“Although steroidal (spironolactone and eplerenone) and non-steroidal (finerenone) mineralocorticoid receptor antagonists have demonstrated clinical benefits in selected populations with heart failure or chronic kidney disease, selective aldosterone synthase inhibitors such as baxdrostat represent a promising new treatment strategy for patients with hard-to-control hypertension,” (tạm dịch: “Mặc dù các thuốc đối kháng thụ thể mineralocorticoid dạng steroid (spironolactone, eplerenone) và không steroid (finerenone) đã chứng minh được lợi ích lâm sàng trên những nhóm bệnh nhân suy tim hoặc bệnh thận mạn chọn lọc, nhưng các thuốc ức chế chọn lọc aldosterone synthase như baxdrostat lại mở ra một chiến lược điều trị mới đầy hứa hẹn cho người bệnh tăng huyết áp khó kiểm soát”), GS. Bryan Williams (Viện Khoa học Tim mạch Đại học London và Viện Nghiên cứu Sức khỏe Quốc gia Anh) cùng các cộng sự cho biết.
“Dedicated outcomes trials will be needed to determine whether these blood pressure reductions translate into improved long-term cardiovascular and renal outcomes.” (tạm dịch: “Cần có thêm các thử nghiệm lâm sàng chuyên biệt về biến cố để xác định liệu mức giảm huyết áp này có thực sự mang lại lợi ích lâu dài trên các biến cố tim mạch và thận hay không”).
Huyết áp lưu động: Tiêu chí đánh giá trọng tâm
Trước đó, thử nghiệm pha 3 BaxHTN đã ghi nhận baxdrostat giúp hạ huyết áp tâm thu (HATT) đo tại phòng khám ở tư thế ngồi có hiệu chỉnh theo giả dược một cách rõ rệt sau 12 tuần ở bệnh nhân tăng huyết áp không kiểm soát hoặc tăng huyết áp kháng trị.
Dù vậy, các tác giả nhấn mạnh rằng theo dõi huyết áp lưu động (ABPM) mang lại ưu thế vượt trội nhờ khả năng phát hiện tăng huyết áp áo choàng trắng và phác họa trọn vẹn dao động huyết áp theo nhịp sinh học 24 giờ. Đồng thời, phương pháp này ít chịu sai số do người đo, ít chịu tác động bởi hiệu ứng giả dược và có mối tương quan chặt chẽ hơn với tỷ lệ tử vong do tim mạch cũng như tử vong do mọi nguyên nhân.
Chính vì vậy, nhóm nghiên cứu đã triển khai thử nghiệm pha 3 Bax24 trên quần thể người trưởng thành tại 79 trung tâm lâm sàng thuộc 22 quốc gia. Tiêu chuẩn chọn bệnh là tăng huyết áp kháng trị, định nghĩa bởi HATT trung bình đo tại phòng khám ở tư thế ngồi từ 140–170 mmHg tại thời điểm sàng lọc, dù đã dùng liều dung nạp tối đa của ít nhất ba nhóm thuốc hạ áp khác nhau (trong đó bắt buộc có một thuốc lợi tiểu) duy trì ổn định tối thiểu 4 tuần trước sàng lọc.
Bệnh nhân cũng cần có mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) từ 45 mL/phút/1,73 m2 trở lên và nồng độ kali huyết thanh trong khoảng 3,5–5,0 mmol/L.
Sau giai đoạn chạy thử nghiệm 2 tuần bằng giả dược (placebo run-in), những người bệnh đạt tỷ lệ tuân thủ giả dược từ 80% trở lên và duy trì HATT lưu động trung bình 24 giờ từ 130 mmHg trở lên trên nền phác đồ điều trị hiện tại được phân ngẫu nhiên dùng baxdrostat 2 mg hoặc giả dược mỗi ngày một lần. Giai đoạn can thiệp kéo dài 12 tuần, tiếp nối bởi 2 tuần theo dõi an toàn. Nghiên cứu không cho phép giảm liều thuốc thử nghiệm, nhưng cho phép tạm ngừng hoặc ngưng vĩnh viễn nếu xảy ra biến cố tăng kali máu.
Huyết áp ngồi được đo định kỳ tại các thời điểm thăm khám. Kỹ thuật theo dõi huyết áp lưu động 25 giờ được tiến hành lúc ban đầu và ở tuần thứ 12, trong đó dữ liệu của giờ đầu tiên được loại bỏ. Thiết bị ghi nhận huyết áp mỗi 20 phút một lần vào ban ngày (từ 6:00 đến 21:59) và mỗi 30 phút một lần vào ban đêm (từ 22:00 đến 5:59).
Cải thiện rõ rệt trên các chỉ số huyết áp lưu động
Từ tháng 3/2025 đến tháng 4/2025, có 417 người bệnh tham gia giai đoạn chạy thử với giả dược và 218 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào các nhánh điều trị. Trong số này, 89 bệnh nhân nhóm baxdrostat và 95 bệnh nhân nhóm giả dược hoàn thành đầy đủ các đợt đo huyết áp lưu động ở cả thời điểm ban đầu và tuần 12.
Trung vị tuổi của đối tượng tham gia là 60; 65% là nam giới và 78% là người da trắng. Số lượng thuốc hạ áp nền trung bình là 3,75 nhóm.
Sự khác biệt giữa hai nhóm điều trị ở tiêu chí chính – mức thay đổi trung bình bình phương tối thiểu của HATT lưu động 24 giờ từ ban đầu đến tuần thứ 12 – đạt mức ý nghĩa thống kê rõ rệt. Nhóm baxdrostat ghi nhận mức giảm trung bình 16,6 mmHg so với mức giảm 2,6 mmHg ở nhóm giả dược (khởi điểm lần lượt là 140,5 mmHg và 141,8 mmHg), tạo ra mức chênh lệch có hiệu chỉnh theo giả dược là 14,0 mmHg. Hiệu quả này ghi nhận sự nhất quán trên nhiều phân nhóm, bao gồm tuổi, giới tính, chủng tộc, khu vực địa lý, cũng như các thông số ban đầu về HATT lưu động 24 giờ, eGFR và chỉ số khối cơ thể (BMI).
Baxdrostat cũng vượt trội hơn giả dược ở hàng loạt tiêu chí phụ sau 12 tuần, bao gồm mức giảm trung bình HATT lưu động ban đêm (16,0 so với 2,1 mmHg), HATT lưu động ban ngày (16,8 so với 2,7 mmHg) và HATT đo tại phòng khám ở tư thế ngồi (14,9 so với 4,7 mmHg).
Tăng kali máu: Thách thức an toàn cần kiểm soát
“There were no deaths and no cases of adrenal insufficiency during the trial,” (tạm dịch: “Không ghi nhận trường hợp tử vong hay suy thượng thận nào trong suốt quá trình thử nghiệm”), các nhà nghiên cứu cho biết.
Tuy nhiên, biến cố bất lợi (AE) ở mọi mức độ xảy ra ở 52% bệnh nhân nhóm baxdrostat so với 37% ở nhóm giả dược. Các AE thường gặp nhất gồm tăng kali máu (>6,0 mmol/L; 10% so với 3%), đau đầu (6% so với 3%) và tụt huyết áp (5% so với 0%). Tỷ lệ tăng kali máu đòi hỏi can thiệp y tế là 6% ở nhóm baxdrostat so với 1% ở nhóm giả dược; tỷ lệ phải ngừng thuốc hoàn toàn do tăng kali máu lần lượt là 2% và 0%.
Trong bài bình luận đi kèm, hai chuyên gia Felix Mahfoud và Lucas Lauder từ Bệnh viện Đại học Basel (Thụy Sĩ) nhấn mạnh rằng: “[f]or baxdrostat to displace spironolactone in clinical practice, efficacy alone will not be sufficient; safety and tolerability will be decisive,” (tạm dịch: “Để baxdrostat có thể thay thế spironolactone trên thực hành lâm sàng, hiệu lực đơn thuần là chưa đủ; tính an toàn và khả năng dung nạp mới là yếu tố mang tính quyết định”), nhất là khi thử nghiệm đã loại trừ những bệnh nhân có eGFR dưới 45 mL/phút/1,73 m², vốn chiếm “a substantial proportion of patients with resistant hypertension” (tạm dịch: “một tỷ lệ đáng kể trong quần thể tăng huyết áp kháng trị”).
Hai tác giả kết luận: “Important questions remain regarding long-term tolerability, renal safety, applicability in advanced chronic kidney disease, and whether aldosterone synthase inhibition offers meaningful advantages over mineralocorticoid receptor antagonists, particularly given that aldosterone-independent mineralocorticoid receptor activation, a mediator of cardiovascular and renal injury, is left unaddressed.” (tạm dịch: “Nhiều câu hỏi cốt lõi vẫn còn bỏ ngỏ về mức độ dung nạp dài hạn, tính an toàn trên thận, khả năng ứng dụng ở bệnh thận mạn tiến triển, cũng như liệu việc ức chế aldosterone synthase có đem lại ưu thế thực chất so với nhóm đối kháng thụ thể mineralocorticoid hay không – đặc biệt khi cơ chế kích hoạt thụ thể mineralocorticoid không phụ thuộc aldosterone, vốn là yếu tố trung gian gây tổn thương tim mạch và thận, vẫn chưa được giải quyết”).