Hướng dẫn lâm sàng

Trang chủ

Điều trị thiếu máu bất sản mắc phải ở trẻ em và thanh thiếu niên

Xuất bản:

Cập nhật:

MỤC LỤC

TÓM TẮT

Mô tả – Suy tủy xương mắc phải (AA) là tình trạng mất các tế bào gốc và tế bào tiền thân tạo máu do trung gian miễn dịch, dẫn đến giảm ba dòng tế bào máu và suy tủy.

Loại trừ các bệnh lý khác – Cần loại trừ các hội chứng suy tủy di truyền (IBMFS), bệnh lý ác tính huyết học và hội chứng lymphohistiocytosis thực bào ở trẻ em và thanh thiếu niên nghi ngờ mắc AA. (Xem ‘Loại trừ các nguyên nhân khác’ ở dưới.)

Chỉ định ghép và lựa chọn người hiến – Tất cả bệnh nhân nên được chuyển đến chuyên gia ghép tủy để đánh giá khả năng thực hiện ghép tế bào tạo máu (HCT). (Xem ‘Chỉ định ghép’ ở dưới.)

Cần thực hiện xét nghiệm kháng nguyên bạch cầu người (HLA) sớm cho trẻ, anh chị em ruột và cha mẹ. Nếu không có người hiến là anh chị em ruột tương thích HLA, cần nhanh chóng tìm kiếm người hiến không cùng huyết thống (UD) trong danh sách đăng ký người hiến. (Xem ‘Tìm kiếm người hiến’ ở dưới.)

Mức độ nặng của bệnh – AA được phân loại dựa trên mức độ giảm các dòng tế bào máu và mức độ giảm mật độ tế bào tủy (chi tiết xem tại ‘Phân loại mức độ nặng’ ở dưới):

  • AA mức độ trung bình (MAA)
  • AA mức độ nặng (SAA)
  • AA mức độ rất nặng (vSAA)

Quản lý điều trị – Phương pháp điều trị thay đổi tùy theo mức độ nặng của bệnh và khả năng tìm được người hiến ghép:

  • Đối với SAA/vSAA – Chiến lược điều trị tùy thuộc vào việc có người hiến là anh chị em ruột tương thích (MSD; ví dụ: tương thích 10/10 hoặc 8/8 HLA) hay không:
    • Có người hiến MSD – Đối với trẻ em và thanh thiếu niên đủ điều kiện ghép và có người hiến MSD, chúng tôi khuyến cáo thực hiện ghép tế bào tạo máu đồng loài thay vì liệu pháp ức chế miễn dịch (IST) (Khuyến cáo 1B). (Xem ‘Có người hiến anh chị em ruột tương thích’ ở dưới.)
    • Không có người hiến MSD – Đối với những bệnh nhân không có người hiến MSD, có thể cân nhắc lựa chọn liệu pháp IST bước đầu hoặc ghép tế bào tạo máu đồng loài từ người hiến thay thế (AD). Việc lựa chọn được cá thể hóa, dựa trên mức độ bất tương hợp miễn dịch giữa người hiến AD tiềm năng và người nhận, cũng như nguyện vọng của bệnh nhân và gia đình. (Xem ‘Không có người hiến MSD’ ở dưới.)
  • Đối với MAA – Chúng tôi đề xuất theo dõi sát kèm chăm sóc hỗ trợ, thay vì thực hiện HCT hoặc IST (Khuyến cáo 2C). (Xem ‘AA mức độ trung bình (MAA)’ ở dưới.)

    HCT hoặc IST thường chỉ được dự trữ cho các trường hợp chọn lọc khi bệnh nhân cần truyền máu liên tục hoặc có bằng chứng tiến triển thành bệnh lý dòng vô tính (clonal evolution).

Ghép tế bào tạo máu – Kỹ thuật HCT có sự khác biệt giữa các cơ sở y tế; các khía cạnh sau đã được thảo luận ở trên:

  • Người hiến – Việc ưu tiên chọn MSD và tiêu chí chọn AD khi không có MSD đã được thảo luận ở trên. (Xem ‘Người hiến’ ở dưới.)
  • Loại bỏ tế bào T (TCD) – Việc sử dụng TCD và lựa chọn nguồn ghép là tủy xương hay tế bào gốc/tiền thân máu ngoại vi được cá thể hóa, tùy thuộc vào kỹ thuật ghép, người hiến và quy định của cơ sở y tế. (Xem ‘Loại bỏ tế bào T và nguồn ghép’ ở dưới.)
  • Phác đồ điều kiện (Conditioning regimen) – Phác đồ điều kiện cường độ giảm (RIC) hoặc không hủy tủy thường được sử dụng cho trẻ em và thanh thiếu niên mắc SAA, tuy nhiên hiện chưa có phác đồ thống nhất. (Xem ‘Phác đồ điều kiện’ ở dưới.)
  • Kết quả – Kết quả của HCT trong điều trị SAA đã được trình bày ở trên. (Xem ‘Kết quả HCT’ ở dưới.)

Liệu pháp ức chế miễn dịch – IST thường bao gồm globulin kháng tế bào lympho T (ATG), cyclosporine A (CsA) và prednisone. Cách dùng, tác dụng phụ, theo dõi đáp ứng và kết quả điều trị đã được thảo luận ở trên. (Xem ‘Liệu pháp ức chế miễn dịch (IST)’ ở dưới.)

Tái phát – Đối với trẻ tái phát sau IST, chúng tôi đề xuất thực hiện ghép từ người hiến AD thay vì điều trị lặp lại bằng IST (Khuyến cáo 2C). (Xem ‘Tái phát’ ở dưới.)

GIỚI THIỆU

Thiếu máu bất sản mắc phải (AA) là một hội chứng suy tủy xương, đặc trưng bởi tình trạng giảm các dòng tế bào máu ngoại vi và tủy xương giảm tế bào nặng, không kèm theo các bệnh lý thâm nhiễm tủy.

AA mắc phải xảy ra do sự phá hủy các tế bào gốc và tế bào tiền thân tạo máu đa năng thông qua trung gian miễn dịch. Cần phân biệt AA mắc phải với các nguyên nhân gây giảm ba dòng tế bào máu khác, bao gồm các hội chứng suy tủy di truyền (IBMFS) – vốn do các biến thể gen gây bệnh di truyền, thường đi kèm với các biểu hiện ngoài hệ tạo máu và có nguy cơ cao tiến triển thành bạch cầu cấp dòng tủy, hội chứng rối loạn sinh tủy hoặc các loại ung thư khác.

Việc quản lý và điều trị AA hoàn toàn khác biệt so với IBMFS cũng như các nguyên nhân gây suy tủy/thiếu máu bất sản khác.

Nội dung này tập trung thảo luận về đánh giá trước điều trị, quản lý và tiên lượng đối với thiếu máu bất sản mắc phải ở trẻ em và thanh thiếu niên.

Việc đánh giá, chẩn đoán và chẩn đoán phân biệt AA được trình bày chi tiết trong một nội dung riêng. (Xem “Thiếu máu bất sản mắc phải: Cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

Điều trị AA ở người lớn được thảo luận riêng biệt. (Xem “Điều trị thiếu máu bất sản ở người lớn”.)

ĐÁNH GIÁ TRƯỚC ĐIỀU TRỊ

Chẩn đoán

Cần nghi ngờ AA mắc phải ở những trẻ có các biểu hiện lâm sàng liên quan đến giảm ba dòng tế bào máu, chẳng hạn như da xanh xao, mệt mỏi, dễ xuất huyết dưới da hoặc chảy máu, và/hoặc nhiễm trùng.

Chẩn đoán AA dựa trên tình trạng giảm ba dòng tế bào máu và giảm hồng cầu lưới tuyệt đối (thường < 40.000/microL), kết hợp với hình ảnh tủy xương giảm tế bào (hình 1), hình thái tế bào bình thường và không có sự thâm nhiễm bất thường, chi tiết được thảo luận trong nội dung riêng. (Xem “Thiếu máu bất sản mắc phải: Cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, mục ‘Chẩn đoán và phân độ’.)

Loại trừ các nguyên nhân khác

Việc loại trừ các nguyên nhân gây giảm các dòng tế bào máu hoặc suy tủy ở trẻ em và thanh thiếu niên là rất quan trọng.

Điều trị thiếu máu bất sản (AA) đòi hỏi các liệu pháp có khả năng gây độc, vốn khác biệt hoàn toàn với các phương pháp quản lý những nguyên nhân gây giảm tế bào máu khác. Tuy nhiên, AA mức độ nặng có thể gây ra những biến chứng đe dọa tính mạng, vì vậy bác sĩ lâm sàng cần cân bằng giữa việc đánh giá chẩn đoán toàn diện và nhu cầu khởi trị kịp thời.

Một số bệnh lý cần được loại trừ ở trẻ em và thanh thiếu niên nghi ngờ AA bao gồm:

Đánh giá lâm sàng và cận lâm sàng

Việc đánh giá lâm sàng và cận lâm sàng trước điều trị là cần thiết để loại trừ các nguyên nhân gây giảm dòng tế bào máu khác ở trẻ em (đã nêu trên) và phân loại mức độ nặng của thiếu máu bất sản (AA) (xem ‘Phân loại mức độ nặng’ dưới đây):

Khám lâm sàng và khai thác tiền sử

  • Tiền sử bản thân hoặc gia đình về giảm dòng tế bào máu, ung thư, dị tật bẩm sinh, hoặc rối loạn chức năng cơ quan không rõ nguyên nhân.
  • Ghi nhận việc sử dụng các loại thuốc (ví dụ: thuốc hóa trị, thuốc chống co giật, thuốc chống viêm không steroid [NSAID], thuốc kháng giáp), tiếp xúc với bức xạ ion hóa, hóa chất (ví dụ: benzen, dung môi), tiền sử viêm gan, HIV, các loại virus khác và các nguyên nhân khác (bảng 1).
  • Sự hiện diện của gan lách to, hạch lympho phì đại và/hoặc các đặc điểm thể chất bẩm sinh như vết cà phê sữa, dị hình khuôn mặt và tật đầu nhỏ gợi ý một chẩn đoán bệnh lý nền khác với AA mắc phải.

Xét nghiệm cận lâm sàng

  • Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi kèm công thức bạch cầu.
  • Số lượng hồng cầu lưới.
  • Xét nghiệm chức năng gan, bao gồm aminotransferase huyết thanh và lactate dehydrogenase.
  • Nồng độ folate và vitamin B12 trong huyết thanh.
  • Huyết thanh chẩn đoán virus: HIV, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, herpes simplex và tầm soát viêm gan.

Phết máu ngoại vi – Soi kính hiển vi thường thấy hồng cầu bình sắc, kích thước bình thường hoặc to (normocytic to macrocytic), số lượng bạch cầu và tiểu cầu giảm nhưng hình thái bình thường.

Đo dòng tế bào (Flow cytometry) – Máu ngoại vi được đánh giá bằng phương pháp đo dòng tế bào để tìm dòng tế bào gây bệnh huyết sắc tố kịch phát ban đêm (PNH) (tức là các bạch cầu thiếu hụt CD55/59).

Xét nghiệm tủy xương

  • Hình thái học – Xét nghiệm tủy đồ để xác nhận chẩn đoán AA và loại trừ các bệnh lý khác, bao gồm đánh giá mức độ tế bào tủy, tìm dấu hiệu loạn sản, sự hiện diện/vắng mặt của các tế bào blast tăng cao, thâm nhiễm bất thường hoặc xơ tủy.
  • Đánh giá di truyền tế bào và phân tử – Phân tích nhiễm sắc thể (karyotype), lai tại chỗ huỳnh quang (FISH), mảng đa hình nucleotide đơn (SNP array) và giải trình tự thế hệ mới (NGS) được thực hiện để đánh giá sự tiến triển của dòng tế bào liên quan đến AA. SNP array có thể đánh giá mất tính dị hợp tử trung tính về số lượng bản sao tại nhiễm sắc thể 6p (6p CN-LOH), và panel NGS dùng để đánh giá các đột biến gen mắc phải thường gặp trong AA (ví dụ: BCOR/BCORL1, ASXL1, RUNX1) 1,2.

Tầm soát chức năng để tìm các nguyên nhân khác gây AA bao gồm (bảng 2):

  • Nghiệm pháp gây đứt gãy nhiễm sắc thể bằng diepoxybutane (DEB)/mitomycin C (MMC) để loại trừ thiếu máu Fanconi.
  • Phân tích độ dài telomere của các phân nhóm bạch cầu để loại trừ bệnh loạn dưỡng da-tủy-niêm mạc bẩm sinh (dyskeratosis congenita) và các rối loạn sinh học telomere khác.

Xét nghiệm di truyền

  • Xét nghiệm di truyền dòng mầm để loại trừ hội chứng suy tủy bẩm sinh (IBMFS) hoặc sai sót bẩm sinh trong điều hòa miễn dịch nên được cân nhắc ở những bệnh nhân mới khởi phát giảm nhiều dòng tế bào máu và tủy giảm tế bào mà không có dòng PNH (tức là bạch cầu thiếu hụt CD55/59 trên đo dòng tế bào) hoặc không có 6p CN-LOH. Việc phát hiện dòng PNH hoặc 6p CN-LOH có độ đặc hiệu 100% đối với AA mắc phải 2, do đó thường không cần xét nghiệm di truyền dòng mầm khi có các dấu hiệu dòng tế bào này.
  • Xét nghiệm mô không tạo máu thay vì máu – Lý tưởng nhất, xét nghiệm di truyền dòng mầm nên được thực hiện trên tế bào sợi da nuôi cấy, vì việc xét nghiệm đột biến dòng mầm bằng máu hoặc tủy xương có nguy cơ nhầm lẫn đột biến soma mắc phải với biến thể dòng mầm.
  • Giải trình tự panel gen hoặc toàn bộ exome – NGS của một panel gen đích (cho các nguyên nhân IBMFS đã biết) hoặc giải trình tự toàn bộ exome/genome có thể xác định nguyên nhân di truyền gây IBMFS.

Chúng tôi không trì hoãn lập kế hoạch và bắt đầu điều trị cho bệnh nhân AA mức độ nặng trong khi chờ kết quả xét nghiệm di truyền dòng mầm, vì có hơn 50 bệnh lý di truyền có thể gây giảm dòng tế bào máu.

Xét nghiệm di truyền đặc biệt có giá trị đối với trẻ em giảm ba dòng tế bào máu mức độ trung bình và/hoặc mạn tính, và đối với những bệnh nhân không đáp ứng với liệu pháp ức chế miễn dịch. Xét nghiệm di truyền ít có khả năng cho kết quả dương tính ở những bệnh nhân giảm ba dòng tế bào máu mức độ nặng mà không có tiền sử gia đình, đặc điểm lâm sàng hoặc bất thường ngoài hệ tạo máu gợi ý IBMFS.

Điều kiện chỉ định ghép

Điều kiện để thực hiện ghép tế bào tạo máu (HCT) đòi hỏi bệnh nhân phải có thể trạng phù hợp, bao gồm chức năng tim, gan, phổi ổn định và các yếu tố xem xét khác. Đối với bệnh nhân suy tủy xương (AA), chúng tôi khuyến cáo nên hội chẩn với các chuyên gia ghép tủy ngay sau khi có chẩn đoán xác định, bất kể mức độ nặng nhẹ của bệnh.

Điều kiện chỉ định ghép tế bào tạo máu đồng loài được thảo luận trong một phần riêng. (Xem “Ghép tế bào tạo máu đồng loài: Chỉ định, điều kiện lựa chọn và tiên lượng”.)

Tìm kiếm người hiến

Sau khi chẩn đoán suy tủy xương, cần sớm thực hiện xét nghiệm kháng nguyên bạch cầu người (HLA) độ phân giải cao ở cấp độ allele cho trẻ để kịp thời tìm kiếm người hiến không huyết thống thông qua các ngân hàng lưu trữ.

Anh chị em ruột và cha mẹ của trẻ nên được định nhóm HLA (ít nhất là độ phân giải thấp) để xác định khả năng tương thích hoàn toàn hoặc tương thích một nửa (haploidentical). Các lưu ý về lựa chọn người hiến được thảo luận chi tiết ở phần riêng. (Xem “Lựa chọn người hiến trong ghép tế bào tạo máu”.)

  • Người hiến huyết thống/anh chị em tương thích hoàn toàn: Chỉ khoảng 1/4 số anh chị em ruột có khả năng tương thích hoàn toàn HLA với bệnh nhân; các thân nhân khác ít có khả năng tương thích hoàn toàn (trừ trường hợp hôn nhân cận huyết hoặc cha mẹ chia sẻ cùng các haplotype HLA).

    Trong trường hợp có nhiều anh chị em tương thích HLA, nên ưu tiên lựa chọn người hiến có sức khỏe tốt, có độ tuổi và cân nặng tương đương bệnh nhân (để đảm bảo liều lượng mảnh ghép phù hợp), cùng giới tính (nhằm giảm thiểu sự bất tương thích miễn dịch) và có tình trạng huyết thanh cytomegalovirus (CMV) phù hợp giữa người hiến và người nhận.

  • Người hiến tương thích một nửa (Haploidentical): Một số trung tâm áp dụng phương pháp ghép tương thích một nửa (người hiến huyết thống không tương thích hoàn toàn) trong điều trị suy tủy xương.

    Bệnh nhân dự kiến nhận mảnh ghép tương thích một nửa cần được tầm soát kháng thể HLA để đảm bảo không có kháng thể kháng HLA đặc hiệu với người hiến (DSA) nồng độ cao đối với các allele HLA không tương thích.

PHÂN LOẠI MỨC ĐỘ NẶNG

Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán thiếu máu bất sản (AA) cần được phân loại mức độ nặng để định hướng điều trị và đánh giá tiên lượng.

Mức độ nặng của AA được xác định dựa trên mức độ giảm các dòng tế bào máu và mức độ giảm tế bào tủy, cụ thể như sau:

AA mức độ trung bình (MAA) – Thỏa mãn tất cả các tiêu chuẩn sau:

  • Tủy xương giảm tế bào theo tuổi (thường có độ tế bào < 50%).
  • Số lượng ít nhất một dòng tế bào giảm ổn định hoặc trầm trọng hơn trong vài tuần, đi kèm với tình trạng giảm tế bào tủy ở nhiều dòng, được xác định bởi:
    • Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) < 1500/microL (Máy tính 1)
    • Số lượng tiểu cầu < 150.000/microL
    • Thiếu máu với số lượng hồng cầu lưới tuyệt đối (ARC) < 60.000/microL
  • Không đáp ứng các tiêu chuẩn của AA mức độ nặng (SAA) mô tả dưới đây.

Tiên lượng của bệnh nhân MAA rất đa dạng. Nhiều bệnh nhân có thể tự hồi phục, một số duy trì chẩn đoán MAA trong nhiều tháng đến nhiều năm, trong khi số khác tiến triển thành SAA. Trong một nghiên cứu, 16 trên 24 trẻ mắc MAA đã tiến triển thành SAA với thời gian theo dõi trung bình là 66 tháng 3.

Việc xử trí MAA được mô tả dưới đây. (Xem ‘AA mức độ trung bình (MAA)’ bên dưới.)

SAA – Tiêu chuẩn chẩn đoán SAA 4:

  • Giảm nặng đa dòng tế bào máu, xác định bởi ≥ 2 trong các tiêu chuẩn sau:
    • ANC < 500/microL
    • Số lượng tiểu cầu < 20.000/microL
    • ARC < 60.000/microL
  • Cộng với một trong các tiêu chuẩn sau:
    • Giảm tế bào tủy xương nặng (xác định bởi một trong các tiêu chí sau):
      • Độ tế bào tủy < 25% so với bình thường theo tuổi
      • hoặc
      • Độ tế bào tủy < 50% so với bình thường theo tuổi kèm theo tế bào tạo máu không phải lympho chiếm < 30% tổng độ tế bào tủy

Sự tự hồi phục trong SAA rất hiếm gặp; nếu không được điều trị thành công, hơn 70% bệnh nhân sẽ không sống sót quá một năm kể từ khi chẩn đoán 5-7.

Việc xử trí SAA được mô tả dưới đây. (Xem ‘AA mức độ nặng và AA mức độ rất nặng’ bên dưới.)

AA mức độ rất nặng (vSAA) – Chẩn đoán vSAA dựa trên:

  • Thỏa mãn các tiêu chuẩn của SAA (nêu trên)
  • Cộng với
  • ANC < 200/microL (< 0,2 x 109/L)

SAA và vSAA có thể được xem xét cùng nhau khi đưa ra quyết định điều trị. Tuy nhiên, vSAA có tiên lượng xấu hơn, làm tăng tính cấp bách trong việc bắt đầu điều trị kịp thời.

XỬ TRÍ

Việc xử trí trẻ em hoặc thanh thiếu niên mắc AA đòi hỏi sự đánh giá và chăm sóc khẩn cấp bởi bác lâm sàng có kinh nghiệm về bệnh lý này 8.

Cần ngưng sử dụng các thuốc hoặc tác nhân có thể gây ra hoặc làm trầm trọng thêm tình trạng giảm tế bào máu; tuy nhiên, không được trì hoãn điều trị AA mức độ nặng (SAA) hoặc AA mức độ rất nặng (vSAA) để chờ đợi đáp ứng. Các tác nhân gây bệnh tiềm tàng đã được mô tả ở trên. (Xem ‘Đánh giá lâm sàng/cận lâm sàng’ ở trên.)

Việc xử trí những trẻ không phù hợp để ghép tế bào tạo máu (HCT; ví dụ: thể trạng sức khỏe kém) được mô tả dưới đây. (Xem ‘Liệu pháp ức chế miễn dịch (IST)’ bên dưới.)

AA mức độ nặng và AA mức độ rất nặng

Việc xử trí trẻ em và thanh thiếu niên có chỉ định ghép tủy mắc SAA hoặc vSAA phụ thuộc vào việc có người hiến là anh chị em ruột tương thích hoàn toàn về kháng nguyên bạch cầu người (HLA-matched sibling donor – MSD; tức là tương thích 8/8 hoặc 10/10 HLA).

Có người hiến là anh chị em cùng hợp khớp (MSD)

Đối với trẻ em và thanh thiếu niên có người hiến MSD, chúng tôi khuyến cáo thực hiện ghép tế bào gốc tạo máu (HCT) đồng loài thay vì liệu pháp ức chế miễn dịch (IST). Cả hai phương pháp đều mang lại tỷ lệ sống còn dài hạn tương đương, nhưng so với IST, ghép MSD giúp kiểm soát bệnh tốt hơn và mức độ độc tính nằm trong ngưỡng chấp nhận được.

So với IST, ghép HCT đồng loài với người hiến MSD giúp phục hồi các dòng tế bào máu nhanh hơn, giảm tỷ lệ thất bại điều trị sớm, giảm số lần tái phát và ngăn ngừa tiến triển dòng tế bào thành hạ huyết sắc tố kịch phát về đêm (PNH), bạch cầu cấp dòng tủy (AML) và hội chứng loạn sản tủy (MDS) 9. Các nghiên cứu điển hình bao gồm:

  • Kết quả ghép MSD HCT – Theo tổng hợp từ 11 nghiên cứu về ghép tế bào gốc điều trị thiếu máu bất sản nặng (SAA) ở trẻ em, ghép MSD HCT có tỷ lệ sống còn toàn bộ (OS) sau 2 năm là 90% và tỷ lệ bắt mảnh đạt 95% 10. Phương pháp này có tỷ lệ tác dụng không mong muốn ở mức chấp nhận được, bao gồm bệnh mảnh ghép chống chủ (GVHD) cấp tính (10-20%), GVHD mạn tính (10-30%) và các tác dụng muộn như rối loạn chức năng nội tiết, hoại tử vô mạch và một số bệnh ung thư hiếm gặp 11-14. Chi tiết về kết quả ghép MSD HCT được trình bày dưới đây. (Xem ‘MSD HCT’ bên dưới.)
  • Kết quả liệu pháp IST – Một nghiên cứu đa trung tâm quy mô lớn báo cáo rằng IST có tỷ lệ OS 5 năm là 93% và tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR) là 60%, tuy nhiên có 7% trẻ em xuất hiện các bất thường nhiễm sắc thể dòng tế bào mới và tỷ lệ sống còn không biến cố (EFS) 5 năm chỉ đạt 64% 15. Hơn nữa, ghép HCT cứu vãn thường được chỉ định cho những trẻ không đáp ứng với IST hoặc tái phát sau đó, nhưng kết quả của ghép cứu vãn thường kém hơn so với ghép bước một. Chi tiết về kết quả và tác dụng không mong muốn của IST (ví dụ: bệnh huyết thanh sớm, nhiễm trùng, khả năng tiến triển thành PNH, AML hoặc MDS) được mô tả dưới đây. (Xem ‘Kết quả IST’ và ‘Tác dụng không mong muốn’ bên dưới.)
  • So sánh giữa ghép MSD HCT và IST trong điều trị SAA ở trẻ em và thanh thiếu niên – Có ít nghiên cứu so sánh trực tiếp giữa hai phương pháp này:
    • Một nghiên cứu đăng ký cho thấy kết quả của ghép MSD HCT vượt trội hơn IST ở trẻ dưới 12 tuổi được điều trị từ năm 2000 đến 2009 16. Nghiên cứu so sánh này dựa trên phương pháp “ngẫu nhiên hóa di truyền”, trong đó 487 trẻ có người hiến MSD được thực hiện ghép HCT, trong khi 167 trẻ không có người hiến MSD được điều trị bằng IST (phối hợp anti-thymocyte globulin [ATG] và cyclosporine A [CsA]). Tỷ lệ EFS 3 năm của nhóm ghép HCT cao hơn (87% so với 33%), nhưng không có sự khác biệt về OS 3 năm (91% so với 87%), lý do là vì 55% trẻ điều trị IST không đáp ứng đã được thực hiện ghép HCT từ người hiến không cùng huyết thống (UD). Đối với những trẻ phải ghép cứu vãn, tỷ lệ OS thấp hơn (83%) so với nhóm ghép bước một (91%) và nhóm đáp ứng với IST ban đầu (97%). Tỷ lệ thải ghép là 2% cho tất cả các ca ghép, nhưng so với ghép bước một, ghép cứu vãn liên quan đến tỷ lệ GVHD cấp tính độ ≥ 2 cao hơn (25% so với 8%) và GVHD mạn tính nhiều hơn (20% so với 6%).
    • Kết quả ghép HCT đã cải thiện nhờ những tiến bộ trong kỹ thuật ghép, quản lý bệnh nhân và chăm sóc hỗ trợ; trong khi đó, kết quả của IST cải thiện nhờ việc nhận diện tốt hơn các hội chứng suy tủy di truyền (IBMFS). Ví dụ, một phân tích gộp không đưa ra kết luận rõ ràng từ ba nghiên cứu so sánh HCT và IST từ những năm 1970 đến 1990 17. Một nghiên cứu trên 100 trẻ em liên tiếp mắc thiếu máu bất sản mức độ trung bình hoặc nặng (thập niên 1980 và 1990) cho thấy kết quả của ghép MSD HCT bước một (37 bệnh nhân) vượt trội hơn so với IST (63 bệnh nhân); 11 trẻ không đáp ứng với IST đã được cứu vãn bằng ghép UD HCT 18. Tuy nhiên, 1/5 số trẻ điều trị IST tiến triển thành MDS, điều này có thể phản ánh tỷ lệ cao của các hội chứng IBMFS (ví dụ: bất thường gen GATA2 di truyền).

Trường hợp không có người hiến tương hợp hoàn toàn (MSD)

Đối với trẻ em và thanh thiếu niên đủ điều kiện ghép tạng mắc SAA hoặc vSAA mà không có người hiến tương hợp hoàn toàn (MSD), chúng tôi chấp nhận phương án điều trị ức chế miễn dịch (IST) bước đầu hoặc ghép tế bào gốc tạo máu (HCT) đồng loài sử dụng người hiến thay thế (AD) (ví dụ: người hiến không huyết thống tương hợp [MUD] hoặc người hiến huyết thống không tương hợp hoàn toàn [haploidentical]).

Cả IST và HCT sử dụng người hiến AD tương hợp tốt đều mang lại tỷ lệ sống sót toàn bộ (OS) dài hạn xuất sắc ở trẻ em mắc SAA, tuy nhiên độc tính và các kết cục bất lợi của hai phương pháp này là khác nhau 15,19-22. HCT cho thấy tỷ lệ sống sót không biến cố (EFS) ưu thế hơn nhưng độc tính sớm xuất hiện nhiều hơn. Việc lựa chọn phương pháp điều trị cần được cá thể hóa, cân nhắc dựa trên mức độ không tương hợp miễn dịch giữa người hiến AD tiềm năng và người nhận, cũng như nguyện vọng của bệnh nhân và gia đình.

Về mặt lịch sử, IST thường được chỉ định khi không có MSD, và ghép AD chỉ được dự phòng cho những bệnh nhân thất bại với IST. Với những cải thiện về kết cục điều trị bằng HCT từ người hiến AD ở những bệnh nhân thiếu MSD phù hợp, hiện nay có sự cân bằng về mặt lâm sàng (clinical equipoise) giữa hai lựa chọn: IST và HCT từ người hiến AD.

Một thử nghiệm đang triển khai (NCT05600426) sẽ so sánh hiệu quả và chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân SAA được phân nhóm ngẫu nhiên để điều trị bằng IST bước đầu so với HCT từ người hiến không huyết thống.

Các nghiên cứu so sánh trực tiếp giữa IST và HCT sử dụng mảnh ghép HLA-MUD bao gồm:

  • Một nghiên cứu so sánh kết cục của HCT từ người hiến MUD bước đầu trên 29 trẻ em (≤19 tuổi) với dữ liệu từ nhóm đối chứng lịch sử, bao gồm những bệnh nhân được ghép MSD bước đầu (87 bệnh nhân), điều trị IST (58 bệnh nhân) và ghép cứu vãn (rescue HCT – thực hiện sau khi không đáp ứng với IST; 24 bệnh nhân) 23. Tỷ lệ OS 2 năm của nhóm HCT MUD bước đầu là 96%, tương đương với nhóm HCT MSD (91%) và nhóm đáp ứng với IST (94%); tuy nhiên, OS 2 năm thấp hơn ở những trẻ cần ghép cứu vãn (74%). Tỷ lệ EFS 2 năm tương ứng lần lượt là 92%, 87%, 40% và 74%.
  • Một nghiên cứu thí điểm so sánh kết cục ở bệnh nhân ≤25 tuổi mắc SAA được phân nhóm ngẫu nhiên để ghép MUD (12 bệnh nhân) hoặc điều trị IST (11 bệnh nhân), với thời gian theo dõi trung bình là 18 tháng 24. 10 trẻ được thực hiện ghép với thời gian trung bình 36 ngày sau khi phân nhóm; một trẻ gặp thất bại mảnh ghép thứ cấp và cần ghép lần hai. Sáu trẻ điều trị bằng IST đạt đáp ứng hoàn toàn (CR), trong khi năm trẻ kháng IST đã được ghép cứu vãn thành công; một trẻ đạt CR với IST nhưng tái phát sau khi ngừng điều trị và tử vong do nhiễm trùng sau khi ghép cứu vãn.
  • Một nghiên cứu hồi cứu trên 42 trẻ <18 tuổi mắc SAA báo cáo kết cục của HCT sử dụng người hiến AD bước đầu ưu thế hơn so với IST 25. Tuy nhiên, việc diễn giải kết quả này còn hạn chế vì phác đồ IST khác với hầu hết các nghiên cứu khác (ví dụ: chủ yếu dùng ATG thỏ thay vì ATG ngựa và thời gian dùng CsA ngắn hơn). Trong số 23 trẻ được ghép, tỷ lệ sống sót không thất bại (FFS) là 91%, cao hơn so với tỷ lệ FFS 31% ở nhóm điều trị IST. OS 5 năm không có sự khác biệt (lần lượt là 91% và 71%) vì 6 trong số 11 trẻ kháng IST đã được ghép cứu vãn; EFS của nhóm ghép cứu vãn thấp hơn so với ghép bước đầu (51% so với 91%). Tỷ lệ GVHD cấp độ ≥3 là 4% và 61% trẻ ghép tạng tiến triển thành GVHD mạn tính; tỷ lệ GVHD không có sự khác biệt giữa nhóm HCT bước đầu và nhóm HCT cứu vãn.

Các nghiên cứu bổ sung về kết cục của HCT và IST cho trẻ em mắc SAA được trình bày dưới đây. (Xem thêm mục ‘Kết cục HCT’ và ‘Kết cục IST’ bên dưới).

Thiếu máu bất sản mức độ trung bình (MAA)

Đối với trẻ em và thanh thiếu niên mắc MAA đã loại trừ nguyên nhân do hội chứng suy tủy bẩm sinh (IBMFS), chúng tôi khuyến cáo nên theo dõi sát kèm chăm sóc hỗ trợ khi cần thiết, thay vì tiến hành ghép tế bào gốc tạo máu (HCT) hoặc điều trị ức chế miễn dịch (IST) ngay lập tức.

Chăm sóc hỗ trợ được thảo luận chi tiết ở phần dưới. (Xem ‘Chăm sóc hỗ trợ’ bên dưới.)

Phương pháp tiếp cận được cá thể hóa tùy theo mức độ giảm các dòng tế bào máu và các biến chứng kèm theo, tần suất truyền máu, cũng như nguyện vọng của bệnh nhân và gia đình. Một số trường hợp có thể chọn IST để giảm nhu cầu truyền máu và hạn chế biến chứng, đồng thời dự phòng ghép tế bào gốc nếu bệnh tiến triển hoặc có diễn tiến dòng vô tính. Những bệnh nhân có bằng chứng về tạo máu vô tính với các dòng PNH hoặc đột biến gen dòng tủy có thể lựa chọn ghép HCT đồng loài, vì họ đánh giá cao tiềm năng điều trị khỏi và ngăn ngừa tiến triển hơn là độc tính của phương pháp này.

Cần cân nhắc chỉ định HCT hoặc IST nếu bệnh nhân có tình trạng giảm tế bào máu tiến triển (đặc biệt khi giảm bạch cầu hạt nặng và/hoặc phụ thuộc truyền máu). Phác đồ điều trị tương tự như trong thiếu máu bất sản mức độ nặng (SAA). (Xem ‘SAA và vSAA’ ở trên.)

Kết quả theo dõi và chăm sóc hỗ trợ tối ưu (tức là không dùng thuốc ức chế miễn dịch hay thuốc kích thích tạo tiểu cầu) trong một nghiên cứu trên 259 bệnh nhân (cả trẻ em và người lớn) mắc MAA/SAA không nặng cho thấy sự khác biệt so với điều trị bằng cyclosporine đơn trị, eltrombopag đơn trị, ATG phối hợp cyclosporine, hoặc cyclosporine phối hợp eltrombopag 26. Trong số 76 đối tượng được theo dõi và chăm sóc hỗ trợ, không có trường hợp nào cần điều trị AA sau đó, mặc dù 17% cần điều trị do tiến triển thành hội chứng loạn sản tủy (MDS), bạch cầu cấp dòng tủy (AML) hoặc PNH; nhóm này thường trẻ hơn, không phụ thuộc truyền máu và có số lượng tiểu cầu cao hơn so với nhóm được điều trị. Ở nhóm được điều trị, 75% có đáp ứng tổng thể (trong đó 41% đáp ứng cả 3 dòng), 2% tiến triển thành SAA, 11% tiến triển thành MDS/AML và 13% tiến triển thành PNH.

Trẻ em mắc MAA có tình trạng tán huyết gây triệu chứng do PNH nên được bắt đầu điều trị bằng thuốc ức chế bổ thể, như đã được mô tả riêng. (Xem “Huyết sắc tố niệu kịch phát ban đêm: Điều trị và tiên lượng”.)

Việc theo dõi bệnh nhân MAA được mô tả chi tiết bên dưới. (Xem ‘Đánh giá đáp ứng/Theo dõi’ bên dưới.)

GHÉP TẾ BÀO GỐC ĐỒNG LOẠI

Kỹ thuật ghép tế bào gốc

Các kỹ thuật ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài (HCT) ở trẻ em mắc thiếu máu bất sản mức độ nặng (SAA) có sự khác biệt tùy theo từng trung tâm. Việc lựa chọn người hiến tặng, phác đồ điều trị chuẩn bị và các phương pháp xử lý mảnh ghép (ví dụ: loại bỏ tế bào T) được mô tả trong các phần tiếp theo.

Người hiến tặng mảnh ghép

Ưu tiên ghép cho trẻ em và thanh thiếu niên sử dụng mảnh ghép từ anh chị em ruột phù hợp hoàn toàn về kháng nguyên bạch cầu người (HLA-matched sibling donor – MSD) đã được mô tả ở trên. (Xem ‘Có người hiến tặng là anh chị em ruột phù hợp’ ở trên.)

Ghép từ người hiến tặng thay thế (AD) được chấp nhận đối với trẻ em và thanh thiếu niên không có người hiến tặng MSD phù hợp. Lựa chọn AD ưu tiên là người hiến tặng không huyết thống phù hợp (MUD; tức là phù hợp 10/10 hoặc 8/8 HLA) vì kết quả điều trị và độc tính thuận lợi hơn, đồng thời có nhiều kinh nghiệm lâm sàng hơn so với các loại AD khác. (Xem ‘Ghép MUD HCT’ bên dưới.)

Một số trung tâm áp dụng ghép nửa phù hợp (haploidentical donor) kết hợp với cyclophosphamide sau ghép để dự phòng bệnh mảnh ghép chống chủ (GVHD) và thải ghép 27.

Loại bỏ tế bào T và nguồn mảnh ghép

Việc loại bỏ tế bào T (T cell depletion – TCD) có thể làm giảm tỷ lệ bệnh mảnh ghép chống chủ (GVHD) ở người nhận ghép, tuy nhiên việc lựa chọn phương pháp thực hiện sẽ tùy thuộc vào nguồn người hiến, mức độ tương thích miễn dịch và quy trình thực hành của từng cơ sở y tế.

  • Xử lý mảnh ghép: Hiện chưa có sự thống nhất về vai trò cũng như phương pháp loại bỏ tế bào T ưu tiên.

    Loại bỏ tế bào T một phần thông qua xử lý mảnh ghép ex vivo (ví dụ: loại bỏ CD3 một phần, TCD TCR alpha-beta) hoặc sử dụng cyclophosphamide sau ghép (PTCy; tức là TCD in vivo) có thể làm giảm GVHD sau khi ghép từ người hiến tương thích một nửa hoặc người hiến không huyết thống không tương thích hoàn toàn (mMUD) 28-30.

    So với các mảnh ghép MUD (người hiến không huyết thống tương thích hoàn toàn) còn nguyên tế bào T, việc loại bỏ tế bào T trong mảnh ghép MUD hoặc mMUD giúp giảm tỷ lệ GVHD trong khi tỷ lệ bắt mảnh ghép tương đương 31. Điều này giúp mở rộng đáng kể nguồn người hiến, đặc biệt là đối với những nhóm quần thể ít xuất hiện trong các cơ sở đăng ký người hiến.

  • Nguồn mảnh ghép: Việc lựa chọn tủy xương (BM) hay tế bào gốc/tế bào tiền thân máu ngoại vi (PBSPC) làm nguồn mảnh ghép sẽ thay đổi tùy trường hợp:
    • Tủy xương: BM thường được ưu tiên cho các mảnh ghép không xử lý (không TCD) ở trẻ em và thiếu niên mắc SAA, cũng như khi sử dụng PTCy cho ghép tế bào gốc từ người hiến tương thích một nửa, do có tỷ lệ GVHD thấp hơn.

      Trong một nghiên cứu sử dụng mảnh ghép MSD (anh chị em tương thích) không xử lý để ghép cho trẻ em ≤20 tuổi, so với nhóm nhận tủy xương (558 bệnh nhân), nhóm nhận PBSPC (134 bệnh nhân) có tỷ lệ GVHD mạn tính cao hơn (RR 2,82 [95% CI 1,46-5,44]), nhưng không có sự khác biệt về tỷ lệ GVHD cấp độ ≥2 (14% so với 10%) 12.

    • Tế bào gốc/tế bào tiền thân máu ngoại vi: Đối với người hiến thay thế (AD), mảnh ghép PBSPC thường được ưu tiên khi sử dụng TCD ex vivo; vì liều tế bào gốc cao hơn trong PBSPC giúp giảm bớt lo ngại về việc mất tế bào gốc trong quá trình loại bỏ tế bào T.

Phác đồ điều kiện

Đối với trẻ em và thiếu niên mắc SAA, phác đồ điều kiện cường độ giảm (RIC) hoặc phác đồ không hủy tủy (NMA) được ưu tiên lựa chọn. Tuy nhiên, hiện chưa có sự thống nhất về một phác đồ chuẩn và chưa có phác đồ nào chứng minh được sự vượt trội tuyệt đối.

Có sự đồng thuận rằng phác đồ điều kiện hủy tủy (MAC; ví dụ: các phác đồ phối hợp busulfan và/hoặc xạ trị toàn thân ≥10 gray [Gy]) là không cần thiết trong trường hợp này.

Cách tiếp cận ưu tiên thay đổi tùy theo quốc gia, nhóm nghiên cứu và cơ sở y tế. Hầu hết các phác đồ điều kiện đều bao gồm cyclophosphamide và liệu pháp huyết thanh (alemtuzumab hoặc globulin kháng tế bào lympho T [ATG]), nhưng liều lượng và lịch trình sử dụng là khác nhau. Các phác đồ cũng khác nhau về việc có bổ sung xạ trị liều thấp và/hoặc fludarabine hay không. Xạ trị liều thấp (200 đến 400 cGy) thường không được dùng cho mảnh ghép MSD ở bệnh nhân SAA nhưng thường được bổ sung cho mảnh ghép từ người hiến thay thế (AD) hoặc khi có sự hiện diện của các dòng PNH đáng kể.

Một thử nghiệm trên 134 bệnh nhân SAA được phân nhóm ngẫu nhiên sử dụng phác đồ điều kiện với cyclophosphamide đơn thuần so với cyclophosphamide phối hợp với ATG, alemtuzumab hoặc các thuốc khác cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ sống còn 32. Tỷ lệ sống còn toàn bộ (OS) 5 năm là 74% đối với phác đồ cyclophosphamide so với 80% đối với phác đồ phối hợp cyclophosphamide và ATG. Không có sự khác biệt về tỷ lệ thất bại mảnh ghép hoặc GVHD.

Kết cục sau ghép tế bào gốc (HCT)

Kết cục sau ghép thay đổi tùy theo mức độ tương thích HLA của người hiến.

Ghép tế bào gốc từ người hiến anh chị em tương thích (MSD HCT)

Theo tổng hợp từ 11 nghiên cứu về ghép tế bào gốc điều trị SAA ở trẻ em, ghép từ người hiến MSD có tỷ lệ sống còn toàn bộ (OS) sau 2 năm là 90% và tỷ lệ bắt mảnh ghép là 95% 10. MSD HCT có tỷ lệ tác dụng không mong muốn ở mức chấp nhận được, bao gồm GVHD cấp tính (10 đến 20%), GVHD mạn tính (10 đến 30%) và các tác dụng muộn của liệu pháp như rối loạn nội tiết, hoại tử vô mạch và một số loại ung thư hiếm gặp 11-14.

Các nghiên cứu cho thấy kết cục vượt trội của MSD HCT so với liệu pháp ức chế miễn dịch (IST) đã được trình bày ở trên. (Xem ‘Có người hiến anh chị em tương thích’ ở trên.)

Ghép tế bào gốc từ người hiến không huyết thống (MUD HCT)

Kết quả ghép tế bào gốc từ người hiến không huyết thống (MUD – ví dụ: tương thích 10/10 hoặc 8/8 HLA) đã cải thiện đáng kể trong những thập kỷ gần đây. Tại Hoa Kỳ, khả năng tìm được nguồn ghép MUD phù hợp ở người da trắng cao hơn so với người da đen và các nhóm thiểu số khác. (Xem “Lựa chọn người hiến cho ghép tế bào gốc tạo máu”, phần ‘Người hiến không huyết thống’.)

Ghép MUD HCT có tỷ lệ sống còn toàn bộ (OS) dài hạn đạt trên 90% với mức độ độc tính trong ngưỡng chấp nhận được 19-21. Hiện nay, kết quả của MUD HCT đã tiệm cận với kết quả khi sử dụng nguồn ghép từ anh chị em tương thích (MSD) 23,25. Ví dụ, tỷ lệ sống còn không thất bại (FFS) sau 5 năm đạt 95% trong một nhóm 44 trẻ em liên tiếp được ghép MUD, trong đó 40 trẻ trước đó đã thất bại với liệu pháp ức chế miễn dịch (IST) 33.

Sự cải thiện kết quả của MUD HCT gắn liền với việc tương thích HLA đặc hiệu alen, quản lý bệnh lý mảnh ghép chống chủ (GVHD) hiệu quả hơn, cải thiện dự phòng kháng virus và những tiến bộ trong chăm sóc hỗ trợ 34-38. Tầm quan trọng của việc tương thích đặc hiệu alen trong việc xác định nguồn MUD phù hợp được minh chứng qua một nghiên cứu cho thấy: chỉ có 55% các cặp người hiến và người nhận được đánh giá là tương thích về mặt huyết thanh thực sự tương thích cao khi thực hiện định typing phân tử 34.

Các nghiên cứu so sánh giữa MUD HCT và IST đã được trình bày ở trên. (Xem ‘Khi không có người hiến MSD’ ở trên.)

Ghép tế bào gốc từ các nguồn thay thế khác

Ghép tế bào gốc (HCT) từ người hiến không huyết thống tương thích hoàn toàn (MUD) thường mang lại hiệu quả cao hơn so với các nguồn hiến thay thế (AD) khác, chẳng hạn như MUD không tương thích hoàn toàn (mMUD – tương thích $\le 9/10$ hoặc $\le 7/8$ HLA), người hiến không huyết thống chưa được định typing HLA đầy đủ, máu cuống rốn (UCB) và ghép nửa tương thích (haploidentical). Ngoài phương án sử dụng MUD, việc lựa chọn các nguồn hiến thay thế khác tùy thuộc vào từng cơ sở y tế và hiện chưa có sự thống nhất về hướng tiếp cận ưu tiên.

Kinh nghiệm sử dụng các nguồn hiến thay thế ngoài MUD còn hạn chế; tuy nhiên, so với ghép MUD, các phương pháp này thường liên quan đến tỷ lệ thải ghép, bệnh lý mảnh ghép chống chủ (GVHD) và các biến chứng nhiễm trùng cao hơn.

MUD không tương thích hoàn toàn (mMUD) – Một nghiên cứu từ cơ sở dữ liệu trên 195 bệnh nhân ($\le 20$ tuổi) được ghép từ nguồn hiến thay thế (giai đoạn 1989 – 2003) cho thấy tỷ lệ sống sót toàn bộ (OS) sau 10 năm ở nhóm mMUD thấp hơn so với nhóm MUD (39% so với 57%; HR 0,25 [95% CI 0,09-0,70]) 39. GVHD mạn tính ghi nhận ở 35% bệnh nhân trong nghiên cứu này, với nguy cơ tương đối (RR) tăng cao (2,05) ở những người nhận ghép mMUD.

Tuy nhiên, phương pháp loại bỏ tế bào T ex vivo (TCD) hoặc sử dụng cyclophosphamide sau ghép (PTCy) giúp giảm nguy cơ GVHD khi sử dụng người hiến không tương thích, từ đó mang lại kết quả điều trị tương đương với nhóm hiến MUD 28,29.

Ghép nửa tương thích (Haploidentical HCT) – Một đánh giá hệ thống và phân tích gộp về ghép nửa tương thích trong điều trị thiếu máu bất sản nặng (SAA) trên 577 bệnh nhân từ 15 nghiên cứu (chủ yếu là trẻ em, thanh thiếu niên và người trẻ tuổi) cho thấy: tỷ lệ tử vong liên quan đến điều trị (TRM) hàng năm là 7%, tỷ lệ GVHD cấp độ $\ge 2$ là 27%, GVHD mạn tính là 25% và tỷ lệ bắt mảnh ghép thành công đạt 97% 40.

Một nghiên cứu đa trung tâm (bao gồm cả trẻ em và người lớn) không tìm thấy sự khác biệt giữa ghép nửa tương thích và ghép từ người hiến tương thích hoàn toàn cùng huyết thống (MSD HCT) về tỷ lệ OS 3 năm (lần lượt là 86% và 91%), tỷ lệ sống sót không thất bại (FFS) (85% và 90%) hoặc tỷ lệ bắt mảnh ghép ($> 97$% cho cả hai). Tuy nhiên, ghép nửa tương thích liên quan đến tỷ lệ GVHD cấp độ $\ge 2$ cao hơn (30% so với 2%) và GVHD mạn tính nhiều hơn (31% so với 4%). Các kết quả tương tự cũng được ghi nhận trong các nghiên cứu đa trung tâm khác 41,42.

Một nghiên cứu tiền cứu về ghép nửa tương thích sử dụng điều kiện chuẩn bị cường độ giảm (RIC) và PTCy trên 27 bệnh nhân (từ 3 đến 63 tuổi) ghi nhận tỷ lệ OS 3 năm là 92% và tỷ lệ sống sót không thất bại sau 1 năm là 89% 27. Liều xạ toàn thân (TBI) đã được tăng lên 4 Gy (từ 2 Gy) sau khi 3 trong số 7 bệnh nhân đầu tiên gặp tình trạng thất bại mảnh ghép; tất cả 20 bệnh nhân được điều trị với liều TBI cao hơn đều sống sót và không thất bại mảnh ghép. Cả GVHD cấp và mạn tính đều ghi nhận ở dưới 10% bệnh nhân.

Máu cuống rốn (UCB) – Rất ít bệnh nhân tìm được đơn vị UCB tương thích mức kháng nguyên tại locus HLA-A và HLA-B, đồng thời tương thích độ phân giải cao tại HLA-DRB1; tuy nhiên, các đơn vị không tương thích 1 hoặc 2 locus HLA vẫn có thể chấp nhận được và có sẵn cho hầu hết bệnh nhân dưới 20 tuổi 31. Liều tế bào nên đạt $> 3 \times 10^{7}$ tế bào có nhân tổng số/kg cân nặng người nhận, mặc dù liều ngưỡng này chưa được kiểm chứng nghiêm ngặt; nếu liều tế bào UCB không đủ, có thể bổ sung tủy xương. Ghép UCB liên quan đến nguy cơ TRM và thất bại bắt mảnh ghép đáng kể.

Một nghiên cứu đa trung tâm báo cáo kết quả ghép UCB trên 25 bệnh nhân (tuổi trung bình 16) mắc SAA kháng trị 43. Với thời gian theo dõi trung bình 39 tháng, tỷ lệ OS 1 năm là 88%, tỷ lệ bắt mảnh ghép đạt 88%, và các tác dụng không mong muốn bao gồm GVHD cấp độ $\ge 2$ (46%) và GVHD mạn tính (36%).

Việc áp dụng các phương pháp tăng sinh đơn vị máu cuống rốn để tăng liều tế bào $\text{CD34}^+$ đã cho thấy kết quả khả quan trong một số báo cáo ca lâm sàng hạn chế 44. Omidibicel, một sản phẩm máu cuống rốn được tăng sinh bằng nicotinamide đã được Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt sử dụng cho bệnh nhân ung thư huyết học, hiện đang được nghiên cứu trong điều trị ghép HCT cho SAA (NCT03173937).

LIỆU PHÁP ỨC CHẾ MIỄN DỊCH (IST)

Như đã đề cập ở trên, IST là lựa chọn điều trị bước một phù hợp cho bệnh nhân thiếu máu bất sản nặng (SAA) không có anh chị em ruột tương thích hoàn toàn về kháng nguyên bạch cầu người (HLA-matched sibling donor – MSD). (Xem ‘Không có MSD’ ở trên.)

Đối với trẻ em không đủ điều kiện sức khỏe để thực hiện ghép tế bào tạo máu đồng loài (HCT), IST là phương pháp điều trị được ưu tiên lựa chọn.

Cách dùng

Phác đồ điều trị ức chế miễn dịch (IST) ưu tiên có sự khác biệt tùy theo từng cơ sở y tế. Hiện tại, chúng tôi điều trị theo phác đồ sau:

  • Anti-thymocyte globulin nguồn gốc ngựa (ATG): Liều 40 mg/kg/ngày trong 4 ngày.

    Chúng tôi chỉ định dự phòng Pneumocystis bằng pentamidine hoặc atovaquone cho trẻ em trong vòng 3 tháng sau khi dùng ATG. (Xem “Điều trị và dự phòng viêm phổi do Pneumocystis ở bệnh nhân không nhiễm HIV”.)

  • Cyclosporine A (CsA): Bắt đầu dùng CsA từ ngày 1 để duy trì nồng độ đáy trong máu mục tiêu từ 150 đến 300 ng/mL. Nếu không có độc tính trên thận, liệu pháp này được duy trì trong một năm.

    Liều khởi đầu của CsA như sau:

    • Trường hợp không dùng voriconazole (hiện không điều trị dự phòng nấm bằng voriconazole):
      • Trẻ ≤12 tuổi: 7,5 mg/kg mỗi 12 giờ.
      • Trẻ >12 tuổi: 5 mg/kg mỗi 12 giờ cho những bệnh nhân không nhận điều trị dự phòng nấm.
    • Trường hợp đang dùng voriconazole: Đối với trẻ em đang dùng voriconazole, liều khởi đầu là 2,5 mg/kg mỗi 12 giờ.

    Khi có bằng chứng về sự hồi phục ổn định của cả ba dòng tế bào máu, chúng tôi tiến hành giảm liều từ từ bằng cách giảm 25% liều hàng ngày mỗi 3 tháng trong vòng 12 tháng tiếp theo đối với những trẻ duy trì được đáp ứng hoàn toàn (CR) hoặc đáp ứng một phần tốt (PR).

    Đối với những trẻ không hồi phục cả ba dòng tế bào máu trong vòng 6 đến 8 tháng, hoặc tái phát sau khi giảm liều CsA, chúng tôi sẽ tiến hành đánh giá để chỉ định ghép tế bào gốc tạo máu (HCT) 45,46.

    Nhìn chung, đối với bệnh nhân đáp ứng một phần, chúng tôi giới hạn thời gian dùng CsA liều đầy đủ trong một năm, trừ khi bệnh nhân không đủ điều kiện ghép HCT, vì việc điều trị bằng CsA kéo dài trước khi ghép có thể ảnh hưởng đến kết quả ghép. Việc quản lý trẻ em mắc SAA kháng IST hoặc tái phát được mô tả dưới đây. (Xem ‘Tái phát’ bên dưới.)

  • Prednisone: Để phòng ngừa và kiểm soát bệnh huyết thanh, điều trị bằng prednisone liều 1 mg/kg/ngày, chia làm hai liều mỗi 12 giờ (liều tối đa 50 mg/ngày) trong 10 ngày. Sau đó, giảm liều từ từ trong hai tuần tiếp theo với mục tiêu ngừng corticosteroid trước ngày thứ 30.
  • Các thành phần khác: Eltrombopag, romiplostim và yếu tố kích thích colony granulocyte (G-CSF) không được bổ sung thường quy vào phác đồ IST ban đầu, nhưng có thể có vai trò trong một số trường hợp nhất định.
    • Eltrombopag: Chúng tôi bổ sung eltrombopag cho bệnh nhân ≥18 tuổi dựa trên các nghiên cứu cho thấy cải thiện đáp ứng với IST ở người trưởng thành khi phối hợp với eltrombopag 47,48.

      Ở trẻ em <18 tuổi, việc phối hợp IST và eltrombopag không mang lại lợi thế về đáp ứng hay tỷ lệ sống còn so với nhóm đối chứng lịch sử chỉ điều trị bằng IST, đồng thời thời gian trung vị đến khi tái phát hoặc tiến triển dòng nguy cơ cao ngắn hơn khi có thêm eltrombopag 22. Một nghiên cứu tiền cứu cũng không chứng minh được sự cải thiện về kết cục ở trẻ em mắc SAA khi bổ sung eltrombopag vào IST 49. (Xem “Điều trị thiếu máu bất sản ở người lớn”, phần ‘IST ba thuốc (hATG, CsA, EPAG)’.)

    • Romiplostim: Romiplostim là một chất vận hành thụ thể thrombopoietin dạng peptibody, đã cho thấy tính an toàn và hiệu quả bền vững ở bệnh nhân trưởng thành mắc AA kháng trị. Một nghiên cứu pha 1 về việc bổ sung romiplostim vào IST ban đầu ở trẻ em cho thấy tỷ lệ đáp ứng huyết học hoàn toàn sau 24 tuần là 70,4% và không có tác dụng phụ độ ≥3, bao gồm cả tiến triển dòng hay xơ tủy. Các nghiên cứu pha 3 để đánh giá lợi ích của việc bổ sung romiplostim hiện đang được phát triển 50.
    • G-CSF: Chúng tôi không bổ sung G-CSF thường quy vào phác đồ IST vì lợi ích của thuốc này trong nhiều nghiên cứu còn hạn chế. Việc sử dụng G-CSF kéo dài dường như là một yếu tố nguy cơ dẫn đến tiến triển dòng thành hội chứng loạn sản tủy (MDS) và bạch cầu cấp dòng tủy (AML) ở trẻ em mắc AA 51.

      Một thử nghiệm pha 3 báo cáo không thấy lợi ích khi bổ sung G-CSF vào IST trên 192 bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên dùng ATG cộng CsA, có hoặc không có G-CSF 52. Không có sự khác biệt về tỷ lệ sống còn toàn bộ (OS) sau 15 năm (lần lượt là 57% so với 63%) hoặc tỷ lệ sống còn không biến cố (EFS; 24% và 23%). Có 9 bệnh nhân xuất hiện MDS hoặc AML, 10 bệnh nhân có bất thường di truyền dòng đơn độc (tức là không kèm MDS hoặc AML), 7 bệnh nhân mắc ung thư biểu mô, 18 bệnh nhân tiến triển thành bệnh huyết sắc tố kịch phát ban đêm (PNH), 8 bệnh nhân hoại tử vô mạch xương và 12 bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính; không có sự khác biệt về các kết cục này giữa nhóm điều trị có và không có G-CSF. Tỷ lệ tích lũy của bất kỳ biến cố muộn nào (MDS, AML, bất thường di truyền dòng đơn độc, ung thư biểu mô, PNH lâm sàng, hoại tử vô mạch xương, bệnh thận mạn và tái phát) là 50% đối với nhóm G-CSF và 49% đối với nhóm không dùng G-CSF.

      Vai trò của G-CSF trong chăm sóc hỗ trợ được thảo luận dưới đây. (Xem ‘Chăm sóc hỗ trợ’ bên dưới.)

Tác dụng không mong muốn

Các tác dụng không mong muốn của liệu pháp ức chế miễn dịch (IST) ở trẻ em bao gồm:

  • Bệnh huyết thanh

    Bệnh huyết thanh thường xuất hiện từ ngày thứ 7 đến ngày thứ 10 sau điều trị bằng ATG. Đây là tình trạng phổ biến nhưng có thể dự phòng bằng prednisone trong hai tuần đầu sau khi bắt đầu dùng ATG. Sốt thường khởi phát ngay ngày đầu điều trị ATG và kéo dài từ một đến sáu ngày.

    Trong một nghiên cứu trên 39 bệnh nhân, chỉ có 4 trường hợp có cấy máu dương tính và tác nhân gây bệnh trong mỗi trường hợp là tụ cầu khuẩn coagulase âm tính 53. Do đó, việc ngưng kháng sinh ở những bệnh nhân sốt nhưng tình trạng ổn định và không có dấu hiệu nhiễm trùng huyết là một lựa chọn hợp lý.

  • Nhiễm trùng cơ hội

    Tình trạng ức chế miễn dịch sâu khiến bệnh nhân tăng nguy cơ nhiễm trùng cơ hội, đặc biệt là nhiễm nấm. Chúng tôi khuyến cáo dự phòng kháng nấm cho những bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính nặng kéo dài (số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối [ANC] < 500 trong > 1 tuần) bằng các thuốc có hoạt tính chống nấm Aspergillus. IST cũng có thể làm suy giảm đáp ứng miễn dịch với vaccine, vì vậy không nên tiêm vaccine khi bệnh nhân đang điều trị IST. Vaccine bất hoạt có thể dùng sau khi ngưng IST 6 tháng, trong khi vaccine sống giảm độc lực chỉ được dùng sau khi ngưng IST một năm.

  • Độc tính của thuốc

    Cyclosporine thường gây ra các tác dụng không mong muốn như tăng huyết áp, độc tính trên thận, rậm lông và phì đại nướu. Trong các trường hợp phì đại nướu nặng, có thể cân nhắc điều trị bằng azithromycin hoặc thay thế cyclosporine bằng tacrolimus (Xem “Độc tính trên thận của Cyclosporine và tacrolimus”).

  • Đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm (PNH)

    Các dòng tế bào PNH có thể được phát hiện ở 40% đến 50% bệnh nhi tại thời điểm chẩn đoán thiếu máu bất sản nặng (SAA) hoặc thiếu máu bất sản rất nặng (vSAA), nhưng hầu hết các dòng này chỉ chiếm 1% đến 10% và không gây triệu chứng 15.

    Sự chuyển đổi từ dòng PNH dưới lâm sàng sang PNH gây tán huyết ở bệnh nhi SAA vẫn chưa được xác định rõ. Tỷ lệ phát triển thành PNH lâm sàng là 10% trong một chuỗi 57 trẻ em 54. Tỷ lệ này ở người lớn cao hơn đáng kể; khoảng 15% đến 33% người lớn điều trị bằng liệu pháp miễn dịch hồi phục với bằng chứng về dòng PNH và các biểu hiện lâm sàng có thể nhẹ, thoáng qua hoặc tiến triển thành bệnh toàn phát 55,56.

    Chúng tôi khuyến cáo tầm soát định kỳ ít nhất mỗi năm một lần để theo dõi sự tiến triển của PNH ở tất cả bệnh nhi SAA điều trị bằng IST hoặc những bệnh nhân điều trị ghép tế bào gốc (HCT) không đạt chimerism dòng tủy 100% từ người hiến (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm”, phần ‘Biểu hiện lâm sàng’).

  • MDS/AML

    Sự tiến triển thành hội chứng loạn sản tủy (MDS) hoặc bạch cầu cấp dòng tủy (AML) ít gặp ở trẻ em, mặc dù nhiều trường hợp có tạo máu dòng vô tính khi đánh giá bằng các xét nghiệm di truyền nhạy.

    Trong số 314 trẻ em SAA tại Bắc Mỹ, chỉ có 2% phát triển thành MDS hoặc bạch cầu cấp sau thời gian theo dõi trung bình 5 năm 15. Bất thường nhiễm sắc thể phổ biến nhất trong các trường hợp MDS phát triển từ SAA trẻ em là mất một phần hoặc toàn bộ nhiễm sắc thể 7 (ví dụ: -7, del(7q)).

    Giải trình tự thế hệ mới (NGS) và/hoặc phân tích đa hình đơn nucleotide (SNP array) có thể phát hiện tạo máu dòng vô tính ở 2/3 trẻ em bị AA 57. Tuy nhiên, hầu hết phản ánh tính vô tính liên quan đến PNH, mất biểu hiện allele HLA thông qua các đột biến soma gây bất hoạt đặc hiệu allele, mất tính dị hợp tử trung tính về số lượng bản sao ở nhiễm sắc thể 6p, hoặc các thay đổi số lượng bản sao được dung nạp bao gồm del(13q) 58,59.

Đánh giá và theo dõi đáp ứng

Đáp ứng – Đáp ứng với điều trị ức chế miễn dịch (IST) có thể diễn ra chậm. Thông thường, bạch cầu hạt hồi phục trước, sau đó là sự ổn định của số lượng tiểu cầu, huyết sắc tố và giảm nhu cầu truyền máu. Quá trình hồi phục tiểu cầu và huyết sắc tố có thể kéo dài từ vài tháng đến vài năm. Những bệnh nhân sống sót dài hạn có thể xuất hiện tình trạng giảm tiểu cầu kéo dài, hồng cầu to và tăng nồng độ huyết sắc tố F (HbF) 60.

Theo dõi – Lịch trình theo dõi được cá thể hóa, phản ánh mức độ đáp ứng với điều trị, các dấu hiệu tiến triển dòng tế bào (clonal evolution), cũng như những quan ngại của bác sĩ lâm sàng và bệnh nhân hoặc gia đình.

Chúng tôi tầm soát sự tiến triển thành bệnh huyết sắc tố kịch phát ban đêm (PNH) bằng phương pháp đo tế bào dòng chảy (flow cytometry) máu ngoại vi ít nhất một lần mỗi năm cho tất cả trẻ em mắc thiếu máu bất sản nặng (SAA) đang điều trị IST hoặc có tỷ lệ khảm tủy myeloid từ người hiến <100% sau ghép tế bào gốc tạo máu (HCT).

Thông thường, xét nghiệm tủy xương sẽ được thực hiện sau một năm kể từ khi bắt đầu IST. Chúng tôi đánh giá mẫu bệnh phẩm để phát hiện khả năng tái phát AA hoặc sự tiến triển dòng tế bào báo hiệu chuyển sang hội chứng loạn sản tủy (MDS) hoặc bạch cầu cấp dòng tủy (AML) (ví dụ: xuất hiện các dòng tế bào tần suất thấp có bất thường nhiễm sắc thể 7 hoặc các đột biến soma thu được dự báo MDS/AML như AXL1 hoặc TP53).

Đối với trẻ đáp ứng một phần với IST, hoặc những trẻ có bất thường về tế bào di truyền và/hoặc đột biến dòng tủy, chúng tôi thực hiện xét nghiệm tủy xương hàng năm hoặc khi có chỉ định lâm sàng.

Kết cục điều trị IST

Điều trị IST ở trẻ em mắc SAA có tỷ lệ sống sót dài hạn khoảng 90%, nhưng chỉ có 1/3 đến 1/2 số trẻ đạt đáp ứng hoàn toàn (CR) và nhiều trẻ cần ghép HCT cứu vãn khi tái phát hoặc kháng trị. Các nghiên cứu so sánh IST với ghép HCT đồng loài trong điều trị SAA/vSAA ở trẻ em đã được thảo luận ở trên. (Xem ‘Thiếu máu bất sản nặng và rất nặng’ ở trên.)

Tỷ lệ sống sót và tỷ lệ đáp ứng – Một nghiên cứu đa trung tâm trên hơn 300 trẻ mắc SAA ghi nhận tỷ lệ sống sót toàn bộ (OS) 5 năm là 92% 15. Một nghiên cứu khác từ chuỗi nghiên cứu tại Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ (NIH) ghi nhận tỷ lệ OS là 84% 22.

Kết cục điều trị IST ở trẻ nhỏ tương đương với trẻ vị thành niên 16,61. Chỉ có 1/3 đến 1/2 số trẻ đạt CR khi điều trị IST. Tỷ lệ sống sót không biến cố (EFS) 5 năm ở trẻ điều trị IST chỉ đạt 62% và không có dấu hiệu đạt ngưỡng ổn định (plateau), với các trường hợp tái phát xảy ra ngay cả sau 5 năm. Các nghiên cứu hồi cứu quy mô lớn khác về IST trong điều trị SAA ở trẻ em cũng cho kết quả tương tự 16,62.

Độc tính – Các tác dụng không mong muốn của IST bao gồm bệnh huyết thanh, tăng nguy cơ nhiễm trùng và tiến triển dòng tế bào nguy cơ cao (ví dụ: bất thường nhiễm sắc thể 7, kiểu nhân phức tạp hoặc bệnh lý ác tính dòng tủy rõ rệt). Tuy nhiên, hầu hết bệnh nhân nhi vẫn phát triển bình thường qua tuổi dậy thì, tỷ lệ độc tính trên cơ quan thấp và tỷ lệ bảo tồn khả năng sinh sản cao 63. Mô tả chi tiết hơn về các tác dụng không mong muốn của IST được trình bày ở trên. (Xem ‘Tác dụng bất lợi’ ở trên.)

Sau điều trị IST, có khoảng 20 đến 30% bệnh nhân đáp ứng gặp tình trạng tái phát, phụ thuộc Cyclosporine A (CsA) (20 đến 30%), hoặc tiến triển dòng tế bào thành PNH, MDS hoặc AML 16,64. Hầu hết trẻ kháng trị hoặc tái phát sau IST sau đó cần ghép tế bào gốc từ một người hiến thay thế, nhưng kết cục của ghép cứu vãn kém hơn so với ghép điều trị bước một.

CHĂM SÓC HỖ TRỢ

Tất cả trẻ em mắc thiếu máu bất sản (AA) cần được chăm sóc hỗ trợ nhằm cải thiện tình trạng giảm các dòng tế bào máu hoặc suy tủy 65.

Truyền máu – Truyền hồng cầu (RBC) chỉ nên được chỉ định khi có các triệu chứng hoặc dấu hiệu lâm sàng rõ rệt, thay vì duy trì một mức huyết sắc tố (hemoglobin) tùy ý. Việc truyền máu và tiểu cầu cần được lựa chọn chọn lọc ở những bệnh nhân có chỉ định ghép tế bào tạo máu (HCT) để tránh hiện tượng mẫn cảm hoặc đồng miễn dịch. Tất cả các chế phẩm máu phải được chiếu xạ, lọc bạch cầu, an toàn với cytomegalovirus (CMV) và không được lấy từ thành viên trong gia đình để tránh đồng miễn dịch kháng nguyên bạch cầu người (HLA) đối với những người hiến ghép tiềm năng trong HCT. (Xem “Truyền hồng cầu ở trẻ sơ sinh và trẻ em: Lựa chọn chế phẩm máu”.)

Người hiến ghép không được sử dụng làm nguồn truyền máu hỗ trợ. Trước đây, tình trạng thải ghép thường liên quan đến việc mẫn cảm đồng loại với các kháng nguyên tương thích nhỏ từ truyền hồng cầu và tiểu cầu 66. Mặc dù việc sử dụng globulin kháng tế bào T (ATG) đã làm giảm nguy cơ thất bại ghép và do đó giảm bớt những lo ngại trước đây về việc truyền máu, nhưng người hiến ghép vẫn không được dùng để truyền máu hỗ trợ.

Giảm bạch cầu hạt – Bệnh nhân giảm bạch cầu hạt nặng có nguy cơ nhiễm trùng vi khuẩn nghiêm trọng (bảng 3). (Xem “Quản lý trẻ em giảm bạch cầu hạt kèm sốt không do hóa trị”, phần ‘Tiếp cận quản lý dựa trên nguy cơ’.)

Sốt – Trẻ mắc bệnh khi có sốt cần được đánh giá ngay lập tức, cấy máu và điều trị kinh nghiệm bằng kháng sinh phổ rộng.

Dự phòng – Chúng tôi chỉ định các biện pháp sau:

  • Dự phòng nấm – Đối với tất cả trẻ em giảm bạch cầu hạt nặng kéo dài (tức là số lượng bạch cầu hạt tuyệt đối [ANC] < 500 tế bào/µL trong hơn 1 tuần), chúng tôi chỉ định dự phòng nấm bằng thuốc nhóm azole hoặc echinocandin có hoạt tính chống lại các loài Aspergillus.

Hiện chưa có bằng chứng rõ ràng về lợi ích của các biện pháp sau:

  • Dự phòng kháng khuẩn – Việc sử dụng các tác nhân kháng khuẩn dự phòng vẫn còn gây tranh cãi, một số nghiên cứu cho thấy không mang lại lợi ích 67.
  • Chế độ ăn cho bệnh nhân giảm bạch cầu hạt – Chế độ ăn này không mang lại lợi ích, không ưu việt hơn về mặt vi sinh và có thể kém hơn về mặt dinh dưỡng so với chế độ ăn tuân theo hướng dẫn an toàn thực phẩm tiêu chuẩn của Bộ Nông nghiệp Hoa Kỳ (USDA) 68,69.
  • Cytokine dòng tủy – Chúng tôi chỉ dành điều trị bằng yếu tố kích thích colony bạch cầu hạt (G-CSF) cho những bệnh nhân có ANC < 200 và có bằng chứng hoặc nghi ngờ cao nhiễm vi khuẩn hoặc nấm. Liều G-CSF từ 5 đến 15 mcg/kg/ngày, tiêm dưới da hoặc tĩnh mạch nếu nghi ngờ hoặc xác nhận nhiễm vi khuẩn hoặc nấm nặng. Nếu ANC không có đáp ứng rõ rệt, chúng tôi sẽ ngừng hỗ trợ G-CSF sau 7 đến 10 ngày.

TÁI PHÁT

Đối với trẻ tái phát sau liệu pháp ức chế miễn dịch (IST), chúng tôi khuyến cáo nên thực hiện ghép tế bào tạo máu đồng loài từ người hiến thay thế thay vì điều trị IST lặp lại. Khuyến cáo này dựa trên tỷ lệ sống sót dài hạn vượt trội, độc tính của ghép tế bào tạo máu ở mức chấp nhận được và tỷ lệ đáp ứng thấp khi điều trị IST lặp lại.

Với những trẻ tái phát nhưng không có người hiến thay thế phù hợp (bao gồm cả người hiến cùng huyết thống nửa tương hợp) hoặc không đủ điều kiện thực hiện ghép tế bào tạo máu (HCT) vì lý do y tế, tâm lý xã hội hoặc các nguyên nhân khác, chúng tôi sẽ tiến hành liệu trình IST thứ hai, trong đó thay thế ATG ngựa bằng ATG thỏ trong phác đồ điều trị.

Các nghiên cứu sau đây minh chứng cho kết quả điều trị thiếu máu bất sản (AA) tái phát:

  • Ghép tế bào gốc cứu vãn so với điều trị IST lặp lại

    Trong một nghiên cứu đa trung tâm tiến cứu trên 60 trẻ thất bại với IST ban đầu trong điều trị thiếu máu bất sản nặng (SAA), tỷ lệ sống sót không thất bại (FFS) 5 năm ở 21 bệnh nhân điều trị IST đợt hai chỉ đạt 10%, so với tỷ lệ FFS 84% ở những bệnh nhân được ghép tế bào tạo máu sau khi thất bại với IST ban đầu 70.

    Trong một nghiên cứu hồi cứu trên bệnh nhân nhi mắc SAA, trong số 52 bệnh nhân cần điều trị đợt hai sau khi thất bại với IST dùng ATG ngựa và cyclosporine (CsA), chỉ 37% không cần điều trị bổ sung tại thời điểm phân tích dữ liệu 15. So với điều trị IST lần hai, ghép tế bào tạo máu cho tỷ lệ sống sót không biến cố (EFS) vượt trội hơn (tỷ số rủi ro [HR] 0,19 [95% CI 0,08-0,47]).

  • Ghép tế bào gốc cứu vãn

    Trong một nghiên cứu về SAA, 29% trong số 205 trẻ không đáp ứng với IST sau 6 tháng; ghép tế bào tạo máu từ người hiến thay thế cho tỷ lệ FFS 5 năm là 84% 70. Các nghiên cứu khác sử dụng người hiến không huyết thống tương thích hoặc các nguồn ghép thay thế khác đã được trình bày ở trên. (Xem thêm ‘Ghép MUD’ và ‘Ghép từ người hiến thay thế khác’ ở trên).

gợi ý cho bạn

Chuyên khoa