Từ phân tích gộp dữ liệu từng cá thể bệnh nhân, các nhà nghiên cứu nhận thấy mức độ đáp ứng với nhiều nhóm thuốc điều trị viêm khớp dạng thấp (VKDT) giảm dần tương ứng với mức tăng của BMI, đồng thời lợi ích điều trị trên nhiều tiêu chí đánh giá hiệu lực cũng suy giảm. Các tác giả nhấn mạnh: “This pattern was not seen in those receiving placebo” (tạm dịch: “Mô hình suy giảm này không ghi nhận ở nhóm dùng giả dược”), và đối với các nhóm đối chứng sử dụng thuốc sinh học, hiện tượng này “largely restricted to higher BMI categories and to more stringent efficacy endpoints” (tạm dịch: “phần lớn chỉ khu trú ở phân nhóm BMI rất cao và trên các tiêu chí đánh giá hiệu quả điều trị nghiêm ngặt hơn”).
TS. Katie Bechman (King’s College London, Vương quốc Anh) cùng các cộng sự cho biết: “findings indicate that obesity acts as a true effect modifier of JAK inhibitor efficacy rather than a marker of poor prognosis” (tạm dịch: “các phát hiện chỉ ra rằng béo phì đóng vai trò là một yếu tố điều chỉnh hiệu lực thực sự của thuốc ức chế JAK chứ không đơn thuần là một dấu ấn tiên lượng xấu”), do đó “weight management should be considered an integral component of rheumatoid arthritis care alongside pharmacological treatment” (tạm dịch: “kiểm soát cân nặng cần được xem là một cấu phần thiết yếu trong quản lý viêm khớp dạng thấp song hành cùng các can thiệp dược lý”).
Nhóm nghiên cứu đã phân tích dữ liệu từ 16 thử nghiệm lâm sàng pha 3 so sánh tofacitinib, baricitinib và upadacitinib với giả dược hoặc thuốc đối chứng có hoạt tính trên 11.883 bệnh nhân VKDT từ cơ sở dữ liệu ClinicalTrials.gov. Trong số này, 3,5% người bệnh thuộc phân nhóm nhẹ cân (< 18,5 kg/m2), 34,3% có thể trạng bình thường (18,5 đến < 25,0 kg/m2), 31,2% thừa cân (25,0 đến < 30,0 kg/m2), 17,4% béo phì độ 1 (30,0 đến < 35,0 kg/m2), 8,0% béo phì độ 2 (35,0 đến < 40,0 kg/m2) và 5,6% béo phì độ 3 (≥ 40 kg/m2).
Độ tuổi trung bình của đối tượng tham gia là 52,9 tuổi; phần lớn là nữ giới (80,7%) và người da trắng (71,5%). Xét về phác đồ, 65,3% người bệnh điều trị bằng thuốc ức chế JAK, 16,5% dùng giả dược, 10,3% dùng thuốc sinh học đối chứng (adalimumab hoặc abatacept) và 7,8% dùng methotrexate.
Tác động của BMI lên tỷ lệ đáp ứng ACR20 trong vai trò tiêu chí chính
Có 15 thử nghiệm đánh giá mức cải thiện 20% theo tiêu chuẩn của Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ (ACR20) với tư cách là kết cục chính, chủ yếu ghi nhận tại tuần thứ 12 (dao động từ tuần 12–24). Khi phân tích BMI dưới dạng biến số liên tục, nguy cơ tương đối hiệu chỉnh (aRR) để đạt được kết cục này giảm có ý nghĩa thống kê, đạt mức 0,99 cho mỗi 1 kg/m2 tăng thêm.
Khi phân tích theo từng phân nhóm thể trạng, RR đạt tiêu chuẩn ACR20 ở nhóm thừa cân so với nhóm có thể trạng bình thường giảm còn 0,94 (sự khác biệt có ý nghĩa thống kê); và lần lượt là 0,92; 0,88; 0,78 ở các nhóm béo phì độ 1, 2 và 3. Ngược lại, không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về hiệu quả điều trị giữa người bệnh có thể trạng bình thường và người nhẹ cân.
Các tác giả ước tính xác suất đạt đáp ứng ACR20 theo mô hình dự đoán là 74% ở nhóm có cân nặng bình thường, nhưng chỉ đạt 56% ở nhóm béo phì độ 3, “corresponding to approximately 18 fewer responders per 100 treated patients” (tạm dịch: “tương đương với việc giảm khoảng 18 ca đáp ứng trên mỗi 100 bệnh nhân được điều trị”).
Tác động tương tự trên chỉ số DAS28-CRP
Khi tiêu chí hiệu quả chính là Thang điểm Hoạt tính Bệnh dựa trên 28 khớp và protein phản ứng C (DAS28-CRP), mức điểm tăng thêm 0,02 điểm một cách có ý nghĩa thống kê với mỗi 1 kg/m2 BMI tăng thêm. So với người có cân nặng bình thường, điểm DAS28-CRP tăng cao hơn rõ rệt ở các nhóm thừa cân, béo phì độ 1, 2 và 3 với mức chênh lệch lần lượt là 0,14; 0,21; 0,30 và 0,54 điểm.
Điểm DAS28-CRP trung bình dự đoán ở người bệnh có thể trạng bình thường là 3,45 điểm, trong khi ở nhóm béo phì độ 3 lên tới 4,03 điểm — mức chênh lệch mà các nhà nghiên cứu đánh giá là “considered clinically meaningful” (tạm dịch: “có ý nghĩa lâm sàng rõ rệt”).
Phân tích tương tác nội bộ thử nghiệm cũng cho thấy hiệu lực điều trị suy giảm dần theo sự gia tăng của BMI. Điển hình, khả năng tương đối đạt đáp ứng ACR20 giảm nhẹ ở nhóm thừa cân so với nhóm thể trạng bình thường, với tỷ số của các tỷ số nguy cơ (ratio of risk ratios – RRR) là 0,89. Trong khi không quan sát thấy sự thay đổi hiệu quả điều trị ở nhóm béo phì độ 1, hiệu quả lại suy giảm rõ rệt ở nhóm béo phì độ 2 và độ 3, với RRR cùng đạt 0,81 ở cả hai nhóm. Đối với chỉ số DAS28-CRP, mức độ suy giảm hiệu quả điều trị cũng diễn tiến tương ứng theo chiều tăng của BMI.
Hàm ý đối với thực hành lâm sàng
Trong bài bình luận đi kèm, hai chuyên gia Chary Lopez Pedrera và Carlos Perez Sanchez từ Đại học Córdoba (Tây Ban Nha) nhận định rằng “the message is not that JAK inhibitors are ineffective in patients with obesity, but that higher BMI might meaningfully attenuate the magnitude of response and complicate interpretation of persistent disease activity” (tạm dịch: “thông điệp ở đây không phải là thuốc ức chế JAK mất hiệu lực trên bệnh nhân béo phì, mà là chỉ số BMI cao có thể làm suy giảm đáng kể biên độ đáp ứng và gây khó khăn cho việc nhận định tình trạng hoạt tính bệnh dai dẳng”).
Họ nhấn mạnh tầm quan trọng của sự phân biệt này “because obesity in patients with rheumatoid arthritis is associated with increased pain, functional limitation, and less reliable composite disease assessment, making apparent non-response more difficult to interpret in routine care” (tạm dịch: “bởi vì béo phì ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thường đi kèm với tăng cảm giác đau, hạn chế chức năng vận động và làm giảm độ tin cậy của các thang điểm đánh giá bệnh tổng hợp, khiến cho việc đánh giá một trường hợp dường như không đáp ứng thuốc trong thực hành lâm sàng thường quy trở nên phức tạp hơn”).
Nhóm chuyên gia bình luận kết luận rằng thực tế này đặt ra “need for increased BMI awareness in treatment decisions: setting realistic expectations, monitoring response closely, integrating weight management into overall care, and considering early switching to an alternative therapeutic target when improvement remains suboptimal, while avoiding unsupported assumptions that dose escalation of JAK inhibitors would overcome reduced response” (tạm dịch: “nhu cầu nâng cao nhận thức về BMI trong các quyết định điều trị: thiết lập kỳ vọng thực tế, theo dõi sát đáp ứng lâm sàng, lồng ghép kiểm soát cân nặng vào chăm sóc toàn diện và cân nhắc chuyển đổi sớm sang mục tiêu điều trị khác khi mức độ cải thiện chưa đạt tối ưu, đồng thời tránh đưa ra các giả định thiếu căn cứ cho rằng việc tăng liều thuốc ức chế JAK có thể vượt qua được tình trạng suy giảm đáp ứng này”).