“Combining an early pharmacodynamic measure of TTR stabilization (sTTR) with a later myocardial stress marker (NT-proBNP) yielded an integrated biomarker ratio that was strongly associated with subsequent clinical outcomes” (tạm dịch: “Việc kết hợp chỉ số dược lực học sớm về sự ổn định TTR [sTTR] với dấu ấn căng thẳng cơ tim ở giai đoạn muộn hơn [NT-proBNP] đã tạo ra một tỷ lệ chỉ số sinh học kết hợp có liên quan mạnh mẽ với các kết cục lâm sàng sau đó”), theo BS. James Januzzi Jr (Bệnh viện Mới Massachusetts, Boston, Hoa Kỳ) và các cộng sự.
Nhóm tác giả chia sẻ thêm trên tạp chí JACC: Heart Failure rằng “These findings provide preliminary insight into a biologically plausible pathway” (tạm dịch: “Những phát hiện này bước đầu cung cấp cái nhìn sâu sắc về một con đường có tính khả thi về mặt sinh học”). Tuy nhiên, họ nhấn mạnh rằng “prospective validation is required before the ratio can be considered an established surrogate measure” (tạm dịch: “cần có các nghiên cứu tiến cứu để xác thực trước khi tỷ lệ này được công nhận là một tiêu chí thay thế chuẩn mực”).
Nhằm đánh giá mối liên quan giữa sự thay đổi sớm của sTTR trong quá trình điều trị và sự biến thiên NT-proBNP sau đó, cũng như khả năng tiên lượng kết hợp của hai chỉ số này, các nhà nghiên cứu đã tiến hành phân tích hậu kiểm (post-hoc) trên dữ liệu của 587 người tham gia thử nghiệm.
Độ tuổi trung bình của đối tượng nghiên cứu là 77 tuổi và 91% là nam giới. Trong đó, đa số mắc ATTR-CM thể hoang dại (wild-type, 90%), 72% thuộc phân độ chức năng NYHA II và 59% ở giai đoạn I theo hệ thống phân loại của Trung tâm Amyloidosis Quốc gia (NAC).
Nồng độ trung vị ban đầu của sTTR và NT-proBNP lần lượt là 23,0 mg/dL và 2324 ng/L. Điều trị bằng acoramidis giúp làm tăng nhanh nồng độ sTTR vào ngày thứ 28, trong khi nhóm giả dược hầu như không thay đổi (mức tăng trung vị 9 so với 0 mg/dL). Sự gia tăng sTTR đi kèm với mức tăng NT-proBNP thấp hơn ở thời điểm 12 tháng ở nhóm acoramidis so với nhóm giả dược (trung vị 116 so với 494 ng/L).
Bên cạnh đó, phân tích đơn biến cho thấy tương quan mạnh giữa mức thay đổi sTTR tại ngày thứ 28 và mức thay đổi NT-proBNP sau 30 tháng điều trị. Mối tương quan này giảm dần và mất ý nghĩa thống kê sau khi hiệu chỉnh theo phân nhóm điều trị và các biến số lâm sàng, điều mà các tác giả nhận định là “consistent with the treatment-driven nature of the sTTR signal” (tạm dịch: “phù hợp với bản chất chịu tác động từ can thiệp điều trị của tín hiệu sTTR”).
Nhóm nghiên cứu đã xây dựng một chỉ số sinh học kết hợp, tính bằng tỷ lệ giữa sTTR (chuyển đổi log2) tại ngày 28 và NT-proBNP (chuyển đổi log2) tại tháng thứ 12.
Kết quả cho thấy tỷ lệ này tăng mạnh ở ngày thứ 28 ở nhóm dùng acoramidis và duy trì ở mức cao cho đến tháng 30, trong khi giảm dần từ ngày 28 trở đi ở nhóm giả dược. Tỷ lệ bệnh nhân đạt chỉ số cao hơn mức trung vị 0,44 ở hai nhóm lần lượt là 59,6% và 30,9%. Đáng chú ý, xét về mức biến thiên chỉ số so với ban đầu, có tới 71,8% bệnh nhân ở nhóm acoramidis đạt mức tăng cao hơn trung vị, so với chỉ 6,0% ở nhóm giả dược.
Trong các phân tích điểm mốc (landmark analysis) tại thời điểm 12 tháng, chỉ số sinh học kết hợp liên quan có ý nghĩa thống kê với nguy cơ nhập viện do tim mạch lần đầu hoặc tử vong do mọi nguyên nhân. Cụ thể, cứ mỗi 0,1 đơn vị tăng lên của tỷ lệ này tương ứng với mức giảm 63% nguy cơ (đã hiệu chỉnh) có ý nghĩa thống kê; đường cong tiên lượng phân tách rõ rệt khi bệnh nhân được phân loại theo tỷ lệ này.
BS. Januzzi và cộng sự lưu ý rằng “the ratio did not improve discrimination over the 2 biomarkers separately” (tạm dịch: “tỷ lệ này không nâng cao khả năng phân định so với việc đánh giá riêng rẽ từng chỉ số sinh học”), đồng thời bổ sung rằng nếu được kiểm chứng, “its value lies in expressing early target engagement and later myocardial effect as a single treatment-responsive measure” (tạm dịch: “giá trị của chỉ số này nằm ở chỗ phản ánh mức độ đáp ứng mục tiêu sớm và tác động muộn trên cơ tim dưới dạng một thước đo đơn lẻ nhạy với điều trị”).
Nhóm nghiên cứu đánh giá đây là “ratio is attractive for contextualizing treatment-associated changes in disease status, particularly when evidence to guide decisions regarding therapy switching remains limited” (tạm dịch: “tỷ lệ rất hứa hẹn trong việc đánh giá ngữ cảnh thay đổi diễn tiến bệnh liên quan đến điều trị, đặc biệt trong giai đoạn bằng chứng hướng dẫn quyết định thay đổi phác đồ vẫn còn hạn chế”).
Dù vậy, các tác giả đưa ra cảnh báo rằng “the findings are exploratory” (tạm dịch: “những phát hiện này mới dừng ở mức khám phá”), do mối tương quan ghi nhận ở mức độ vừa phải, chưa qua hiệu chỉnh kiểm định nhiều giả thuyết (multiplicity) và chưa thể loại trừ triệt để các yếu tố gây nhiễu không liên quan đến bệnh lý nền như chức năng thận.