“Doses of either 1 mg or 2 mg twice daily improved measures of objective wakefulness and patient-reported excessive daytime sleepiness, cataplexy, disease severity, and quality of life as compared with placebo over a period of 12 weeks” (tạm dịch: “Các mức liều 1 mg hoặc 2 mg dùng hai lần mỗi ngày giúp cải thiện các chỉ số tỉnh táo khách quan cũng như tình trạng buồn ngủ ban ngày quá mức, cơn mất trương lực cơ, mức độ nặng của bệnh và chất lượng cuộc sống do bệnh nhân tự báo cáo so với giả dược trong thời gian 12 tuần”), TS. Mark Etherton (Takeda Pharmaceuticals International, Cambridge, Massachusetts, Hoa Kỳ) cùng các cộng sự báo cáo trên tạp chí The New England Journal of Medicine.
Tiếp nối các kết quả khả quan từ thử nghiệm pha 2, nhóm nghiên cứu của Etherton đã triển khai hai thử nghiệm pha 3 trên người bệnh ngủ rũ type 1 trong độ tuổi từ 16 đến 70 nhằm đánh giá xác thực hiệu lực và tính an toàn của oveporexton.
Trong thử nghiệm First Light được tiến hành tại châu Á, châu Âu và Bắc Mỹ, 168 người tham gia được phân bổ ngẫu nhiên để dùng oveporexton đường uống hai lần mỗi ngày với liều 1 mg (n=61), 2 mg (n=66) hoặc dùng giả dược (n=41) trong thời gian 12 tuần.
Ở thử nghiệm Radiant Light diễn ra tại châu Á, châu Âu và Úc, 105 người tham gia được phân ngẫu nhiên vào nhóm dùng oveporexton 2 mg hai lần mỗi ngày (n=70) hoặc nhóm dùng giả dược (n=35) trong 12 tuần.
Oveporexton làm giảm tình trạng buồn ngủ rõ rệt
Phân tích tổng thể cả hai thử nghiệm cho thấy, thời gian tiềm giấc ngủ trung bình (sleep latency – phản ánh khả năng duy trì sự tỉnh táo trong điều kiện kích thích ngủ) đo bằng nghiệm pháp duy trì tỉnh táo 40 phút (Maintenance of Wakefulness Test – MWT) lúc ban đầu dao động từ 4,1 đến 5,5 phút. Các tác giả nhận định mức này thấp hơn nhiều so với ngưỡng 20 phút được xem là bình thường ở người khỏe mạnh.
Nhóm nghiên cứu ghi nhận sau 12 tuần điều trị trong thử nghiệm First Light, thời gian MWT trung bình tăng thêm 14,3 phút ở nhóm dùng oveporexton 1 mg; tăng 17,6 phút ở nhóm dùng 2 mg; trong khi nhóm giả dược giảm 0,4 phút. Tại thử nghiệm Radiant Light, MWT trung bình tăng 19,8 phút ở nhóm dùng oveporexton 2 mg và giảm 0,8 phút ở nhóm dùng giả dược.
Các tác giả nhấn mạnh mọi so sánh giữa các nhóm dùng oveporexton với giả dược đều đạt ý nghĩa thống kê, đồng thời mức độ cải thiện của oveporexton “markedly higher than the proposed clinically significant threshold of 2 minutes” (tạm dịch: “cao hơn đáng kể so với ngưỡng có ý nghĩa lâm sàng đề xuất là 2 phút”).
Chỉ số trên Thang điểm Buồn ngủ Epworth (Epworth Sleepiness Scale – ESS) cũng được lượng giá, với điểm trung bình ban đầu dao động từ 17,3 đến 19,0 điểm (trên thang 0–24 điểm, với ngưỡng <10 điểm được coi là bình thường). Đến tuần thứ 12, điểm ESS ở các nhóm dùng oveporexton đã giảm trung bình từ 9,7 đến 11,8 điểm, vượt trội hơn hẳn mức giảm từ 1,5 đến 1,7 điểm ở nhóm giả dược. Sự khác biệt giữa oveporexton và giả dược đều đạt ý nghĩa thống kê và vượt xa ngưỡng chênh lệch tối thiểu có ý nghĩa lâm sàng (từ 2 đến 3 điểm).
Cải thiện cơn mất trương lực cơ và chất lượng cuộc sống cùng nhiều lợi ích khác
Bên cạnh đó, nhóm dùng oveporexton ghi nhận mức giảm trung vị tần suất cơn mất trương lực cơ (cataplexy) hàng tuần vượt trội có ý nghĩa lâm sàng so với nhóm giả dược trên cả hai thử nghiệm, lần lượt đạt từ 79,0% đến 88,8% so với 27,7% đến 39,1% (từ tần suất ban đầu dao động 21,0 đến 28,5 cơn/tuần).
Nhóm tác giả cũng nhận thấy oveporexton vượt trội hơn giả dược ở các thang điểm tự đánh giá lâm sàng: Thang Mức độ nặng Chứng ngủ rũ trong Thử nghiệm Lâm sàng, thang Đánh giá Ấn tượng Chung của Bệnh nhân về Sự Thay đổi (PGI-C) và Mức độ Nặng (PGI-S), cũng như các chỉ số chất lượng cuộc sống lượng giá qua SF-36 và bảng điểm EQ-5D-5L.
Không xuất hiện tín hiệu bất thường về độ an toàn
Về mặt an toàn, biến cố bất lợi (AE) ở bất kỳ mức độ nào xuất hiện ở 86% đến 89% bệnh nhân dùng oveporexton và 43% đến 54% bệnh nhân dùng giả dược. Hầu hết các biến cố đều ở mức nhẹ đến trung bình và phù hợp với hiệu ứng nhóm đã biết của các chất chủ vận OX2R. Cụ thể, các biến cố thường gặp nhất ở nhóm dùng oveporexton là tăng tần suất đi tiểu (tiểu nhiều lần, 53–61%) và mất ngủ thoáng qua (53–58%).
Có 5 người bệnh dùng oveporexton phải dừng nghiên cứu do biến cố bất lợi, trong đó có hai trường hợp (tiểu nhiều lần và són tiểu) được xác định là có liên quan trực tiếp đến phác đồ thử nghiệm.
Etherton và các đồng sự kết luận: “Despite differences between the two trials (notably, the number of participants, geographic locations, and dose regimen), the consistency of efficacy improvements across the two independent, placebo-controlled phase 3 trials suggests the potential for OX2R agonists to address symptoms of narcolepsy type 1 across the disease spectrum” (tạm dịch: “Dù có những khác biệt nhất định giữa hai thử nghiệm – đặc biệt là về quy mô mẫu, khu vực địa lý và phác đồ liều lượng – tính nhất quán trong việc cải thiện hiệu lực lâm sàng qua hai nghiên cứu pha 3 đối chứng giả dược độc lập này cho thấy tiềm năng điều trị toàn diện các triệu chứng của ngủ rũ type 1 trên toàn bộ phổ bệnh lý của nhóm chủ vận OX2R”).
Nhóm nghiên cứu bổ sung thêm: “Although the trials were not designed to compare efficacy findings with other agents, these results suggest that oveporexton appears to produce reductions in excessive daytime sleepiness that exceed those reported in previous clinical trials of currently available symptomatic narcolepsy treatments” (tạm dịch: “Mặc dù các thử nghiệm không được thiết kế nhằm mục đích so sánh đối đầu hiệu lực với các thuốc khác, nhưng những kết quả này cho thấy oveporexton dường như đem lại khả năng giảm buồn ngủ ban ngày quá mức vượt trội hơn so với dữ liệu từng được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng trước đây của các liệu pháp điều trị triệu chứng ngủ rũ hiện hành”).