thương da có ý nghĩa lâm sàng ở mức cao”), nhóm nghiên cứu thử nghiệm WILLOW do Giáo sư Eric Morand (Đại học Monash, Melbourne, Victoria, Úc) dẫn đầu nhận định.
Nhóm A: Biểu hiện da hoạt tính của CLE hoặc SLE
Nghiên cứu WILLOW được tiến hành tại 132 trung tâm trên 22 quốc gia, thu nhận người bệnh vào hai nhóm thuần tập. Nhóm A gồm các bệnh nhân trong độ tuổi 18–75 (trung vị 47 tuổi) chỉ mắc CLE đơn thuần (58%) hoặc mắc SLE nhưng hoạt lực bệnh ngoài da-niêm mạc ở mức nhẹ hoặc không có (42%), đồng thời có điểm diện tích và độ nặng thương tổn da trong lupus (CLASI-A) từ 8 điểm trở lên.
Tổng cộng có 100 bệnh nhân (77% là nữ) được phân ngẫu nhiên để dùng enpatoran đường uống với các mức liều 25 mg (n=23), 50 mg (n=25), 100 mg (n=26), hoặc giả dược (n=26), dùng 2 lần mỗi ngày trong 24 tuần.
Trước khi tham gia nghiên cứu, 76% người bệnh đã duy trì liều ổn định thuốc chống sốt rét trong tối thiểu 8 tuần, 38% đang sử dụng thuốc ức chế miễn dịch và 59% đã dùng glucocorticoid đường toàn thân ít nhất 2 tuần. Bệnh nhân tiếp tục dùng phối hợp các thuốc này trong suốt thử nghiệm, trong đó liều glucocorticoid được giảm dần từ tuần thứ 2 đến tuần thứ 12 xuống mức tương đương prednisolone không quá 5 mg/ngày.
Tại thời điểm ban đầu, điểm CLASI-A trung bình là 14 trên thang điểm tối đa 70; đa số bệnh nhân (71%) có mức điểm từ 10 đến 70, với điểm càng cao phản ánh hoạt lực bệnh càng nặng.
Ở tuần thứ 16, điểm CLASI-A giảm sâu hơn đáng kể so với ban đầu ở tất cả các nhóm dùng enpatoran so với nhóm giả dược; mức giảm trung bình lần lượt là 64 điểm phần trăm ở nhóm 25 mg, 68 điểm phần trăm ở nhóm 50 mg và 72 điểm phần trăm ở nhóm 100 mg, so với 44 điểm phần trăm ở nhóm giả dược.
Một phân tích thăm dò xác nhận rằng đã có “a significant dose–response relationship between enpatoran and reduced disease activity from baseline” (tạm dịch: “mối tương quan liều – đáp ứng có ý nghĩa thống kê giữa enpatoran và mức giảm hoạt lực bệnh so với ban đầu”) tại tuần 24, và đây cũng là thời điểm ghi nhận mức chênh lệch lớn nhất so với giả dược, các tác giả báo cáo trên tạp chí The Lancet Rheumatology.
Nhóm nghiên cứu ghi nhận rằng “although a definition of remission in CLE has not been validated” (tạm dịch: “mặc dù định nghĩa về lui bệnh trong CLE vẫn chưa được chuẩn hóa”), vẫn có tới 48–65% người bệnh điều trị bằng enpatoran đạt mức điểm CLASI-A từ 0–3 tại tuần 24, và 24–35% đạt mức điểm từ 0–1 ở thời điểm này, vượt trội hơn so với tỷ lệ tương ứng 23% và 15% ở nhóm dùng giả dược.
Enpatoran “well tolerated across all study doses” (tạm dịch: “dung nạp tốt ở tất cả các mức liều nghiên cứu”), theo các nhà nghiên cứu, “and no new harms were identified” (tạm dịch: “và không ghi nhận thêm biến cố ngoại ý mới nào”).
Biến cố bất lợi liên quan đến điều trị (AEs) xuất hiện ở 27–33% người bệnh thuộc các nhóm dùng enpatoran và 8% ở nhóm dùng giả dược; trong đó viêm đường hô hấp trên là biến cố thường gặp nhất ở nhóm dùng enpatoran, với tỷ lệ 8–19% so với 8% ở nhóm giả dược.
Biến cố bất lợi nghiêm trọng xảy ra ở 2 bệnh nhân dùng enpatoran liều 25 mg, 1 bệnh nhân dùng liều 100 mg và 1 bệnh nhân ở nhóm giả dược; nhánh dùng enpatoran 50 mg không ghi nhận bất kỳ biến cố bất lợi nghiêm trọng nào.
“Of note, there appeared to be no increase in cutaneous adverse events with enpatoran, such as acne, that have been reported in patients with SLE receiving other oral agents targeting innate immune pathways” (tạm dịch: “Đáng chú ý, enpatoran dường như không làm gia tăng các biến cố bất lợi trên da, chẳng hạn như mụn trứng cá, vốn từng được báo cáo ở những bệnh nhân SLE sử dụng các thuốc đường uống khác tác động lên con đường miễn dịch bẩm sinh”), Morand và cộng sự nhấn mạnh.
Nhóm B: SLE mức độ trung bình đến nặng
Những người tham gia ở nhóm thuần tập B là các bệnh nhân mắc SLE mức độ trung bình đến nặng, có hoặc không kèm theo tổn thương da, với thời gian phát bệnh từ 6 tháng trở lên.
Độ tuổi trung vị của nhóm là 41 và phần lớn (95%) là phụ nữ. Người bệnh duy trì ổn định các phác đồ với thuốc chống sốt rét (84%), thuốc ức chế miễn dịch (58%) và/hoặc glucocorticoid toàn thân (85%), áp dụng cùng quy trình giảm liều như ở nhóm A.
Tổng cộng 353 cá thể được phân ngẫu nhiên để dùng enpatoran 25 mg (n=71), 50 mg (n=74), 100 mg (n=114), hoặc giả dược (n=95), dùng 2 lần mỗi ngày trong 24 tuần.
Tại tuần 24, thử nghiệm chưa cho thấy mối tương quan liều – đáp ứng có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ đáp ứng BICLA — tiêu chí đánh giá dựa trên sự cải thiện và không xấu đi của hoạt lực bệnh so với ban đầu trên thang điểm BILAG, không xấu đi trên thang điểm SLEDAI (Đánh giá Độ an toàn của Estrogen trong Lupus ban đỏ Quốc gia), và điểm Đánh giá Toàn thể của Bác sĩ (PGA) về hoạt lực bệnh SLE không xấu đi quá 0,3 điểm.
Dù vậy, tỷ lệ đáp ứng BICLA tại tuần 24 ở các nhóm dùng enpatoran vẫn ghi nhận mức cao hơn so với giả dược: đạt 58% ở liều 25 mg, 49% ở cả hai mức liều 50 mg và 100 mg, so với 39% ở nhóm dùng giả dược (tỷ số chênh OR cho đáp ứng BICLA đạt từ 1,5–2,2, không có ý nghĩa thống kê).
Trên tạp chí The Lancet, các nhà nghiên cứu lưu ý rằng phân tích hậu kiểm (post-hoc) cho thấy hiệu quả điều trị thể hiện rõ rệt ở những người bệnh có biểu hiện da, dùng liều cao glucocorticoid tại thời điểm ban đầu và những cá thể có chỉ dấu IFN-GS cao trước điều trị.
Điển hình, trong 46% bệnh nhân SLE có tổn thương da, tỷ lệ đáp ứng BICLA ở các mức liều enpatoran dao động từ 50–59% so với 32% ở nhóm giả dược, tương ứng với tỷ số chênh có ý nghĩa lâm sàng đạt từ 2,2–3,3.
“Taken together, the results from WILLOW Cohort A and Cohort B demonstrate that enpatoran has potential in managing systemic as well as cutaneous manifestations of lupus” (tạm dịch: “Tổng hợp lại, kết quả từ cả hai nhóm A và B của thử nghiệm WILLOW chứng minh rằng enpatoran giàu tiềm năng trong việc kiểm soát các biểu hiện toàn thân cũng như các tổn thương da của lupus”), nhóm nghiên cứu khẳng định.
Nhóm tác giả cho biết thêm enpatoran được dung nạp tốt trên phân nhóm người bệnh này. Tỷ lệ biến cố bất lợi xuất hiện trong quá trình điều trị (TEAE) “similar” (tạm dịch: “tương đương”) giữa nhóm enpatoran và giả dược, với mức lần lượt là 61–70% và 64%, “with no evidence for more severe events with enpatoran” (tạm dịch: “không có bằng chứng cho thấy các biến cố nặng nề hơn khi dùng enpatoran”), theo Morand và cộng sự.
Tiêu chảy là biến cố bất lợi liên quan đến điều trị thường gặp nhất, xuất hiện ở 2–6% người bệnh dùng enpatoran và 7% người bệnh dùng giả dược. Tỷ lệ biến cố bất lợi nghiêm trọng lần lượt là 1–4% và 3%.
Trong bài bình luận liên quan, hai chuyên gia Lia McCann và Laura Durcan từ Bệnh viện Beaumont tại Dublin, Ireland, đánh giá rằng “this work confirms a potential therapeutic target of interest in SLE” (tạm dịch: “Công trình này khẳng định một đích điều trị tiềm năng rất đáng quan tâm trong SLE”).
Các chuyên gia kết luận: “Whether enpatoran is ultimately shown to be a medicine primarily for cutaneous disease or as an adjunctive or primary therapy for systemic disease will be demonstrated in the phase 3 trial” (tạm dịch: “Liệu cuối cùng enpatoran sẽ chứng minh vai trò chủ yếu là một thuốc đặc trị tổn thương da hay đóng vai trò là liệu pháp bổ trợ/chủ đạo cho bệnh lý toàn thân sẽ được sáng tỏ trong thử nghiệm lâm sàng pha 3”).