Thử nghiệm lâm sàng mù đôi, đối chứng với giả dược thuộc Sáng kiến Phòng ngừa Alzheimer (API) ADAD được tiến hành trên các thành viên thuộc phả hệ ADAD lớn nhất thế giới từng được ghi nhận tại Medellín, Colombia. Nhóm đối tượng này mang đột biến gen PSEN1Glu280Ala, một biến thể mà theo các nhà nghiên cứu là “almost always result[s] in the clinical onset of Alzheimer’s disease before the age of 65 years.” (tạm dịch: “gần như luôn dẫn đến khởi phát lâm sàng của bệnh Alzheimer trước 65 tuổi”).
Nghiên cứu tuyển chọn 169 người mang đột biến gen ở độ tuổi 30–60 (tuổi trung bình 37; 63% là nữ giới), được phân ngẫu nhiên để điều trị bằng crenezumab hoặc giả dược trong thời gian từ 5–8 năm. Ngoài ra, một nhóm đối chứng gồm 83 người không mang đột biến cũng được sử dụng giả dược nhằm bảo mật kiểu gen của người tham gia.
Các đối tượng tham gia nghiên cứu được thu nhận từ tháng 12 năm 2013 đến tháng 2 năm 2017, không phân biệt tình trạng dương tính với mảng β-amyloid trên xạ hình cắt lớp phát xạ positron (PET), dựa trên ngưỡng tỷ số hấp thu chuẩn hóa trung bình giữa vỏ não và tiểu não là 1,10 (24,3 centiloid).
Nhìn chung, tỷ lệ dương tính với amyloid ghi nhận ở nhóm dùng crenezumab là 61%, so với 49% ở nhóm dùng giả dược.
Crenezumab được dùng đường tiêm dưới da mỗi 2 tuần, khởi đầu với liều 300 mg và sau đó tăng lên 720 mg. Khi xác định được liều đích tối ưu, nghiên cứu triển khai thêm tùy chọn tăng liều lên 60 mg truyền tĩnh mạch mỗi 4 tuần (thời gian phơi nhiễm thuốc tiêm dưới da trung bình là 4,3 năm).
Tất cả đối tượng được theo dõi liên tục cho đến khi người bệnh cuối cùng hoàn thành đủ 260 tuần điều trị; việc thu thập dữ liệu kết thúc vào tháng 3 năm 2022.
Tiêu chí đánh giá chính bao gồm mức độ thay đổi so với ban đầu trên thang điểm nhận thức kết hợp API ADAD tiền lâm sàng (thang điểm 0–100 đánh giá toàn diện chức năng nhận thức) và Chỉ số Gợi ý trong Nghiệm pháp Nhắc lại Chọn lọc Tự do và Có gợi ý (FCSRT-CI, thang điểm 0–1 đánh giá trí nhớ phân đoạn); điểm số càng cao thể hiện chức năng nhận thức càng tốt.
Sau 5–8 năm theo dõi, chức năng nhận thức suy giảm với mức độ tương đương ở cả hai nhóm điều trị: tốc độ suy giảm trung bình hàng năm trên thang điểm nhận thức tổng hợp API tiền lâm sàng là 1,10 điểm ở nhóm crenezumab và 1,43 điểm ở nhóm giả dược, mức chênh lệch 0,33 điểm giữa hai nhóm không đạt ý nghĩa thống kê.
Đánh giá trí nhớ phân đoạn cũng cho xu hướng tương tự, với tốc độ suy giảm hàng năm trên thang FCSRT-CI lần lượt là 0,03 và 0,04 điểm (chênh lệch 0,01 điểm không có ý nghĩa thống kê). Đồng thời, nhóm tác giả do Pierre Tariot từ Viện Alzheimer Banner (Phoenix, Arizona, Hoa Kỳ) đứng đầu ghi nhận crenezumab không giúp làm giảm mật độ mảng bám amyloid trong não trên hình ảnh PET so với giả dược.
Bình luận về kết quả này trong bài viết đi kèm, Juan Fortea cùng các cộng sự tại Đại học Tự trị Barcelona (Tây Ban Nha) nhận định rằng phát hiện trên hoàn toàn phù hợp với thực tế điều trị bệnh Alzheimer hiện nay: các kháng thể chỉ nhắm vào β-amyloid dạng hòa tan và ít kích hoạt vi tế bào đệm như crenezumab thường mang lại hiệu quả rất khiêm tốn. Ngược lại, các hoạt chất có khả năng dọn dẹp mạnh mẽ các sợi amyloid dạng sợi cho thấy hiệu quả “substantial slowing of clinical features of symptomatic Alzheimer’s disease, albeit with higher rates of ARIA [amyloid-related imaging abnormalities],” (tạm dịch: “làm chậm đáng kể tiến triển triệu chứng lâm sàng của bệnh Alzheimer, dù đi kèm tỷ lệ bất thường hình ảnh học liên quan đến amyloid [ARIA] cao hơn”).
Về độ an toàn, tất cả đối tượng nghiên cứu đều ghi nhận ít nhất một biến cố bất lợi. Tỷ lệ xuất hiện biến cố bất lợi nghiêm trọng tương đương nhau giữa nhóm crenezumab và giả dược (27% so với 25%), chủ yếu là các đợt nhiễm trùng, nhiễm ký sinh trùng và rối loạn thận – tiết niệu. Nghiên cứu không ghi nhận trường hợp nào bị phù não liên quan đến amyloid (ARIA-E) hay tử vong; tỷ lệ xuất huyết não (ARIA-H) ở mức thấp (5% ở nhóm can thiệp so với 2% ở nhóm giả dược).