Ianalumab sở hữu “a dual mechanism of action, depleting B cells through antibody-dependent cellular cytotoxicity and inhibiting B-cell activation and survival through blockade of the B-cell activating factor receptor BAFF-R” (tạm dịch: “cơ chế tác động kép, vừa gây suy giảm tế bào B qua độc tế bào phụ thuộc kháng thể, vừa ức chế sự hoạt hóa và khả năng sống sót của tế bào B thông qua phong bế thụ thể của yếu tố hoạt hóa tế bào B BAFF-R”), theo công bố của TS. Thomas Grader-Beck (Trường Y thuộc Đại học Johns Hopkins, Baltimore, Maryland, Hoa Kỳ) và các cộng sự trên tạp chí The New England Journal of Medicine.
Nhóm nghiên cứu ghi nhận phác đồ tiêm ianalumab 300 mg mỗi tháng giúp cải thiện đáng kể thang điểm hoạt lực bệnh Sjögren của Hội Thấp khớp học Châu Âu (EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index – ESSDAI) tại tuần thứ 48 so với giả dược, ở cả hai thử nghiệm NEPTUNUS-1 và NEPTUNUS-2.
Cả hai thử nghiệm thu nhận đối tượng người trưởng thành mắc bệnh Sjögren được chẩn đoán trong vòng 7,5 năm trở lại đây và bệnh đang trong giai đoạn hoạt động, xác định bằng điểm ESSDAI từ 5 điểm trở lên trên thang điểm tối đa 123 (điểm càng cao phản ánh hoạt lực bệnh càng mạnh). Tình trạng hoạt động có thể xuất hiện ở bất kỳ lĩnh vực nào của ESSDAI, miễn là người bệnh đạt từ 5 điểm trở lên trong 8 lĩnh vực được đánh giá.
Tất cả người tham gia đều bảo tồn được tốc độ tiết nước bọt kích thích tối thiểu từ 0,05 mL/phút trở lên, đồng thời có kháng thể anti-Ro dương tính hoặc kết quả sinh thiết tuyến nước bọt dương tính được hội đồng trung tâm xác nhận.
Mức giảm điểm ESSDAI vượt trội khi điều trị ianalumab mỗi tháng
Thử nghiệm NEPTUNUS-1 tiến hành trên 275 người bệnh được phân ngẫu nhiên dùng ianalumab 300 mg tiêm dưới da hàng tháng hoặc dùng giả dược. Độ tuổi trung bình của đối tượng nghiên cứu là 48 tuổi và 92% là nữ giới. Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, điểm ESSDAI trung bình ở nhóm dùng ianalumab là 12,7 điểm và ở nhóm giả dược là 12,6 điểm.
Đến tuần thứ 48, mức giảm điểm ESSDAI trung bình theo phương pháp bình phương tối thiểu đạt 6,4 điểm ở 137 bệnh nhân dùng ianalumab so với 5,1 điểm ở 138 bệnh nhân dùng giả dược, tương đương mức chênh lệch trung bình có ý nghĩa thống kê là 1,3 điểm phần trăm.
Kết quả tương tự cũng được ghi nhận trên 504 đối tượng tham gia thử nghiệm NEPTUNUS-2 (tuổi trung bình 50, 95% là nữ giới), được phân ngẫu nhiên dùng ianalumab 300 mg mỗi tháng (n=168), dùng mỗi 3 tháng (n=167) hoặc dùng giả dược (n=169).
Ở nhóm thuần tập này, mức giảm điểm ESSDAI trung bình theo phương pháp bình phương tối thiểu tại tuần 48 là 6,5 điểm với phác đồ ianalumab hàng tháng so với 5,5 điểm ở nhóm giả dược, tương đương mức chênh lệch trung bình có ý nghĩa thống kê là 1,0 điểm phần trăm.
Tuy nhiên, chế độ dùng ianalumab mỗi 3 tháng một lần không tạo ra sự khác biệt có ý nghĩa thống kê so với giả dược. Các nhà nghiên cứu nhận định kết quả này có thể “underscore the importance of sustained BAFF-R blockade for neutralizing the increase of serum BAFF levels after B-cell depletion” (tạm dịch: “nhấn mạnh tầm quan trọng của việc duy trì phong bế BAFF-R liên tục nhằm trung hòa sự gia tăng nồng độ BAFF huyết thanh sau khi dòng tế bào B bị suy giảm”).
Nhóm tác giả thừa nhận rằng hiệu quả cải thiện hoạt lực bệnh của ianalumab còn “small” (tạm dịch: “khiêm tốn”) khi so sánh với giả dược, nhưng cũng lưu ý rằng “a minimal clinically important improvement from baseline of at least 3 points in the ESSDAI score has been proposed and validated at an individual patient level” (tạm dịch: “mức cải thiện tối thiểu có ý nghĩa lâm sàng so với ban đầu là giảm ít nhất 3 điểm trên thang điểm ESSDAI đã được đề xuất và kiểm chứng trên từng cá thể người bệnh”).
Các điều tra viên chia sẻ thêm rằng: “high placebo response is a well-recognized feature in rheumatic diseases and particularly in Sjögren’s disease and in studies using the ESSDAI score as an outcome measure” (tạm dịch: “tỷ lệ đáp ứng giả dược cao là một hiện tượng thường gặp trong các bệnh lý khớp tự miễn, đặc biệt là bệnh Sjögren cũng như trong các thử nghiệm sử dụng thang điểm ESSDAI làm tiêu chí đánh giá kết quả”). Đáng chú ý, ở cả hai thử nghiệm, tỷ lệ người bệnh duy trì phác đồ ức chế miễn dịch nền ở nhóm giả dược đều cao hơn so với các nhóm dùng ianalumab (73,2–75,1% so với 64,7–70,2%), điều này có thể đã góp phần tạo nên mức đáp ứng giả dược cao.
TS. Grader-Beck và cộng sự cũng báo cáo rằng kết quả ở các tiêu chí phụ then chốt chưa thực sự đồng nhất với hiệu quả ở tiêu chí chính. Cụ thể, trong thử nghiệm NEPTUNUS-1, không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa nhóm dùng ianalumab hàng tháng và nhóm giả dược về tỷ lệ đáp ứng ESSDAI (giảm ≥ 5 điểm) tại tuần 48; tương tự tại NEPTUNUS-2, mức độ thay đổi theo Nhật ký triệu chứng hội chứng Sjögren (Sjögren’s Syndrome Symptom Diary) hoặc Chỉ số bệnh nhân tự báo cáo của EULAR (EULAR Sjögren’s Syndrome Patient Reported Index) cũng không ghi nhận khác biệt có ý nghĩa thống kê.
Hồ sơ an toàn tương đương
Tỷ lệ biến cố bất lợi chung giữa nhóm dùng ianalumab hàng tháng và nhóm giả dược lần lượt là 84,7% so với 80,4% (NEPTUNUS-1) và 86,9% so với 85,8% (NEPTUNUS-2). Tỷ lệ biến cố bất lợi nghiêm trọng tương ứng là 3,6% so với 8,7% và 9,5% so với 10,7%.
So với giả dược, phác đồ điều trị hàng tháng bằng ianalumab ghi nhận tỷ lệ phản ứng tại chỗ tiêm cao hơn ở cả NEPTUNUS-1 và NEPTUNUS-2 (lần lượt là 27,0% so với 2,9%; 29,8% so với 3,6%), cũng như tỷ lệ phản ứng toàn thân liên quan đến tiêm truyền cao hơn (13,9% so với 0,7%; 14,9% so với 8,3%). Dù vậy, phần lớn các phản ứng này không nghiêm trọng; chỉ có hai trường hợp phản ứng toàn thân mức độ nặng được ghi nhận ở nhóm bệnh nhân dùng ianalumab mỗi 3 tháng.
Tính nhất quán giữa các thử nghiệm củng cố độ tin cậy của hiệu quả điều trị
Trong bài xã luận đi kèm, chuyên gia Simone Negrini (Đại học Turin, Ý) nhận định rằng “consistency” (tính nhất quán) và các kết quả “nearly identical” (gần như tương đồng) giữa hai thử nghiệm “makes a pharmacologic effect more credible than a lone positive trial” (tạm dịch: “giúp hiệu quả dược lý trở nên đáng tin cậy hơn nhiều so với một thử nghiệm đơn lẻ mang lại kết quả dương tính”), do đó “results should not be dismissed” (tạm dịch: “không nên bỏ qua những kết quả này”).
Bà kết luận: “Ianalumab has moved the field beyond biologic plausibility to a concordant, albeit modest, effect on systemic disease activity” (tạm dịch: “Ianalumab đã đưa lĩnh vực này vượt qua giới hạn của giả thuyết sinh học để chứng minh một hiệu quả thực tế và đồng nhất, dù còn khiêm tốn, trên hoạt lực bệnh toàn thân”).
“Whether that signal translates into a useful therapy will depend on identifying the patients and disease dimensions most likely to have a response and on showing durable benefits that matter to patients over longer follow-up” (tạm dịch: “Liệu tín hiệu này có trở thành một giải pháp điều trị hữu ích trên thực tế hay không sẽ phụ thuộc vào việc xác định chính xác nhóm người bệnh và các biểu hiện bệnh lý có khả năng đáp ứng cao nhất, đồng thời chứng minh được những lợi ích thực chất, bền vững cho bệnh nhân trong các nghiên cứu theo dõi dài hạn hơn”).