Các nhà nghiên cứu đã phân tích dữ liệu mẫu máu từ hơn 500.000 cá thể tham gia hai nghiên cứu đoàn hệ tại Copenhagen, Đan Mạch (Copenhagen City Heart Study phối hợp cùng Copenhagen General Population Study) và ngân hàng dữ liệu sinh học UK Biobank. Tổng cộng có 2.260 trên 126.655 người tham gia tại Copenhagen và 3.317 trên 377.755 người trong nghiên cứu tại Anh tiến triển thành sa sút trí tuệ căn nguyên mạch.
Độ tuổi trung vị của các đối tượng tham gia nghiên cứu tại Copenhagen là 57 tuổi, trong đó 55% là nữ giới. Nhóm thuần tập từ UK Biobank có độ tuổi trung vị là 59 và tỷ lệ nữ giới chiếm 54%.
Dựa trên dữ liệu cá thể từ ba nghiên cứu này, các tác giả đã tiến hành phân tích ngẫu nhiên hóa Mendel (Mendelian randomization – MR) đối với các biến thể di truyền đã được xác lập có liên quan chặt chẽ với sáu yếu tố nguy cơ căn nguyên tiềm tàng của sa sút trí tuệ căn nguyên mạch – bao gồm: BMI (5 biến thể), huyết áp (BP; 4 biến thể), nồng độ LDL-cholesterol (6 biến thể), triglyceride huyết tương (8 biến thể), glucose (7 biến thể) và CRP độ nhạy cao (hs-CRP; 3 biến thể).
Phân tích gộp (meta-analysis) ghi nhận nguy cơ tiến triển sa sút trí tuệ căn nguyên mạch tăng có ý nghĩa thống kê với tỷ số chênh (OR) là 1,63 cho mỗi 1 SD tăng thêm của BMI. Ngược lại, mối liên quan này không đạt ý nghĩa thống kê đối với bệnh Alzheimer (OR = 1,04); trong khi ở bệnh tim thiếu máu cục bộ (được dùng làm nhóm chứng dương), OR ghi nhận ở mức 1,27 có ý nghĩa thống kê.
Nhóm nghiên cứu của Ruth Frikke-Schmidt (Bệnh viện Đại học Copenhagen Rigshospitalet, Đan Mạch) đã tái khẳng định mối quan hệ nhân quả giữa BMI và sa sút trí tuệ căn nguyên mạch bằng phân tích ngẫu nhiên hóa Mendel trên 6 nghiên cứu tương quan toàn bộ bộ gen (GWAS) quy mô lớn, bao gồm GIANT, ICBP và CHARGE, đồng thời mở rộng lên tới 79 biến thể di truyền liên quan đến BMI.
Nguy cơ sa sút trí tuệ căn nguyên mạch tương ứng với mỗi 1 SD gia tăng của BMI cho thấy các chỉ số OR lần lượt là 1,54; 1,87 và 1,98 khi sử dụng tương ứng các phương pháp nghịch đảo phương sai (inverse-variance weighted), trung vị có trọng số (weighted median) và mode có trọng số (weighted mode); tất cả đều đạt ý nghĩa thống kê.
Tăng huyết áp đóng vai trò là yếu tố trung gian
Các tác giả đã áp dụng phương pháp phân tích trung gian di truyền (genetic mediation analysis) để đánh giá tác động của 5 yếu tố nguy cơ còn lại lên mối liên quan giữa BMI và sa sút trí tuệ căn nguyên mạch. Kết quả cho thấy huyết áp đóng vai trò trung gian một phần: huyết áp tâm thu giải thích 18% và huyết áp tâm trương giải thích 25% mối liên quan này.
Nhóm nghiên cứu nhấn mạnh những phát hiện này mang tính “important” (tạm dịch: “quan trọng”), bởi lẽ “the treatment and prevention of elevated BMI and high blood pressure represent an unexploited opportunity for dementia prevention in the clinic.” (tạm dịch: “việc điều trị và dự phòng tình trạng tăng BMI cùng tăng huyết áp mở ra một cơ hội đầy tiềm năng nhưng chưa được khai thác triệt để trong thực hành lâm sàng nhằm phòng ngừa sa sút trí tuệ”).
Dù thừa nhận mẫu nghiên cứu thuần tập chỉ bao gồm những người gốc châu Âu có thể hạn chế khả năng ngoại suy kết quả, Frikke-Schmidt và các cộng sự cũng chỉ rõ rằng: “variant allele frequencies for the well-established variants are similar in individuals of American and South Asian ancestry.” (tạm dịch: “tần số alen của các biến thể di truyền kinh điển này có sự tương đồng ở các quần thể có nguồn gốc châu Mỹ và Nam Á”).