Theo kết quả nghiên cứu, ở những bệnh nhân dùng aducanumab có xuất hiện bất thường hình ảnh học liên quan đến amyloid (ARIA), ghi nhận tình trạng nhiễm hemosiderin bề mặt khu trú, các ổ vi nhồi máu ứ đọng hemosiderin và phản ứng viêm dọc theo các mạch máu màng mềm cũng như mạch máu xuyên bị lắng đọng amyloid.
Nhóm tác giả do Baayla Boon (Mayo Clinic Jacksonville, Florida, Hoa Kỳ) đứng đầu nhận định trên tạp chí The Lancet Neurology: “As next-generation monoclonal antibodies are engineered for improved blood–brain barrier transport, a detailed understanding of [amyloid-β] clearance dynamics and vascular side effects will be essential to optimize safety and clinical outcomes” (tạm dịch: “Khi các kháng thể đơn dòng thế hệ mới được thiết kế nhằm tăng cường khả năng vượt qua hàng rào máu não, việc hiểu rõ động học thải trừ [amyloid-β] cùng các biến cố mạch máu là điều kiện tiên quyết để tối ưu hóa tính an toàn và hiệu quả lâm sàng”).
Nghiên cứu tiến hành phân tích tử thiết trên 17 bệnh nhân Alzheimer. Nhóm điều trị bằng aducanumab (n=5) được bắt cặp với nhóm chưa từng tiếp xúc với liệu pháp kháng thể kháng amyloid-β (n=12) dựa trên các đặc điểm tương đồng: sa sút trí tuệ do Alzheimer, mang đột biến gen trội trên nhiễm sắc thể thường, kiểu gen apolipoprotein E (APOE), độ tuổi khởi phát triệu chứng suy giảm nhận thức và giới tính.
Nhóm dùng aducanumab được truyền tĩnh mạch định kỳ mỗi tháng với liều tăng dần từ 1 đến 10 mg/kg.
Các bệnh nhân dùng aducanumab khởi phát triệu chứng trong độ tuổi 48–64 và tử vong trong khoảng 58–75 tuổi, đa số là nam giới (80%). Toàn bộ bệnh nhân đều mang ít nhất một alen APOE ε4, 40% mang đột biến PSEN1 Glu273Lys, và tất cả đều có suy giảm nhận thức tiến triển trong suốt quá trình điều trị.
Đáng chú ý, có 2 trường hợp xuất hiện biến cố ARIA, trong đó 1 bệnh nhân phải ngừng điều trị do tình trạng lâm sàng diễn tiến xấu đi.
Ở 80% bệnh nhân điều trị bằng aducanumab có đầy đủ dữ liệu theo dõi, gánh nặng amyloid-β trên xạ hình cắt lớp positron (PET) giảm từ 6–81% so với ban đầu, với giá trị kết thúc đạt 24–108 CL.
Tỷ số hấp thu chuẩn hóa toàn thể (SUVR) trên PET tau trước điều trị của nhóm bệnh nhân đều vượt mức 1,29, phản ánh bệnh lý tau đã hiện diện từ trước, và chỉ số này tiếp tục tăng lên trong quá trình điều trị ở 40% trường hợp.
Hiệu quả điều trị đối với sự đào thải amyloid-β
Toàn bộ bệnh nhân trong nhóm aducanumab đều có biến đổi giải phẫu bệnh Alzheimer mức độ nặng, bao gồm lắng đọng amyloid lan tỏa (A3), các đám rối sợi thần kinh (B3) và mảng neurite (C3). Bên cạnh đó, tình trạng bệnh mạch máu não nhiễm tinh bột (CAA) cũng được ghi nhận rõ tại các mạch màng mềm và mạch vỏ não.
Các điều tra viên báo cáo rằng nhóm dùng aducanumab có sự đào thải amyloid-β “marked” (tạm dịch: “rõ rệt”) tại lớp vỏ não nông I khi so sánh với mức “abundant diffuse deposits” (tạm dịch: “lắng đọng lan tỏa dày đặc”) ở nhóm chứng. Dựa trên phát hiện này, nhóm nghiên cứu đưa ra giả thuyết rằng “aducanumab’s target engagement is concentrated in outer cortical regions, where antibody exposure is likely highest” (tạm dịch: “tác động trúng đích của aducanumab tập trung chủ yếu ở các vùng vỏ não nông bên ngoài, nơi nồng độ tiếp xúc với kháng thể đạt mức cao nhất”).
Họ bổ sung thêm rằng việc ưu tiên đào thải amyloid ở các lớp vỏ nông này cũng có thể phản ánh “limited antibody penetration beyond subarachnoid and perivascular spaces” (tạm dịch: “khả năng thấm của kháng thể qua khoang dưới nhện và khoang quanh mạch còn hạn chế”).
Trên thực tế, mức độ dọn sạch amyloid-β của aducanumab tại các lớp vỏ não sâu hơn (lớp II–VI) rất khiêm tốn; tại các vị trí này, mảng amyloid ở nhóm dùng thuốc có hình thái dạng chấm nhiều hơn—đặc biệt ở vùng rìa—và ít cấu trúc sợi hơn so với nhóm không điều trị.
Các nhà nghiên cứu ghi nhận aducanumab giúp loại bỏ đáng kể các đồng dạng amyloid-β aa1–8 và amyloid-β 42 ở lớp vỏ não I, nhưng hầu như không tác động lên amyloid-β 40 hay amyloid-β N3pE—vốn là đích tác dụng của kháng thể đơn dòng donanemab.
Họ nhận định: “Given the enrichment of [amyloid-β] N3pE in mature plaques, donanemab’s binding profile could yield a different clearance pattern, underscoring the need for comparative neuropathological studies across therapies” (tạm dịch: “Do mảng amyloid trưởng thành tập trung nhiều [amyloid-β] N3pE, đặc tính liên kết của donanemab có thể tạo ra mô thức đào thải khác biệt, cho thấy sự cần thiết của các nghiên cứu giải phẫu bệnh so sánh giữa các liệu pháp”).
Boon và cộng sự lưu ý rằng việc đào thải amyloid-β khu trú ở các lớp vỏ não nông “has important implications for both therapeutic efficacy and interpretation of imaging biomarkers” (tạm dịch: “mang lại những hàm ý quan trọng đối với cả hiệu quả điều trị lẫn việc phiên giải các dấu ấn hình ảnh sinh học”), trong bối cảnh các dấu ấn hình ảnh học này “currently lack the spatial resolution to detect these cortical layer subtleties” (tạm dịch: “hiện vẫn chưa đủ độ phân giải không gian để nhận diện những khác biệt tinh vi giữa từng lớp vỏ não”).
Nghiên cứu nhận thấy dù PET amyloid-β nhìn chung tương đồng với tổn thương mô bệnh học tử thiết, sự bất tương xứng giữa hai phương diện vẫn có thể xảy ra. Điển hình ở một bệnh nhân, mức độ dọn sạch amyloid-β thể hiện rất rõ trên PET (32 CL), song giải phẫu bệnh lại phát hiện gánh nặng amyloid-β còn rất cao ở các lớp vỏ sâu. Ngược lại, ở một trường hợp khác, tín hiệu PET duy trì ở mức cao (108 CL), nhưng giải phẫu bệnh lại cho thấy gánh nặng amyloid-β aa1–8, amyloid-β N3pE và amyloid-β 40 ở mức thấp; các nhà khoa học suy đoán điều này có thể liên quan đến tính đặc hiệu của từng đồng dạng amyloid.
Đặc điểm của biến cố ARIA
Khi phân tích các trường hợp ARIA, nhóm nghiên cứu đã xác lập ngưỡng nền ở nhóm không điều trị, bao gồm lắng đọng hemosiderin mức độ nhẹ, rò rỉ hàng rào máu não mức độ vi thể, cùng tình trạng hoạt hóa đại thực bào, vi tế bào đệm và bổ thể mức độ thấp.
Những bệnh nhân dùng aducanumab không xuất hiện ARIA có đặc điểm mô học tương tự ngưỡng nền này. Trái lại, nhóm có ARIA biểu hiện gia tăng rõ rệt hiện tượng lắng đọng hemosiderin, các ổ vi nhồi máu, sự hoạt hóa bổ thể tại thành mạch cùng phản ứng hóa mô miễn dịch với CD68, tập trung nhiều nhất ở các lớp vỏ não nông.
Các nhà nghiên cứu cho rằng các đặc điểm của ARIA “point to a mechanistic overlap with cerebral amyloid angiopathy-related inflammation” (tạm dịch: “cho thấy có sự tương đồng về cơ chế bệnh sinh với phản ứng viêm liên quan đến bệnh mạch máu não nhiễm tinh bột”).
Họ đồng thời nhấn mạnh rằng “the presence of ARIA-related microinfarcts despite radiological resolution emphasises the need for long-term clinical surveillance in treated individuals” (tạm dịch: “sự tồn tại của các ổ vi nhồi máu liên quan đến ARIA dù tổn thương trên hình ảnh học đã thoái triển nhấn mạnh tầm quan trọng của việc theo dõi lâm sàng dài hạn ở những cá thể tiếp nhận điều trị”).