Dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng PROSPECT-ALZ đã được báo cáo đồng thời tại Hội nghị Quốc tế của Hiệp hội Alzheimer (AAIC) diễn ra ở London, Vương quốc Anh.
Lý giải về cơ sở khoa học của nghiên cứu, TS. Adam Fleisher (Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Hoa Kỳ) và các cộng sự cho biết: “In animal tauopathy models, OGA inhibition was found to increase levels of [O-linked β-N-acetylglucosamine] tau, resulting in reduced tau aggregation and neuronal loss” (tạm dịch: “Trên các mô hình động vật mắc bệnh lý tau, ức chế OGA ghi nhận làm tăng nồng độ tau [O-linked β-N-acetylglucosamine], qua đó làm giảm tích tụ tau và hạn chế thoái hóa tế bào thần kinh”), qua đó củng cố “the therapeutic potential of OGA inhibition for slowing the spread of tau pathology and AD progression” (tạm dịch: “tiềm năng điều trị của việc ức chế OGA trong làm chậm sự lan tỏa bệnh lý tau cũng như tiến triển của bệnh Alzheimer”).
Nghiên cứu tiến hành phân nhóm ngẫu nhiên 327 bệnh nhân từ 60–85 tuổi mắc Alzheimer có triệu chứng giai đoạn sớm tại 72 trung tâm thuộc 5 quốc gia. Bệnh nhân được chỉ định dùng ceperognastat đường uống 1 lần/ngày với mức liều 0,75 mg (n=110), 3,00 mg (n=109) hoặc giả dược (n=108) trong thời gian từ 76–124 tuần.
Đặc điểm ban đầu của nhóm nghiên cứu gồm: độ tuổi trung bình 73,4; 61,5% là nữ giới; điểm đánh giá trạng thái tâm thần tối thiểu (MMSE) từ 22–30 điểm; điểm thang đánh giá sa sút trí tuệ lâm sàng toàn thể (CDR Global) ở mức 0,5 hoặc 1,0, với điểm thành phần trí nhớ đạt tối thiểu 0,5 điểm.
Tất cả đối tượng tham gia đều có nồng độ tau phosphoryl hóa tại vị trí 217 (p-tau217) trong huyết tương tăng cao tại thời điểm ban đầu, đồng thời có bằng chứng tăng lắng đọng tau trong não trên xạ hình cắt lớp phát xạ positron (PET).
Ceperognastat không làm chậm tiến triển bệnh Alzheimer
Tiêu chí đánh giá chính là sự thay đổi điểm thang đo tích hợp đánh giá bệnh Alzheimer (iADRS) từ thời điểm ban đầu đến tuần thứ 100 nhằm đo lường tốc độ tiến triển bệnh, được phân tích trên phân nhóm người bệnh có mức tích tụ p-tau217 từ thấp đến trung bình trên PET ban đầu.
Thang điểm iADRS kết hợp cả hai khía cạnh nhận thức và chức năng, dao động từ 0 đến 144 điểm; điểm càng thấp phản ánh mức độ suy giảm càng trầm trọng. Theo các tác giả nghiên cứu, mức chênh lệch tối thiểu có ý nghĩa lâm sàng là thay đổi 5 điểm đối với người bệnh suy giảm nhận thức nhẹ do Alzheimer và 9 điểm đối với trường hợp sa sút trí tuệ mức độ nhẹ.
Mức giảm điểm trung bình của thang iADRS từ ban đầu đến tuần 100 không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm can thiệp và nhóm giả dược: giảm 8,39 điểm ở 87 bệnh nhân dùng ceperognastat liều thấp; 13,27 điểm ở 86 bệnh nhân dùng liều cao và 10,07 điểm ở 86 bệnh nhân thuộc nhóm giả dược.
Xác suất để nhóm bệnh nhân dùng ceperognastat đạt được mức làm chậm tiến triển bệnh 25% so với giả dược (dựa trên thang iADRS) chỉ đạt 18,7% ở nhóm liều thấp và dưới 0,1% ở nhóm liều cao; cả hai đều không đạt ngưỡng kỳ vọng từ 60% trở lên để kết luận thử nghiệm thành công ở tiêu chí chính.
Các nhà nghiên cứu ghi nhận tỷ số tiến triển bệnh (với giá trị < 1,0 phản ánh mức độ làm chậm tiến triển so với giả dược) là 0,84 ở nhóm dùng liều 0,75 mg và 1,32 ở nhóm dùng liều 3,00 mg. Kết quả này tương ứng với việc giảm không có ý nghĩa thống kê 16% tốc độ tiến triển ở liều thấp, nhưng lại làm tăng có ý nghĩa thống kê 32% tốc độ tiến triển bệnh ở liều cao so với giả dược.
Các tiêu chí phụ trên toàn bộ dân số nghiên cứu tại tuần 76, bao gồm thang điểm CDR tổng các hộp (CDR-SB), thang đo hoạt động sống hàng ngày dụng cụ (ADCS-iADL), thang đánh giá nhận thức (ADAS-Cog13) và MMSE, cũng mang lại kết quả tương tự.
Ceperognastat liều cao (nhưng không xảy ra ở liều thấp) có liên quan đến sự suy giảm chức năng lâm sàng nhanh hơn (đánh giá qua CDR-SB và ADCS-iADL), trong khi cả hai mức liều đều hầu như không đem lại bất kỳ tác động nào lên hiệu suất nhận thức (qua ADAS-Cog13 và MMSE).
Nhóm nghiên cứu của Fleisher nhận định: “Functional decline with a less substantial impact on cognition may reflect negative effects of ceperognastat unrelated to its action on tau level and AD pathology” (tạm dịch: “Hiện tượng suy giảm chức năng diễn tiến nhanh hơn trong khi tác động lên nhận thức không đáng kể có thể phản ánh tác dụng bất lợi của ceperognastat, hoàn toàn độc lập với cơ chế tác động lên nồng độ tau và bệnh học Alzheimer”).
Sự bất tương xứng giữa hiệu quả lâm sàng và dấu ấn sinh học
Về mặt cận lâm sàng, các tác giả nhận thấy hoạt tính ức chế OGA của ceperognastat đã “engaged the intended target of AD tau pathology” (tạm dịch: “tác động trúng đích phân tử của bệnh lý protein tau trong Alzheimer”), thể hiện qua việc giảm tích tụ p-tau217 so với giả dược và làm giảm protein sợi acid đệm thần kinh (GFAP) trong giai đoạn đầu, duy trì đến tuần 76.
Các tác giả kết luận: “Taken together, the results of this study indicate that OGA inhibition with ceperognastat does not confer clinical benefit in early symptomatic AD, despite some biomarker evidence suggesting engagement with the intended target” (tạm dịch: “Tổng thể dữ liệu cho thấy việc ức chế OGA bằng ceperognastat không mang lại lợi ích lâm sàng ở người bệnh Alzheimer có triệu chứng giai đoạn sớm, mặc dù các bằng chứng dấu ấn sinh học cho thấy thuốc đã tác động trúng đích”).
Nhóm nghiên cứu nhấn mạnh thêm: “The discordance between clinical efficacy and biomarker findings seen in this study underscores the importance of relying on valid clinical efficacy measures for determining therapeutic benefit” (tạm dịch: “Sự mâu thuẫn giữa hiệu quả lâm sàng và kết quả dấu ấn sinh học trong nghiên cứu này nhấn mạnh tầm quan trọng cốt lõi của việc phải dựa vào các thước đo hiệu quả lâm sàng đã chuẩn hóa để xác lập giá trị điều trị”).
Bình luận về sự khác biệt này trong bài xã luận đi kèm, GS. Gil Rabinovici (Đại học California, San Francisco) và GS. Joshua Grill (Đại học California, Irvine) chia sẻ: “It remains possible that antiamyloid and antitau treatments are disease targeting, but not disease modifying, and this may be preferable terminology until such time that disease modification has been rigorously demonstrated” (tạm dịch: “Nhiều khả năng các liệu pháp kháng amyloid và kháng tau chỉ đơn thuần nhắm trúng đích bệnh sinh (disease-targeting) chứ chưa làm thay đổi được tiến triển tự nhiên của bệnh (disease-modifying); đây có lẽ là thuật ngữ chuẩn xác hơn cho tới khi hiệu quả làm biến đổi bệnh được chứng minh một cách chặt chẽ”).
Hai chuyên gia cũng đồng thuận với nhóm nghiên cứu rằng: “clinical outcomes should rule the day until suitable biomarker surrogates are rigorously validated” (tạm dịch: “kết cục lâm sàng vẫn là tiêu chuẩn quyết định cao nhất cho đến khi các dấu ấn sinh học thay thế được xác thực một cách nghiêm ngặt”).
Đặc tính an toàn
Tỷ lệ gặp biến cố bất lợi xuất hiện trong quá trình điều trị (TEAE) tương đương giữa các nhánh: 91,7% ở nhóm ceperognastat liều thấp; 91,8% ở nhóm liều cao và 91,8% ở nhóm giả dược; đa phần các biến cố ở mức độ nhẹ hoặc trung bình. Biến cố bất lợi nghiêm trọng xảy ra lần lượt ở 12,0%, 26,4% và 15,7% bệnh nhân.
Ghi nhận 2 trường hợp tử vong ở nhánh dùng ceperognastat liều cao và 1 trường hợp ở nhánh giả dược; không có ca tử vong nào được đánh giá là có liên quan đến thuốc nghiên cứu.