Hướng dẫn lâm sàng

Trang chủ

Yếu tố VIIa tái tổ hợp: Cách dùng và tác dụng phụ

Xuất bản:

Cập nhật:

MỤC LỤC

TÓM TẮT

Cơ chế tác dụng

  • Yếu tố VIIa tái tổ hợp (rFVIIa) là một yếu tố đông máu đã được hoạt hóa, ban đầu được phát triển để kiểm soát tình trạng chảy máu ở bệnh nhân mắc hemophilia và có kháng thể ức chế. Ở nồng độ cao hơn mức sinh lý thường dùng trong lâm sàng, cơ chế tác dụng chính được cho là liên quan đến việc tạo thrombin độc lập với yếu tố mô trên các tiểu cầu đã được hoạt hóa. (Xem ‘Cơ sở lý thuyết và cơ chế tác dụng’ ở dưới.)

Các chế phẩm hiện có

  • Có hai chế phẩm rFVIIa được lưu hành tại Hoa Kỳ (NovoSeven, được phê duyệt năm 1999; Sevenfact, được phê duyệt năm 2020). Các chế phẩm này khác nhau về chỉ định được phê duyệt, quy trình sản xuất và thời gian bán thải. Cả hai đều được chỉ định để kiểm soát tình trạng chảy máu và quản lý trong giai đoạn quanh phẫu thuật ở bệnh nhân hemophilia có kháng thể ức chế (mọi lứa tuổi). NovoSeven cũng được phê duyệt cho hemophilia mắc phải, bệnh tiểu cầu Glanzmann (GT) và thiếu hụt yếu tố VII. (Xem ‘Các chế phẩm hiện có và đặc tính của chúng’ ở dưới.)

Chỉ định và các lưu ý về liều dùng

  • Việc sử dụng rFVIIa cần phải cân bằng giữa hiệu quả điều trị và nguy cơ thuyên tắc huyết khối, cả hai yếu tố này đều thay đổi tùy theo bệnh lý nền. Ngoài việc quản lý hemophilia, thiếu hụt yếu tố VII, các kháng thể ức chế yếu tố đông máu và bệnh tiểu cầu Glanzmann, chúng tôi thường cân nhắc sử dụng rFVIIa cho những bệnh nhân có tình trạng chảy máu đe dọa tính mạng hoặc cần phẫu thuật lớn, mà tình trạng xuất huyết không thể kiểm soát thỏa đáng bằng truyền máu hoặc các liệu pháp truyền thống khác. Liều dùng phụ thuộc vào chỉ định, vị trí và mức độ nghiêm trọng của tình trạng chảy máu (liều thấp hơn đối với chảy máu cam so với liều cao hơn đối với chảy máu hệ thần kinh trung ương (CNS); liều dùng thường xuyên hơn đối với chảy máu nghiêm trọng). (Xem ‘Tổng quan về các tình huống rFVIIa có thể có lợi’ và ‘Lựa chọn liều, tần suất và thời gian điều trị tối ưu’ ở dưới.)

Sử dụng trong các tình trạng cụ thể
Bệnh tiểu cầu Glanzmann

  • rFVIIa có thể được sử dụng để kiểm soát chảy máu hoặc trong phẫu thuật ở những bệnh nhân mà tình trạng bệnh đã kháng với truyền tiểu cầu, đồng thời giúp tránh sự hình thành các kháng thể kháng tiểu cầu (alloantibodies) và “dành dụm” lượng tiểu cầu truyền cho các trường hợp chảy máu đe dọa tính mạng (thuật toán 1). Liều gợi ý cho NovoSeven là 90 mcg/kg, lặp lại sau mỗi 2 đến 6 giờ tùy theo nhu cầu. (Xem ‘Bệnh tiểu cầu Glanzmann’ ở dưới.)

Hemophilia A hoặc B

Các kháng thể ức chế yếu tố đông máu mắc phải

Thiếu hụt yếu tố VII di truyền

Sử dụng ngoài chỉ định (Off-label)

  • Hầu hết các trường hợp sử dụng rFVIIa đều là ngoài chỉ định, bao gồm các rối loạn chảy máu bẩm sinh khác, rối loạn đông máu do chấn thương hoặc phẫu thuật, bệnh gan, và xuất huyết hệ thần kinh trung ương (CNS) hoặc phổi. (Xem ‘Sử dụng ngoài chỉ định’ ở dưới.)

Liều và khoảng cách dùng rFVIIa tối ưu vẫn chưa được xác định cho hầu hết các chỉ định này; tuy nhiên, liều dùng hợp lý bao gồm:

Phẫu thuật/chấn thương

  • Việc truyền máu cần được tối ưu hóa trước khi dùng rFVIIa cho bệnh nhân phẫu thuật. Nếu sử dụng rFVIIa, liều khởi đầu hợp lý là 30 đến 50 mcg/kg, lặp lại khoảng 90 phút một lần cho đến khi tình trạng chảy máu (hoặc lo ngại về chảy máu nghiêm trọng) ngừng lại. (Xem ‘Chấn thương hoặc phẫu thuật’ ở dưới.)

Các vị trí cụ thể

rFVIIa thường không được sử dụng cho tình trạng chảy máu liên quan đến thuốc kháng đông. (Xem ‘Chảy máu liên quan đến thuốc kháng đông’ ở dưới.)

Theo dõi

  • Không có xét nghiệm cận lâm sàng nào phản ánh được hiệu quả lâm sàng của rFVIIa. Việc theo dõi dựa trên tình trạng lâm sàng và đánh giá thực tế tình trạng chảy máu của bệnh nhân. (Xem ‘Theo dõi hiệu quả’ ở dưới.)

Lưu ý ở trẻ em và phụ nữ có thai

  • Dữ liệu về việc sử dụng rFVIIa ở trẻ em và trong thai kỳ còn hạn chế nhưng đang tiếp tục được mở rộng. Nguy cơ biến chứng thuyên tắc huyết khối có vẻ thấp hơn ở các nhóm đối tượng này. Chỉ định và liều dùng tương tự như các nhóm khác. (Xem ‘Lưu ý ở trẻ em’ và ‘Lưu ý ở sản khoa’ ở dưới.)

Tác dụng không mong muốn

  • Biến chứng chính của rFVIIa là thuyên tắc huyết khối (tĩnh mạch và động mạch, bao gồm cả đột quỵ). Nhiều bệnh nhân được điều trị bằng rFVIIa vốn đã có nguy cơ thuyên tắc huyết khối nền cao do tuổi cao, bệnh lý mạch máu nền và tổn thương mạch máu trực tiếp. (Xem ‘Các biến cố bất lợi’ ở dưới.)

GIỚI THIỆU

Khác với hầu hết các chế phẩm yếu tố đông máu khác vốn là các protein tiền chất không hoạt động, yếu tố VII hoạt hóa tái tổ hợp (rFVIIa) là một dạng yếu tố đông máu đã được hoạt hóa. Do đó, trong một số bối cảnh lâm sàng nhất định, thuốc có nguy cơ gây huyết khối cao hơn so với các chế phẩm yếu tố đông máu khác; vì vậy, các bác sĩ lâm sàng cần phải kết hợp các đánh giá lâm sàng để cân bằng giữa lợi ích điều trị tiềm năng và nguy cơ gia tăng này.

Bài tổng quan này thảo luận về việc sử dụng rFVIIa trong lâm sàng, bao gồm các lợi ích tiềm năng, liều dùng và các tác dụng không mong muốn, trong đó tập trung vào các chỉ định off-label (ngoài nhãn).

Việc sử dụng rFVIIa trong điều trị hoặc dự phòng chảy máu ở bệnh nhân mắc Hemophilia A hoặc B có chất ức chế (inhibitor) sẽ được thảo luận riêng. (Xem “Điều trị cấp tính tình trạng chảy máu và phẫu thuật trong Hemophilia A và B”, phần về ‘Chất ức chế’.)

CƠ SỞ LÝ THUYẾT VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG

Bối cảnh và cơ sở phát triển

Sản phẩm rFVIIa ban đầu được phát triển dành cho bệnh nhân hemophilia không còn khả năng sử dụng các sản phẩm thay thế yếu tố đông máu do đã xuất hiện chất ức chế (kháng thể chống lại yếu tố đông máu được truyền vào).

Việc quản lý bệnh nhân hemophilia A hoặc B có thể trở nên phức tạp do sự xuất hiện của các chất ức chế. Không thể trung hòa các chất ức chế có nồng độ cao (high titer) chỉ bằng cách sử dụng các liệu pháp thay thế ở nồng độ cực cao. Vì lý do này, trong những năm 1970 và 1980, việc phát triển các sản phẩm có khả năng “bỏ qua” (bypass) nhu cầu về yếu tố đông máu thiếu hụt và thiết lập sự cầm máu ở bệnh nhân hemophilia có chất ức chế là một ưu tiên hàng đầu. Các sản phẩm này được gọi là “tác nhân bỏ qua” (bypassing agents).

  • PCC

    Sản phẩm đầu tiên được xác định là phức hợp prothrombin (PCC), một phức hợp gồm các protein đông máu phụ thuộc vitamin K (các yếu tố II, VII, IX, X, cùng protein C và S) được tinh chế đồng thời từ huyết tương bình thường bằng các phương pháp sẵn có vào thời điểm đó. Ban đầu, PCC được sử dụng làm nguồn cung cấp yếu tố IX để điều trị bệnh nhân hemophilia B. Sau đó, PCC cũng được ghi nhận là giúp cải thiện cầm máu ở bệnh nhân hemophilia A có xuất hiện chất ức chế 1.

  • aPCC

    Tiếp sau đó, các sản phẩm chứa nồng độ cao hơn các yếu tố đông máu đã hoạt hóa (phức hợp prothrombin hoạt hóa [aPCC]) đã được bào chế nhằm nỗ lực tăng hiệu quả của liệu pháp bỏ qua ở bệnh nhân hemophilia A có chất ức chế 2-4. Sản phẩm duy nhất thuộc loại này còn lưu hành trên thị trường là tác nhân bỏ qua chất ức chế yếu tố VIII (FEIBA). Mặc dù aPCC thực sự hiệu quả hơn PCC chưa hoạt hóa, nhưng chúng lại đi kèm với nguy cơ tăng huyết khối 5.

    Một số thành phần trong các sản phẩm này được cho là góp phần gây ra tính tạo huyết khối: các zymogen không phụ thuộc vitamin K, các yếu tố IX và X đã hoạt hóa, và phospholipid từ tiểu cầu do quá trình ly tâm huyết tương người hiến không triệt để. Mặt khác, yếu tố VIIa được giả thuyết là đóng vai trò chủ đạo trong hiệu quả cầm máu của aPCC ở bệnh nhân hemophilia có chất ức chế.

  • Yếu tố VIIa chiết xuất từ huyết tương

    Yếu tố VIIa chiết xuất từ huyết tương đã được tinh chế và thử nghiệm vào cuối những năm 1980 nhằm phát triển một tác nhân bỏ qua ít gây huyết khối hơn để điều trị bệnh nhân hemophilia A có chất ức chế 6,7. Khi sử dụng ở liều 5 đến 20 mcg/kg, sản phẩm này cho thấy hiệu quả cầm máu trong phẫu thuật và chảy máu khớp mà không gây biến chứng huyết khối hay có bằng chứng về sự hoạt hóa đông máu hệ thống.

  • rFVIIa

    Sản phẩm yếu tố VIIa tái tổ hợp (rFVIIa) đã được phát triển và cũng cho thấy hiệu quả như một tác nhân bỏ qua ở bệnh nhân hemophilia có chất ức chế và trong bệnh hemophilia mắc phải (sự xuất hiện của tự kháng thể chống lại yếu tố VIII nội sinh) 8-13. Để đạt hiệu quả ở hầu hết bệnh nhân, rFVIIa dường như cần liều >90 mcg/kg và không có bằng chứng gây hoạt hóa đông máu hệ thống. Tuy nhiên, các nghiên cứu sau đó cho thấy rFVIIa có thể liên quan đến việc tăng nguy cơ huyết khối trong một số bối cảnh lâm sàng, đặc biệt là ở những bệnh nhân không mắc hemophilia. (Xem ‘Biến chứng thuyên tắc huyết khối’ bên dưới.)

    Sản phẩm rFVIIa đầu tiên được tạo ra từ các dòng tế bào nuôi cấy, và sản phẩm thứ hai được sản xuất từ dịch tiết tuyến vú thỏ. (Xem ‘Các sản phẩm hiện có và đặc tính của chúng’ bên dưới.)

Tổng quan về cơ chế của rFVIIa

Ban đầu, người ta cho rằng rFVIIa liều cao tác động bằng cách làm tăng hoạt tính của con đường đông máu ngoại sinh liên quan đến yếu tố mô (TF), tương tự như cách yếu tố VIIa ở nồng độ sinh lý hoạt động tại các vị trí tổn thương 14.

Tuy nhiên, khi được dùng ở liều điều trị, rFVIIa liên kết với bề mặt tiểu cầu đã hoạt hóa theo cơ chế không phụ thuộc vào TF, từ đó thúc đẩy sự hoạt hóa yếu tố X (FX) và tạo thrombin trên bề mặt tiểu cầu đã hoạt hóa 15-17. Sự liên kết của yếu tố VIIa với tiểu cầu dường như có sự tham gia của phức hợp glycoprotein Ib/IX/V và các phospholipid anion biểu hiện trên tiểu cầu đã hoạt hóa 18,19. Các cơ chế bổ sung khác cũng có thể góp phần vào sự liên kết tiểu cầu và cơ chế tác dụng của rFVIIa 20,21.

Ở bệnh nhân hemophilia, rFVIIa liên kết với tiểu cầu giúp phục hồi một phần sự hoạt hóa FX trên bề mặt tiểu cầu vốn thiếu hụt do sự vắng mặt của các phức hợp yếu tố VIIIa/IXa. Trong các tình trạng không phải hemophilia, rFVIIa liên kết với tiểu cầu làm tăng hoạt hóa cả yếu tố IX và FX, đồng thời làm tăng mức tạo thrombin vượt quá mức bình thường 22. Sự gia tăng tạo thrombin sau đó thúc đẩy sự hoạt hóa và tích tụ tại chỗ của các tiểu cầu (tiểu cầu có chức năng hoặc không có chức năng), từ đó có tiềm năng cải thiện quá trình cầm máu trong nhiều tình trạng xuất huyết khác nhau 8.

Các quan sát lâm sàng và dữ liệu từ các mô hình thực nghiệm đã ủng hộ cơ chế phụ thuộc tiểu cầu và không phụ thuộc TF này đối với hiệu quả cầm máu của rFVIIa. Ví dụ:

  • Nồng độ rFVIIa cao cần thiết để đạt hiệu quả cầm máu ở người mắc bệnh hemophilia lớn hơn nhiều so với nồng độ cần thiết để bão hòa TF 14.
  • Trong điều kiện in vitro, yếu tố VIIa liên kết với tiểu cầu đã hoạt hóa theo cơ chế không phụ thuộc TF và tăng cường tạo thrombin trên bề mặt tiểu cầu khi có sự hiện diện của các yếu tố đông máu ở nồng độ huyết tương 23.
  • Tiểu cầu từ người tình nguyện khỏe mạnh và cá nhân mắc bệnh Glanzmann thrombasthenia có thể hỗ trợ tạo fibrin thông qua quá trình tạo thrombin do rFVIIa trung gian, không phụ thuộc vào TF 24.
  • Trong mô hình chuột mắc bệnh hemophilia B (thiếu hụt yếu tố IX), một dạng yếu tố VIIa không có khả năng liên kết với TF vẫn có thể kiểm soát chảy máu hiệu quả như yếu tố VIIa bình thường ở chuột 25.

Không thể loại trừ hoàn toàn vai trò tiềm năng của hoạt tính phụ thuộc TF trong hiệu quả cầm máu của rFVIIa 26-29. Điều này đặc biệt đúng trong một số chỉ định off-label nhất định. Do não bộ chứa một lượng rất lớn TF, rFVIIa thực sự có thể tác động thông qua cơ chế phụ thuộc TF khi được sử dụng để kiểm soát xuất huyết nội sọ 30.

rFVIIa cũng có thể có các tác động không phụ thuộc TF lên tế bào nội mô. Yếu tố VIIa liên kết với thụ thể protein C của tế bào nội mô (EPCR) 31; sự tương tác này góp phần vào hoạt tính cầm máu của rFVIIa trong các mô hình chuột 21,32,33. Hiệu ứng này có thể là do sự giải phóng các túi ngoại bào của tế bào nội mô có khả năng hỗ trợ tạo thrombin 21. Việc rFVIIa liên kết với EPCR cũng có thể kích hoạt các đáp ứng kháng viêm và tăng cường chức năng hàng rào nội mô 34. Hiện chưa rõ liệu các hoạt tính này có đóng góp vào tác dụng của rFVIIa ở người hay không.

Ý nghĩa lâm sàng

Cơ chế tác dụng của rFVIIa có những ý nghĩa quan trọng đối với việc sử dụng thuốc trên lâm sàng:

Liều dùng lâm sàng thường không được dự kiến sẽ làm bão hòa sự liên kết với tiểu cầu. Điều này có nghĩa là khi tăng liều (tăng nồng độ rFVIIa trong huyết tương) sẽ làm tăng tốc độ tạo thrombin trên bề mặt tiểu cầu. Do đó, một số bác sĩ lâm sàng đã sử dụng liều rFVIIa cao hơn nhiều so với mức 90 mcg/kg theo khuyến cáo của nhà sản xuất, và họ nhận thấy điều này giúp tăng hiệu quả cầm máu ở một số bệnh nhân hemophilia.

Sự khu trú hoạt tính của rFVIIa trên bề mặt tiểu cầu đã kích hoạt dường như giải thích cho tỷ lệ biến chứng huyết khối thấp, đặc biệt ở bệnh nhân hemophilia. Quá trình tạo thrombin do yếu tố VIIa thúc đẩy diễn ra trên bề mặt thích hợp (tiểu cầu đã kích hoạt) và chịu sự kiểm soát của hầu hết các cơ chế điều hòa bình thường nhằm ngăn ngừa tình trạng đông máu không phù hợp 15.

Có sự khác biệt đáng kể về đáp ứng cầm máu đối với yếu tố VIIa giữa các cá thể, do nồng độ của các yếu tố đông máu khác (ví dụ: fibrinogen, prothrombin, yếu tố X) cũng như số lượng và chức năng tiểu cầu 35-38. Do đó, liều dùng và hiệu quả của rFVIIa có thể thay đổi tùy thuộc vào nhiều tình huống khác nhau 39.

Sự thay đổi nhiệt độ cơ thể và pH có thể làm giảm hoạt tính của yếu tố VIIa. Ví dụ, trong một nghiên cứu, khi pH thay đổi từ 7,4 xuống 7,0, hoạt tính của rFVIIa đã giảm khoảng 90% và hoạt tính của phức hợp yếu tố mô (TF)-rFVIIa giảm khoảng 60% 40. Do đó, tình trạng toan chuyển hóa có thể làm suy giảm đáng kể chức năng cầm máu và làm giảm đáp ứng với rFVIIa.

Thời gian bán thải của rFVIIa trong tuần hoàn là từ hai giờ trở xuống, ngắn hơn so với yếu tố VII bình thường (4 đến 6 giờ) cũng như hầu hết các yếu tố đông máu khác (bảng 1).

Những yếu tố nêu trên có thể làm hạn chế hiệu quả của rFVIIa, đặc biệt ở bệnh nhân phẫu thuật và chấn thương – những người có thể gặp tình trạng kết hợp giữa hạ thân nhiệt, toan chuyển hóa, rối loạn điện giải, cùng với sự mất tiểu cầu và các yếu tố đông máu do tiêu thụ hoặc do pha loãng khi truyền dịch và/hoặc truyền máu khối lượng lớn 39.

CÁC SẢN PHẨM HIỆN CÓ VÀ ĐẶC TÍNH CỦA CHÚNG

Tại Hoa Kỳ, có hai sản phẩm rFVIIa đang được lưu hành là NovoSeven và Sevenfact. Cả hai đều được sản xuất bằng phương pháp tái tổ hợp, nhưng có sự khác biệt về quy trình sản xuất cũng như các đặc tính quan trọng khác, do đó không thể coi là có thể thay thế cho nhau.

NovoSeven

  • NovoSeven RT (NovoSeven, NiaStase RT) có các đặc tính sau 41:
    • Được cấp phép vào năm 1999
    • Trình tự yếu tố VII người
    • Được tạo ra từ tế bào chuột hamster (BHK) nuôi cấy trong huyết thanh bê sơ sinh (tinh chế từ dịch nổi nuôi cấy)
    • Được chuyển đổi thành yếu tố VIIa trong quá trình tinh chế
    • Được phê duyệt cho một số chỉ định (không giới hạn độ tuổi):
      • Hemophilia A hoặc B kèm chất ức chế
      • Hemophilia mắc phải
      • Bệnh Glanzmann
      • Thiếu hụt yếu tố VII bẩm sinh
    • Thời gian bán thải từ 2,6 đến 6 giờ

Sevenfact

  • Sevenfact có các đặc tính sau 42:
    • Được cấp phép vào năm 2020
    • Trình tự yếu tố VII người
    • Thu nhận từ thỏ biến đổi gen (tiết trong sữa mẹ)
    • Được chuyển đổi thành yếu tố VIIa trong quá trình tinh chế
    • Được phê duyệt để điều trị xuất huyết trong hemophilia A hoặc B kèm chất ức chế (không giới hạn độ tuổi; ban đầu chỉ dành cho người $\ge 12$ tuổi)
    • Thời gian bán thải từ 1,4 đến 1,7 giờ

Cả hai sản phẩm đều có Cảnh báo hộp đen về nguy cơ huyết khối. (Xem ‘Biến chứng thuyên tắc huyết khối’ bên dưới.)

Một chất tương tự rFVIIa có hoạt tính tăng cường (vatreptacog alfa) đã ngừng được nghiên cứu do sự xuất hiện của kháng thể kháng thuốc ở một số bệnh nhân 43.

TIẾP CẬN CHUNG TRONG DÙNG THUỐC

Chi tiết về cách dùng rFVIIa cho các rối loạn đông máu cụ thể được thảo luận trong các phần dưới đây. (Xem ‘Chỉ định đã được phê duyệt’ và ‘Sử dụng ngoài chỉ định’ bên dưới.)

Các cân nhắc sau đây về liều lượng, khoảng cách và thời gian điều trị được áp dụng chung và có thể được sử dụng để xác định phương pháp tiếp cận cá thể hóa cho các chỉ định không được liệt kê dưới đây.

Tổng quan về các tình huống có thể sử dụng rFVIIa

Các dữ liệu chất lượng cao về hiệu quả và độ an toàn của rFVIIa chủ yếu hiện có cho các chỉ định đã được phê duyệt, chẳng hạn như bệnh máu khó đông (hemophilia) kèm chất ức chế, hemophilia mắc phải, thiếu hụt yếu tố VII, hoặc bệnh tiểu cầu Glanzmann (Glanzmann thrombasthenia).

Dữ liệu về việc sử dụng ngoài chỉ định (off-label) còn hạn chế, mặc dù đã có nhiều báo cáo về các trường hợp bệnh nhân đơn lẻ hoặc các chuỗi ca lâm sàng nhỏ. Tương tự, kinh nghiệm thực tế để hướng dẫn liều lượng, khoảng cách liều hoặc thời gian điều trị vẫn còn rất hạn chế.

Trong hầu hết các ứng dụng khác, chúng tôi thường chỉ cân nhắc sử dụng rFVIIa cho những bệnh nhân đang có tình trạng xuất huyết đe dọa tính mạng hoặc có nguy cơ xuất huyết chu phẫu đe dọa tính mạng nếu không được điều trị, và là những trường hợp xuất huyết không đáp ứng với truyền máu hoặc các liệu pháp điều trị truyền thống khác. Các tiêu chí khác bao gồm: tình trạng chảy máu nền không có liệu pháp thay thế, thiếu khả năng tiếp cận các liệu pháp khác, hoặc bệnh nhân không dung nạp được các liệu pháp khác. Tóm lại, chúng tôi thường khuyến cáo chỉ nên sử dụng rFVIIa khi các liệu pháp tiêu chuẩn không hiệu quả hoặc không có sẵn.

Rất khó, nếu không muốn nói là không thể, thực hiện các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng để nghiên cứu các chỉ định ngoài nhãn cho rFVIIa khi sử dụng theo cách chúng tôi khuyến cáo. Việc sử dụng này tương đối hiếm gặp trong hầu hết các bối cảnh lâm sàng và áp dụng cho một nhóm bệnh nhân rất đa dạng. Sẽ rất khó để nhận được sự đồng thuận (informed consent) và huy động đủ số lượng bệnh nhân trong tình huống lâm sàng này để thực hiện một phân tích hợp lý. Các bác sĩ lâm sàng cũng có thể không muốn bệnh nhân của mình được phân nhóm ngẫu nhiên để không được điều trị hoặc phải tiếp tục điều trị bằng phương pháp đã được đánh giá là thất bại.

Hơn nữa, nhiều bệnh nhân trong số này có tình trạng bệnh rất nặng, dẫn đến tiên lượng xấu dù đã được điều trị bằng rFVIIa, ngay cả khi đây là một tác nhân cầm máu hiệu quả. Nói cách khác, việc thu thập các dữ liệu lâm sàng chất lượng cao về hiệu quả của rFVIIa cho hầu hết các mục đích sử dụng ngoài chỉ định là điều khó khả thi. Do đó, chúng tôi chỉ có thể đưa ra các hướng dẫn chung cho việc sử dụng rFVIIa trong các trường hợp này.

Các tình trạng cụ thể được báo cáo là có đáp ứng hiệu quả với rFVIIa bao gồm:

  • Hemophilia A hoặc B kèm chất ức chế
  • Thiếu hụt yếu tố XI kèm chất ức chế 44
  • Các chất ức chế yếu tố mắc phải (hemophilia mắc phải)
  • Bệnh tiểu cầu Glanzmann không đáp ứng với truyền tiểu cầu (hoặc để tránh phải truyền tiểu cầu) 45
  • Chấn thương hoặc xuất huyết phẫu thuật không kiểm soát được 46-49
  • Suy tủy xương sau ghép tế bào tạo máu hoặc trong suy tủy bất sản (kèm theo truyền tiểu cầu) 50,51
  • Bệnh gan 52
  • Một số thủ thuật phẫu thuật nhất định (phẫu thuật thần kinh, phẫu thuật tim) 52
  • Bệnh von Willebrand (VWD) kèm tự kháng thể ức chế yếu tố von Willebrand (VWF) 52
  • Xuất huyết sau sinh nặng khi các thuốc co hồi tử cung không có hiệu quả kiểm soát chảy máu 53
  • Xuất huyết phế nang lan tỏa, đặc biệt là trong ghép tế bào gốc tạo máu 54-56

Việc sử dụng rFVIIa cũng được mô tả trong điều trị chảy máu ở bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông, tuy nhiên các thuốc đảo ngược tác dụng đặc hiệu vẫn được ưu tiên nếu có sẵn. (Xem “Các phương pháp điều trị cầm máu cho bệnh nhân dùng thuốc chống đông bị xuất huyết nội sọ”, “Xử trí xuất huyết liên quan đến warfarin hoặc khi chỉ số INR vượt ngưỡng điều trị” và “Xử trí chảy máu ở bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông đường uống trực tiếp”.)

Một số phân tích gộp đã cố gắng đánh giá hiệu quả trên các quần thể lớn bao gồm nhiều rối loạn chảy máu nền khác nhau (xem ‘Chỉ định đã được phê duyệt’ bên dưới và ‘Bằng chứng chung cho việc sử dụng ngoài chỉ định’ bên dưới), với những lưu ý đã nêu ở trên. Khi cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ của rFVIIa cho từng bệnh nhân cụ thể, cần lưu ý rằng các phân tích gộp này thường gộp chung các bệnh nhân có nhiều rối loạn khác nhau, từ ghép tế bào tạo máu đến chấn thương hay đột quỵ xuất huyết. Do đó, lợi ích đáng kể trong một bối cảnh lâm sàng nhất định có thể bị làm giảm đi do sự thiếu hiệu quả trong một bối cảnh khác.

Tương tự, nguy cơ tăng huyết khối ở một nhóm bệnh nhân (ví dụ: đột quỵ xuất huyết ở bệnh nhân lớn tuổi có bệnh lý mạch máu) có thể bị che lấp bởi sự vắng bóng của nguy cơ tăng huyết khối ở nhóm khác (ví dụ: chấn thương ở những người trẻ tuổi vốn khỏe mạnh). (Xem ‘Biến chứng thuyên tắc huyết khối’ bên dưới.)

Chi phí cũng là một yếu tố cần cân nhắc, vì các chế phẩm này rất đắt tiền, có thể lên tới hàng ngàn đô la cho một liều duy nhất. Tuy nhiên, trong một số bối cảnh, thuốc có thể mang lại hiệu quả kinh tế nếu ngăn ngừa được tình trạng xuất huyết nghiêm trọng hoặc các biến chứng chảy máu. Nhiều cơ sở y tế có các chính sách hoặc quy trình kiểm soát việc sử dụng thuốc để giảm thiểu khả năng chỉ định không phù hợp 57-59.

Lựa chọn liều lượng, tần suất và thời gian điều trị tối ưu

Liều lượng, tần suất và thời gian điều trị rFVIIa tối ưu cho từng cá nhân với các bệnh lý nền cụ thể hiện chưa được xác định rõ, và thực hành lâm sàng có sự khác biệt lớn 57,60-62. Việc xác định liều lượng tối ưu đặc biệt khó khăn do không có xét nghiệm cận lâm sàng nào có khả năng tương quan tốt với hiệu quả lâm sàng. (Xem ‘Theo dõi hiệu quả’ dưới đây.)

Các lời khuyên chung về liều lượng bao gồm các nội dung sau, với các khuyến nghị liều cụ thể được trình bày trong các phần bên dưới:

Liều dùng cần tỷ lệ thuận với mức độ rối loạn đông máu (ví dụ: sử dụng liều khởi đầu thấp hơn đối với chảy máu cam và liều khởi đầu cao hơn đối với chảy máu hệ thần kinh trung ương (CNS); sử dụng liều thường xuyên hơn đối với chảy máu nghiêm trọng và ít thường xuyên hơn đối với chảy máu nhẹ).

Khiếm khuyết đông máu tiềm ẩn cũng ảnh hưởng đến liều và khoảng cách liều. Ví dụ (liều dùng cho NovoSeven) 41:

  • Bệnh tiểu cầu Glanzmann (và có thể là các rối loạn tiểu cầu khác) – 90 mcg/kg mỗi hai đến sáu giờ khi cần thiết 63. (Xem ‘Bệnh tiểu cầu Glanzmann’ dưới đây.)
  • Thiếu hụt yếu tố VII bẩm sinh – 15 đến 30 mcg/kg mỗi bốn đến sáu giờ. (Xem ‘Thiếu hụt yếu tố VII’ dưới đây.)

Liều dùng cho các chỉ định off-label như rối loạn đông máu liên quan đến chấn thương được thảo luận dưới đây. (Xem ‘Sử dụng off-label’ dưới đây.)

Liều dùng cho bệnh máu khó đông có chất ức chế và máu khó đông mắc phải được thảo luận riêng. (Xem “Điều trị cấp tính tình trạng chảy máu và phẫu thuật trong bệnh máu khó đông A và B”, phần ‘Chất ức chế nồng độ cao hoặc đáp ứng cao – Sử dụng sản phẩm bắc cầu (rFVIIa hoặc FEIBA)’ và “Máu khó đông A mắc phải (và các chất ức chế yếu tố đông máu mắc phải khác)”, phần ‘Kiểm soát chảy máu’.)

Liều lượng luôn được làm tròn lên để sử dụng hết các lọ (không bỏ phí sản phẩm), ngoại trừ trẻ nhỏ.

Thời gian điều trị mang tính cá thể hóa cao dựa trên đánh giá của bác sĩ điều trị, nhằm cân bằng giữa nguy cơ chảy máu tái phát và các lo ngại về biến chứng thuyên tắc huyết khối. Chúng tôi thường tiếp tục dùng thuốc cho đến khi chắc chắn rằng tình trạng chảy máu đã cầm, nhưng nhìn chung không dùng thêm liều sau khi máu đã cầm để giảm thiểu nguy cơ thuyên tắc huyết khối tiềm tàng. (Xem ‘Biến chứng thuyên tắc huyết khối’ dưới đây.)

Nên ngừng điều trị nếu thuốc không hiệu quả. Tuy nhiên, các dữ liệu từ nghiên cứu quan sát cho thấy có thể dùng thêm tối đa hai liều (nếu bệnh nhân dung nạp được) trước khi quyết định rằng việc điều trị thất bại 61.

Theo dõi hiệu quả điều trị

Hiện chưa có xét nghiệm cận lâm sàng nào phản ánh được hiệu quả lâm sàng của rFVIIa. Việc giảm thời gian prothrombin (PT) do rFVIIa gây ra không phản ánh chính xác khả năng cầm máu in vivo. Do đó, việc theo dõi phải dựa trên tình trạng lâm sàng và đánh giá mức độ chảy máu của bệnh nhân.

Một xét nghiệm có khả năng tiên lượng hiệu quả cầm máu của rFVIIa sẽ rất hữu ích. Một xét nghiệm lý tưởng có thể cần sử dụng huyết tương và tiểu cầu của chính bệnh nhân, vì rFVIIa được cho là có sự tương tác với các yếu tố đông máu nội sinh trên bề mặt tiểu cầu nội sinh. Các xét nghiệm đông máu toàn máu như đo độ đàn hồi cục máu đông (TEG) hoặc đo độ đàn hồi cục máu đông quay (ROTEM) đã được áp dụng trong một số trường hợp 64-66. Tuy nhiên, các xét nghiệm này vẫn chưa được xác thực để tiên lượng hiệu quả điều trị hoặc các tác động đối với nguy cơ chảy máu.

Các lưu ý khi sử dụng trên trẻ em

Việc sử dụng rFVIIa ở trẻ em cũng đang ngày càng được mở rộng. Cả NovoSeven và Sevenfact đều đã được phê duyệt để sử dụng cho trẻ em 41,42.

Nhìn chung, liều lượng, tần suất và thời gian sử dụng rFVIIa ở trẻ em tương tự như ở người lớn. Trẻ em có thể ít gặp các biến chứng huyết khối do rFVIIa hơn so với người lớn, có thể là do trẻ ít có các tình trạng tiền tăng đông tiềm ẩn, đặc biệt là bệnh mạch máu xơ vữa.

Do đó, khi đánh giá giữa lợi ích và nguy cơ ở trẻ em, có thể cân nhắc ngưỡng sử dụng rFVIIa thấp hơn trong các tình huống chảy máu hoặc phẫu thuật lớn cho một trong các chỉ định đã được phê duyệt hoặc sử dụng ngoài nhãn (off-label) được mô tả dưới đây.

Các bằng chứng về hiệu quả và tính an toàn của rFVIIa ở trẻ em được rút ra từ các nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu và các báo cáo loạt ca bệnh:

Một phân tích hồi cứu từ dữ liệu yêu cầu bồi thường hành chính trên 3764 trẻ em cho thấy việc sử dụng rFVIIa đã tăng mạnh trong những năm sau khi sản phẩm được cấp phép 67. Khoảng 40% các trường hợp sử dụng ngoài nhãn là ở trẻ dưới 1 tuổi. Tình trạng huyết khối được ghi nhận ở 11% các trường hợp sử dụng ngoài nhãn. Khoảng 1/4 tổng số đối tượng trong đoàn hệ đã tử vong, nhưng nguyên nhân tử vong không được mô tả cụ thể.

Một nghiên cứu đăng ký trên 388 trẻ em được điều trị bằng rFVIIa xác định phẫu thuật tim là bối cảnh sử dụng chính, chiếm khoảng một nửa 68. Các trường hợp còn lại bao gồm các phẫu thuật khác, chấn thương và các chỉ định huyết học/ung thư. Khoảng 2/3 số bệnh nhân được dùng một liều duy nhất (trung vị, 114 mcg/kg; khoảng tứ phân vị, 90 đến 181 mcg/kg). Điều trị bằng rFVIIa có liên quan đến việc giảm số lần truyền máu, và hiệu quả ghi nhận được là 82%. Tỷ lệ biến chứng thuyên tắc huyết khối là khoảng 5% và dường như không liên quan đến mức liều lượng.

Một bài tổng quan đã xác định rằng không có vai trò sử dụng rFVIIa thường quy hoặc dự phòng cho trẻ em đang phẫu thuật tim, nhưng rFVIIa có thể là lựa chọn hợp lý để điều trị cứu vãn trong các trường hợp chảy máu đe dọa tính mạng mà không đáp ứng với các phương pháp điều trị thông thường 69. (Xem ‘Chấn thương hoặc phẫu thuật’ dưới đây.)

Các lưu ý trong sản khoa

Dữ liệu về việc sử dụng rFVIIa trong thai kỳ còn hạn chế. Một trong những nghiên cứu lớn nhất trên 110 phụ nữ mang thai được điều trị bằng rFVIIa cho thấy liệu pháp này có hiệu quả trong nhiều trường hợp 70. Các báo cáo ca lâm sàng và các nghiên cứu quy mô nhỏ cho thấy hiệu quả của thuốc trong điều trị chảy máu ở phụ nữ mang thai với một số chỉ định nền như sau:

  • Thiếu hụt yếu tố VII 71
  • Ức chế yếu tố mắc phải 72
  • Rối loạn tiểu cầu di truyền 73
  • Rối loạn đông máu mắc phải 74
  • Băng huyết sau sinh 75,76

Băng huyết sau sinh có thể được kiểm soát bằng thuốc kháng sợi huyết tranexamic acid mà không làm tăng các biến cố huyết khối. Tuy nhiên, rFVIIa có thể hỗ trợ cầm máu bổ sung nếu cần thiết. Vào năm 2022, Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) đã mở rộng chỉ định của rFVIIa cho tình trạng băng huyết sau sinh nghiêm trọng khi các thuốc co hồi tử cung không còn hiệu quả trong việc kiểm soát chảy máu. Một báo cáo đồng thuận của các chuyên gia Châu Âu về việc sử dụng này đã được công bố vào năm 2024 53. Tại Hoa Kỳ, việc sử dụng này vẫn được coi là ngoài chỉ định (off-label).

Chi tiết về việc ra quyết định, cách dùng thuốc cũng như các bằng chứng hỗ trợ từ các nghiên cứu lâm sàng được trình bày riêng biệt. (Xem “Băng huyết sau sinh: Quản lý nội khoa và can thiệp tối thiểu”, phần ‘Yếu tố VIIa tái tổ hợp’ và “Băng huyết sau sinh: Quản lý nội khoa và can thiệp tối thiểu”, phần ‘Yếu tố VIIa tái tổ hợp’.)

Mặc dù thai kỳ được coi là một trạng thái tăng đông, nhưng nguy cơ huyết khối khi dùng rFVIIa trong thai kỳ có thể thấp hơn so với các tình trạng tăng đông khác, có thể do hầu hết phụ nữ mang thai đều khỏe mạnh và không có bệnh lý mạch máu hoặc các tình trạng huyết khối tiềm ẩn khác. Tính an toàn rõ rệt của việc sử dụng rFVIIa trong thai kỳ đã được hỗ trợ bởi một thử nghiệm ngẫu nhiên và các nghiên cứu quan sát 77.

Đối với phụ nữ mang thai mắc bệnh Glanzmann thrombasthenia, việc sử dụng rFVIIa có thể giúp kiểm soát chảy máu mà không cần truyền tiểu cầu dị chủng, cho phép “dự trữ” tiểu cầu để sử dụng cho các tình huống chảy máu đe dọa tính mạng trong tương lai, tương tự như ở những người không mang thai. (Xem ‘Bệnh suy nhược tiểu cầu Glanzmann’ ở phía dưới.)

CHỈ ĐỊNH ĐÃ ĐƯỢC PHÊ DUYỆT

Hemophilia A hoặc B có chất ức chế

Cả NovoSeven và Sevenfact đều được phê duyệt để điều trị chảy máu ở những cá nhân mắc hemophilia A hoặc B có chất ức chế 41,42. NovoSeven cũng được phê duyệt để sử dụng trong giai đoạn chu phẫu ở bệnh nhân hemophilia có chất ức chế. Cả hai sản phẩm đều được phê duyệt cho mọi nhóm tuổi.

Việc sử dụng các sản phẩm này và các sản phẩm khác, cùng với các thông tin quan trọng về việc phối hợp sử dụng với emicizumab, được trình bày chi tiết ở phần riêng. (Xem “Điều trị cấp tính tình trạng chảy máu và phẫu thuật trong hemophilia A và B”.)

Hemophilia mắc phải

NovoSeven được chỉ định điều trị xuất huyết hoặc sử dụng trong giai đoạn chu phẫu cho bệnh nhân hemophilia mắc phải (có các chất ức chế [tự kháng thể] đối với các yếu tố đông máu nội sinh, thường là yếu tố VIII) 41. Sevenfact không có chỉ định này 78.

Khi sử dụng cho trường hợp có chất ức chế yếu tố đông máu mắc phải, liều rFVIIa khuyến cáo là 70 đến 90 mcg/kg, thường lặp lại mỗi hai giờ tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của tình trạng xuất huyết. Đối với phẫu thuật, liều truyền đầu tiên được dùng ngay trước thủ thuật. Các liều truyền tiếp theo được dùng mỗi hai đến ba giờ và tiếp tục giảm dần liều theo nhu cầu để duy trì sự cầm máu và hỗ trợ lành vết thương.

Các phương pháp điều trị bổ sung cho hemophilia mắc phải, phương pháp loại bỏ chất ức chế và diễn tiến tự nhiên dự kiến của các chất ức chế này được thảo luận riêng. (Xem “Hemophilia A mắc phải (và các chất ức chế yếu tố đông máu mắc phải khác)”, phần ‘Quản lý’.)

Thiếu hụt yếu tố VII

NovoSeven được chỉ định điều trị xuất huyết hoặc sử dụng trong giai đoạn chu phẫu cho bệnh nhân thiếu hụt yếu tố VII bẩm sinh 41. Sevenfact không có chỉ định này 78.

Khi dùng để thay thế yếu tố VII ở những người thiếu hụt yếu tố VII, liều rFVIIa là 15 đến 30 mcg/kg, thấp hơn nhiều so với các chỉ định khác. Trong phẫu thuật, liều đầu tiên được dùng ngay trước thủ thuật, các liều tiếp theo được dùng mỗi bốn đến sáu giờ cho đến khi đạt được sự cầm máu. Một số chuyên gia sử dụng khoảng cách dài hơn (ví dụ: 12 giờ). Có thể cần duy trì liều để đảm bảo vết thương lành. Việc đo hoạt độ yếu tố VII trong huyết tương của bệnh nhân nên được sử dụng để hướng dẫn điều trị.

Các lựa chọn thay thế rFVIIa, bao gồm các chế phẩm cô đặc yếu tố VII nguồn gốc từ huyết tương (có sẵn ở một số quốc gia châu Âu) và các sản phẩm khác, cũng như thông tin bổ sung về liều dùng, bằng chứng về hiệu quả và các biến chứng, được thảo luận riêng. (Xem “Các rối loạn đông máu di truyền hiếm gặp”, phần ‘Thiếu hụt yếu tố VII (F7D)’.)

Hội chứng Glanzmann

NovoSeven được chỉ định dùng trong các trường hợp chảy máu hoặc trong giai đoạn chu phẫu ở bệnh nhân hội chứng Glanzmann (GT) 41. Sevenfact không có chỉ định này 78.

Cơ sở lý luận

Khi những bệnh nhân này gặp tình trạng chảy máu hoặc cần can thiệp sản khoa hoặc phẫu thuật, có thể sử dụng truyền tiểu cầu. Tuy nhiên, bệnh nhân GT có thể hình thành kháng thể đồng loài (alloantibodies) chống lại GPIIb/IIIa và/hoặc kháng nguyên bạch cầu người (HLA), khiến tình trạng chảy máu trở nên kháng với truyền tiểu cầu. Do đó, nên hạn chế truyền tiểu cầu đối với các trường hợp chảy máu nhẹ để dành dự trữ tiểu cầu cho các trường hợp chảy máu lớn hoặc đe dọa tính mạng. (Xem “Tình trạng kháng truyền tiểu cầu”, phần ‘Kháng miễn dịch đồng loài (Alloimmunization)’.)

Chỉ định

Có hai nhóm bệnh nhân GT có thể sử dụng rFVIIa để điều trị chảy máu hoặc dự phòng chảy máu trong phẫu thuật; phương pháp lựa chọn liệu pháp được minh họa trong thuật toán (thuật toán 1):

  • Những bệnh nhân có tình trạng chảy máu kháng với truyền tiểu cầu do hình thành kháng thể đồng loài chống tiểu cầu.
  • Những bệnh nhân chưa từng được truyền tiểu cầu, nhằm tránh hình thành kháng thể đồng loài. Cách tiếp cận này giúp “dự trữ” tiểu cầu cho các đợt chảy máu thực sự đe dọa tính mạng trong tương lai.

Thông thường, truyền tiểu cầu được dùng cho các đợt chảy máu lớn, nhưng nên cân nhắc sử dụng đơn trị liệu rFVIIa để dự phòng hình thành kháng thể chống tiểu cầu, hoặc phối hợp với truyền tiểu cầu nếu việc truyền tiểu cầu không hiệu quả trong các trường hợp chảy máu lớn. (Xem “Rối loạn chức năng tiểu cầu di truyền (IPFDs)”, phần ‘Thuốc chống tiêu sợi huyết’.)

Mặc dù chỉ định của FDA đối với NovoSeven là dành cho chảy máu kháng truyền tiểu cầu, nhưng các đánh giá từ dữ liệu đăng ký và các báo cáo đã công bố cho thấy rFVIIa thường xuyên được sử dụng và có hiệu quả tương đương ở cả những bệnh nhân không có tình trạng kháng truyền tiểu cầu 79.

Liều dùng

  • Liều khuyến cáo cho NovoSeven là 90 mcg/kg, lặp lại sau mỗi 2 đến 6 giờ khi cần thiết trong quá trình phẫu thuật, hoặc ở các khoảng thời gian dài hơn (mỗi 2 đến 6 giờ) trong giai đoạn hậu phẫu 60,63. Cách tiếp cận tương tự cũng được áp dụng cho các trường hợp chảy máu.

Liều cao hơn, lên đến 270 mcg/kg, đã được sử dụng trong một số trường hợp khi liều thấp không hiệu quả 80.

Số lượng liều dùng được cá thể hóa tùy theo mức độ nghiêm trọng của tình trạng chảy máu hoặc loại thủ thuật. Hướng dẫn năm 2006 của Tổ chức Bác sĩ Trung tâm Hemophilia Vương quốc Anh (UKHCDO) gợi ý rằng các thủ thuật nha khoa có thể được điều trị bằng ba liều (một liều trước và hai liều sau thủ thuật); đối với các phẫu thuật, nên dùng một liều ngay trước phẫu thuật, sau đó truyền định kỳ mỗi 90 phút, rồi kéo dài khoảng cách giữa các liều chừng nào còn nguy cơ chảy máu tái phát 60.

Bằng chứng hỗ trợ

  • Bằng chứng về hiệu quả của rFVIIa trong điều trị chảy máu hoặc phẫu thuật ở bệnh nhân GT đến từ cơ sở dữ liệu đăng ký GT (một hệ thống đăng ký trực tuyến triển vọng), cơ sở dữ liệu giám sát an toàn do nhà sản xuất tài trợ và các chuỗi báo cáo ca bệnh đã công bố. Một số báo cáo mô tả sự giảm chảy máu rõ rệt ở những bệnh nhân mà các liệu pháp khác không hiệu quả 61,64,81-84. Trong một số trường hợp, các thuốc chống tiêu sợi huyết đã được dùng phối hợp với rFVIIa. (Xem “Rối loạn chức năng tiểu cầu di truyền (IPFDs)”, phần ‘Thuốc chống tiêu sợi huyết’.)

Một đánh giá hệ thống năm 2024 trên 100 cá nhân mắc hội chứng GT cho thấy hiệu quả tốt ở cả bệnh nhân có và không có tình trạng kháng truyền tiểu cầu 45. Liều dùng thông thường là 90 mcg/kg, áp dụng cho khoảng 2 đến 4 liều. Hầu hết bệnh nhân đều được điều trị bằng thuốc chống tiêu sợi huyết, và một số được truyền thêm tiểu cầu cùng với rFVIIa. Việc điều trị bằng rFVIIa đạt hiệu quả trong 100% trên 17 đợt chảy máu không do phẫu thuật mức độ trung bình và 81,6% trên 38 đợt chảy máu không do phẫu thuật mức độ nặng, mà không có sự khác biệt đáng kể giữa nhóm có hoặc không có tình trạng kháng truyền tiểu cầu, hoặc giữa nhóm dùng phối hợp tiểu cầu hay không phối hợp tiểu cầu với rFVIIa và thuốc chống tiêu sợi huyết. Sử dụng rFVIIa đạt hiệu quả cao nhất trong điều trị hoặc dự phòng chảy máu ở 43 ca phẫu thuật lớn (hiệu quả 95%) và 23 ca phẫu thuật nhỏ (hiệu quả 83%).

Kết quả từ cơ sở dữ liệu đăng ký GT đã được tóm tắt trong một báo cáo năm 2021 đánh giá trên 133 bệnh nhân GT được điều trị bằng rFVIIa (NovoSeven) cho 333 đợt chảy máu và 157 ca phẫu thuật 79. Khoảng một phần ba bệnh nhân dưới 12 tuổi tại thời điểm nhập viện lần đầu. Liều rFVIIa trung vị là 90 mcg/kg mỗi lần truyền, và thông thường được dùng từ 1 đến 3 liều cho mỗi đợt nhập viện (khoảng từ 1 đến 10 liều). Một số bệnh nhân cũng được điều trị bằng các liệu pháp khác bao gồm truyền tiểu cầu và/hoặc thuốc chống tiêu sợi huyết. Điều trị được coi là hiệu quả trong 79% các đợt chảy máu và 88% các ca phẫu thuật. Liệu pháp này nhìn chung dung nạp tốt, chỉ ghi nhận một trường hợp huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và một trường hợp phản ứng dị ứng.

Một chuỗi báo cáo trước đó từ năm 2004 đánh giá 59 bệnh nhân GT (khoảng 1/4 là trẻ em) với 108 đợt chảy máu và 34 thủ thuật xâm lấn 61. Khoảng 3/4 bệnh nhân cũng được điều trị bằng thuốc chống tiêu sợi huyết. Điều trị được coi là hiệu quả trong 75% các đợt chảy máu và 94% các thủ thuật. Liệu pháp đạt hiệu quả cao nhất khi liều dùng đạt ít nhất 80 mcg/kg, khoảng cách giữa các liều trong vòng 25 giờ và được dùng ít nhất ba liều trước khi kết luận điều trị không hiệu quả. Việc phối hợp thêm thuốc chống tiêu sợi huyết được cho là không có tác động lớn đến hiệu quả, nhưng độ tin cậy của đánh giá này thấp do có quá nhiều bệnh nhân đã được dùng thuốc chống tiêu sợi huyết. Chảy máu tiêu hóa có vẻ khó đáp ứng với điều trị bằng rFVIIa hơn, mặc dù cỡ mẫu nhỏ. Các biến cố bất lợi bao gồm một trường hợp huyết khối tĩnh mạch sâu kèm thuyên tắc phổi và một đợt hình thành cục máu đông ở niệu quản. Cả hai bệnh nhân gặp biến chứng huyết khối đều đang được truyền rFVIIa liên tục trong vài ngày kết hợp với thuốc chống tiêu sợi huyết.

Biến chứng

Các yếu tố nguy cơ gây biến chứng thuyên tắc huyết khối được thảo luận dưới đây. (Xem ‘Biến chứng thuyên tắc huyết khối’ bên dưới.)

SỬ DỤNG NGOÀI CHỈ ĐỊNH (OFF-LABEL)

Bằng chứng chung về việc sử dụng ngoài chỉ định

Sự quan tâm đến rFVIIa như một tác nhân cầm máu phổ rộng đã bùng nổ vào năm 1999 nhờ trường hợp lâm sàng đầy ấn tượng của một bệnh nhân gặp tình trạng rối loạn đông máu sau vết thương do súng bắn 85. Khi tất cả các biện pháp thông thường đều thất bại trong việc kiểm soát chảy máu, rFVIIa đã được sử dụng như một giải pháp cuối cùng. Sự hồi phục gần như thần kỳ của bệnh nhân này đã thúc đẩy sự quan tâm đến việc sử dụng liệu pháp rFVIIa liều cao cho các bệnh nhân mắc nhiều tình trạng chảy máu khác nhau mà các liệu pháp truyền thống không thể kiểm soát được.

Kể từ đó, việc sử dụng ngoài chỉ định đã gia tăng, chiếm hơn 90% các trường hợp dùng rFVIIa. Một phân tích hồi cứu dữ liệu từ cơ sở dữ liệu Premier Perspectives (bao gồm hồ sơ xuất viện từ một mẫu các bệnh viện học thuật và phi học thuật tại Hoa Kỳ) cho thấy vào năm 2008, có tới 97% trong số 18.311 ca sử dụng rFVIIa nội trú là cho các chỉ định ngoài chỉ định 86. Một nghiên cứu cơ sở dữ liệu khác cũng chỉ ra rằng 92% các trường hợp sử dụng rFVIIa là ngoài chỉ định 87.

Các nghiên cứu hiện có đã được phân tích thông qua nhiều báo cáo tổng quan hệ thống và phân tích gộp:

  • Một báo cáo tổng quan Cochrane năm 2012 đã xác định được 29 thử nghiệm (4290 người tham gia) liên quan đến việc sử dụng rFVIIa để dự phòng phẫu thuật hoặc điều trị chảy máu do phẫu thuật hoặc các nguyên nhân khác 88:
    • Việc sử dụng rFVIIa trước phẫu thuật giúp giảm lượng hồng cầu truyền vào khoảng 1 đơn vị nhưng không cải thiện tỷ lệ sống sót.
    • Việc sử dụng rFVIIa để điều trị chảy máu do chấn thương, phẫu thuật hoặc chảy máu tự phát cho thấy xu hướng giảm lượng máu cần truyền và xu hướng cải thiện tỷ lệ sống sót, tuy nhiên cả hai đều không đạt ý nghĩa thống kê. Đối với tỷ lệ sống sót, nguy cơ tương đối (RR) là 0,91 (95% CI 0,78 đến 1,06).
  • Một báo cáo tổng quan hệ thống năm 2011 đã đánh giá 16 thử nghiệm ngẫu nhiên và 10 nghiên cứu quan sát liên quan đến việc sử dụng rFVIIa trong một trong năm kịch bản lâm sàng (xuất huyết nội sọ, phẫu thuật tim, chấn thương, ghép gan và phẫu thuật cắt bỏ tuyến tiền liệt) 89. Không có sự giảm tỷ lệ tử vong ở bất kỳ chỉ định nào; các kết quả khác không được trình bày.
  • Một phân tích gộp năm 2008 đã xác định được 22 thử nghiệm ngẫu nhiên về rFVIIa trên 3184 bệnh nhân mắc các đợt chảy máu mắc phải khác nhau (chấn thương, phẫu thuật, xuất huyết nội não) 90. So với giả dược, rFVIIa có liên quan đến khả năng nhận truyền máu thấp hơn (tỉ số chênh [OR] 0,54; 95% CI 0,34-0,86). Có một xu hướng cải thiện tỷ lệ sống sót khi dùng rFVIIa nhưng không đạt ý nghĩa thống kê (OR 0,88; 95% CI 0,71-1,09), với tỷ lệ tử vong xấp xỉ 15% ở cả hai nhóm.

Bằng chứng về hiệu quả trong các rối loạn bệnh lý nền cụ thể được trình bày trong các phần tiếp theo.

Các rối loạn bệnh lý nền cụ thể

Rối loạn chảy máu bẩm sinh

Dữ liệu về các rối loạn chảy máu di truyền tập trung nhiều nhất vào bệnh hemophilia và hội chứng Glanzmann (GT). (Xem “Điều trị cấp cứu chảy máu và phẫu thuật trong hemophilia A và B”, phần ‘Chất ức chế nồng độ cao hoặc đáp ứng cao – Sử dụng sản phẩm thay thế (rFVIIa hoặc FEIBA)’ và ‘Hội chứng Glanzmann’ ở trên.)

Đối với các rối loạn chảy máu di truyền khác, bằng chứng về hiệu quả của rFVIIa còn hạn chế, chủ yếu dựa trên các báo cáo ca bệnh và các chuỗi bệnh nhân nhỏ. Vai trò của rFVIIa trong các rối loạn này được thảo luận trong các bài đánh giá chuyên đề riêng biệt:

Đối với các rối loạn tiểu cầu không phải hội chứng Glanzmann (GT), rFVIIa thường được chỉ định cho những trường hợp không đáp ứng với truyền tiểu cầu (kháng truyền tiểu cầu). Việc sử dụng trong hội chứng GT đã được thảo luận ở trên. (Xem ‘Hội chứng Glanzmann’ ở trên.)

Liều dùng trong các rối loạn chức năng tiểu cầu di truyền nằm trong khoảng 90 mcg/kg (khoảng 80 đến 120 mcg/kg), được dùng dưới dạng liều bolus. Khoảng cách giữa các liều điển hình là khoảng hai giờ một lần (khoảng 1,5 đến 2,5 giờ). Cần dùng ít nhất ba liều để đảm bảo cầm máu hiệu quả.

Việc truyền rFVIIa liên tục sau liều bolus ban đầu đã được báo cáo trong thiếu hụt yếu tố VII bẩm sinh và hemophilia có chất ức chế, nhưng phương pháp này không được đưa vào chiến lược liều dùng trong thông tin sản phẩm 91.

Các bằng chứng về hiệu quả được tóm tắt ở trên. (Xem ‘Bằng chứng chung về sử dụng off-label’ ở trên.)

Chấn thương hoặc phẫu thuật

Sau chấn thương hoặc phẫu thuật, bệnh nhân có thể tiến triển tình trạng rối loạn đông máu biểu hiện qua tình trạng chảy máu vi mạch không kiểm soát được. Các cơ chế bao gồm: rối loạn đông máu do pha loãng, toan chuyển hóa, hạ thân nhiệt, giải phóng yếu tố mô và các chất thúc đẩy đông máu khác, cùng với sự kích hoạt tiêu sợi huyết. (Xem “Nguyên nhân và chẩn đoán rối loạn đông máu ở bệnh nhân chấn thương”.)

Rối loạn đông máu do chấn thương hoặc phẫu thuật thường được xử trí bằng cách kiểm soát chặt chẽ tình trạng hạ thân nhiệt, toan chuyển hóa và truyền các thành phần máu. Liệu pháp truyền máu cần được tối ưu hóa hết mức có thể trước khi sử dụng rFVIIa 92. Nếu cần truyền máu, việc áp dụng tỷ lệ 1:1:1 (Huyết tương tươi đông lạnh : tiểu cầu : hồng cầu [RBCs]) được coi là phương án thận trọng; ngoài ra, axit tranexamic cũng có liên quan đến việc cải thiện tỷ lệ sống sót như đã thảo luận ở phần riêng. (Xem “Nguyên nhân và chẩn đoán rối loạn đông máu ở bệnh nhân chấn thương” và “Đánh giá, theo dõi và hồi sức liên tục cho bệnh nhân chấn thương nặng”, phần ‘Xử trí’.)

rFVIIa thường được dự trữ để điều trị cứu vãn nhằm kiểm soát chảy máu vi mạch khi các liệu pháp truyền máu và liệu pháp chống tiêu sợi huyết thông thường không hiệu quả. Như sẽ thảo luận dưới đây, rFVIIa có vẻ làm giảm lượng máu mất và nhu cầu truyền máu nhưng không tác động đến tỷ lệ tử vong.

Một chỉ định tiềm năng khác của rFVIIa là trong chấn thương hoặc phẫu thuật ở những cá nhân từ chối truyền máu, chẳng hạn như người theo đạo Nhân chứng Giê-hô-va (JW), hoặc những trường hợp không có sẵn máu tương thích. Một số báo cáo ca bệnh đã mô tả hiệu quả của thuốc trong phẫu thuật ở bệnh nhân JW 93-96. Các chi tiết bổ sung về việc xử trí được mô tả ở phần riêng. (Xem “Tiếp cận bệnh nhân từ chối truyền máu”.)

Liều rFVIIa tối ưu cho chảy máu do chấn thương hoặc phẫu thuật hiện chưa được xác định; liều lượng được mô tả trong các báo cáo ca bệnh và các loạt nghiên cứu nhỏ rất khác nhau, từ 20 – 40 mcg/kg đến tận 180 mcg/kg 47,97-102. Liều khởi đầu hợp lý là 30 đến 50 mcg/kg, lặp lại sau khoảng mỗi 90 phút cho đến khi tình trạng chảy máu (hoặc nguy cơ chảy máu nghiêm trọng) ngừng lại 103.

Bằng chứng ủng hộ vai trò của rFVIIa trong chảy máu do chấn thương hoặc phẫu thuật đến từ nhiều nguồn:

Trauma:

General

– Một thử nghiệm ngẫu nhiên năm 2005 trên 301 bệnh nhân chấn thương kín hoặc chấn thương xuyên thấu cho thấy so với truyền máu thông thường, rFVIIa (được dùng sau đơn vị hồng cầu thứ tám với liều 200 mcg/kg, sau đó là liều 100 mcg/kg sau đó 1 giờ và 3 giờ) có liên quan đến việc giảm nhu cầu truyền máu 48. Không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong. Một nghiên cứu đăng ký trên 380 bệnh nhân chấn thương tại các trung tâm chấn thương cho thấy đáp ứng tốt nhất ở những bệnh nhân có pH máu $\ge$ 7,2, huyết áp tâm thu > 90 mmHg và số lượng tiểu cầu $\ge$ 100.000/microL 104.

Traumatic brain injury (TBI)

– Một nghiên cứu hồi cứu năm 2009 trên 179 bệnh nhân TBI cho thấy thời gian nằm viện và nhu cầu truyền huyết tương giảm ở những bệnh nhân được điều trị tại khoa hồi sức tích cực có sử dụng rFVIIa 105. Một nghiên cứu hồi cứu khác đánh giá trên 63 bệnh nhân TBI cũng báo cáo kết quả tương tự 106. Một nghiên cứu hồi cứu thứ ba trên 64 bệnh nhân TBI cho thấy tỷ lệ tử vong tăng ở nhóm được điều trị bằng rFVIIa 107.

Surgery:

General

– Một phân tích gộp năm 2008 xác định được bảy thử nghiệm ngẫu nhiên (772 người tham gia) đánh giá rFVIIa so với giả dược, hoặc các liều rFVIIa khác nhau ở bệnh nhân phẫu thuật lớn 108. Không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong (2,8% so với 2,3%), nhưng rFVIIa có liên quan đến việc giảm số lần truyền máu (56% so với 68%; OR 0,52; 95% CI 0,31-0,86). Phân tích dưới nhóm gợi ý rằng lợi ích chủ yếu liên quan đến việc sử dụng liều rFVIIa cao hơn (> 50 mcg/kg).

Abdominal/urologic

– Một phân tích gộp năm 2008 tập trung vào phẫu thuật bụng và tiết niệu đã xác định được một số báo cáo ca bệnh và các loạt nghiên cứu nhỏ nhưng không có thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng 109. Trong số 50 bệnh nhân thuộc 10 loạt ca bệnh, có 39 người (78%) giảm chảy máu khi dùng rFVIIa. Trong một thử nghiệm phân nhóm ngẫu nhiên 64 cá nhân bị viêm tụy nặng để nhận hoặc không nhận liều rFVIIa trước phẫu thuật (40 mcg/kg), nhóm dùng rFVIIa có thời gian phẫu thuật ngắn hơn và ít phải truyền máu hơn, nhưng tỷ lệ tử vong tổng thể không thay đổi 110.

Cardiac

– Một phân tích gộp năm 2011 về các thử nghiệm đánh giá rFVIIa trong phẫu thuật tim cho thấy giảm lượng máu mất và/hoặc số lần truyền máu, nhưng các chỉ số khác nhau nên không thể so sánh trực tiếp 111. Có một xu hướng giảm tỷ lệ mổ lại nhưng không đạt ý nghĩa thống kê (13% so với 42%; OR 0,27; 95% CI 0,04-1,9) và không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong (13% so với 12%). Một phân tích khác về phẫu thuật tim từ dữ liệu quan sát trên 503 cá nhân cũng cho thấy giảm nhu cầu truyền máu 112.

Một số phân tích này cũng báo cáo tăng nguy cơ thuyên tắc huyết khối, bao gồm cả đột quỵ. (Xem ‘Bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng về biến chứng thuyên tắc huyết khối’ bên dưới.)

Cần lưu ý rằng bệnh nhân chấn thương và phẫu thuật là những nhóm rất không đồng nhất với nhiều bệnh lý nền, bệnh đồng mắc và các biểu hiện chảy máu đa dạng. Không thể đưa ra một khuyến cáo chung cho mọi trường hợp về chỉ định, liều dùng hoặc nguy cơ của rFVIIa. Do đó, nên có sự tham vấn của bác sĩ có chuyên môn về các rối loạn cầm máu.

Bệnh gan

Bệnh gan, đặc biệt là xơ gan, có liên quan đến tình trạng rối loạn đông máu phức tạp, có thể làm tăng nguy cơ chảy máu và huyết khối. (Xem “Rối loạn cầm máu và đông máu ở bệnh nhân bệnh gan”.)

Người mắc bệnh gan thường cần thực hiện các thủ thuật xâm lấn, dẫn đến những thắc mắc về việc liệu có nên sử dụng các chế phẩm cầm máu hay không. Tuy nhiên, do tình trạng cầm máu có sự tái cân bằng trong suy gan, các tác nhân cầm máu nhìn chung không được khuyến cáo sử dụng trước khi thực hiện thủ thuật 113. rFVIIa không đem lại lợi ích trong các cuộc đại phẫu hoặc trong các trường hợp chảy máu đường tiêu hóa hay chảy máu do vỡ giãn tĩnh mạch ở bệnh nhân bệnh gan.

  • Rối loạn đông máu: Một báo cáo tổng quan bằng chứng năm 2006 kết luận rằng vai trò của rFVIIa chưa được xác lập rõ ràng như các liệu pháp khác 114. Một nghiên cứu nhỏ trên trẻ em suy gan và một nghiên cứu về việc sử dụng rFVIIa để hỗ trợ đặt thiết bị theo dõi áp lực nội sọ cho thấy rFVIIa có lợi trong việc cầm máu 115,116.
  • Phẫu thuật cắt gan: Một nghiên cứu quan sát và một thử nghiệm ngẫu nhiên trong ghép gan hoặc phẫu thuật cắt gan cho thấy rFVIIa không mang lại lợi ích 117,118.
  • Chảy máu đường tiêu hóa: Một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 245 bệnh nhân xơ gan và chảy máu đường tiêu hóa cũng không cho thấy lợi ích của rFVIIa so với điều trị tiêu chuẩn 119. Áp lực tĩnh mạch cửa dường như là yếu tố quan trọng hơn tình trạng rối loạn đông máu trong chảy máu do vỡ giãn tĩnh mạch 120.

Việc quản lý chảy máu do vỡ giãn tĩnh mạch và các tình trạng chảy máu đường tiêu hóa khác ở bệnh nhân xơ gan được thảo luận riêng. (Xem “Nội soi tiêu hóa ở bệnh nhân rối loạn cầm máu”, mục ‘Xơ gan’, “Tổng quan về quản lý bệnh nhân chảy máu do vỡ giãn tĩnh mạch”, mục ‘Hồi sức và hỗ trợ’ và “Suy gan cấp ở người lớn: Quản lý và tiên lượng”, mục ‘Phòng ngừa chảy máu’.)

Xuất huyết hệ thần kinh trung ương

Xuất huyết hệ thần kinh trung ương (CNS) là một tình trạng đặc biệt đáng lo ngại do nguy cơ dẫn đến hậu quả thảm khốc. Nhu mô não rất giàu yếu tố mô (TF – tissue factor) chưa bão hòa với yếu tố VIIa, điều này cho thấy rFVIIa có thể phát huy hiệu quả thông qua cơ chế liên quan đến TF thay vì tiểu cầu. Mặc dù vậy, nguy cơ huyết khối cũng là vấn đề cần hết sức lưu tâm trong xuất huyết hệ thần kinh trung ương.

Do đó, nếu sử dụng rFVIIa trong trường hợp xuất huyết hệ thần kinh trung ương, nên áp dụng liều thấp (từ 20 đến 40 mcg/kg).

Xuất huyết não tự phát (ICH)

  • Đối với xuất huyết não tự phát, rFVIIa có thể được sử dụng như một liệu pháp hỗ trợ bên cạnh các phương pháp điều trị khác, mặc dù bằng chứng về lợi ích cải thiện các kết quả lâm sàng quan trọng đối với người bệnh còn khá hạn chế. Nghiên cứu FAST đã tiến hành phân ngẫu nhiên 841 người lớn không có tiền sử rối loạn đông máu, bị xuất huyết não tự phát, để nhận rFVIIa liều cao (80 mcg/kg), rFVIIa liều thấp (20 mcg/kg) hoặc giả dược trong vòng bốn giờ kể từ khi khởi phát triệu chứng 121. Kết quả ghi nhận mức độ giảm thể tích khối máu tụ sau 24 giờ có mối tương quan với liều lượng (giả dược: 26%; rFVIIa liều thấp: 18%; rFVIIa liều cao: 11%). Tuy nhiên, thuốc không mang lại hiệu quả trên các kết quả lâm sàng, bao gồm khả năng phục hồi chức năng hoặc tỷ lệ sống sót (xấp xỉ 80% ở tất cả các nhóm). Biến cố huyết khối tắc mạch tương đương giữa ba nhóm, nhưng rFVIIa liều cao có liên quan đến sự gia tăng tình trạng huyết khối động mạch (giả dược: 4%; rFVIIa liều cao: 8%). (Xem ‘Biến chứng huyết khối tắc mạch’ ở phần dưới).
  • Hiệu quả (hoặc sự thiếu hụt hiệu quả) của rFVIIa trong xuất huyết não cũng như quá trình ra quyết định điều trị sẽ được thảo luận chi tiết ở phần khác. (Xem “Xuất huyết nội sọ tự phát: Điều trị cấp tính và tiên lượng”, phần ‘Các chiến lược cầm máu khác không được khuyến cáo’).

Chấn thương sọ não

Xuất huyết phổi

Nhiều báo cáo tiếp tục ghi nhận việc ứng dụng thành công yếu tố VIIa tái tổ hợp (rFVIIa) ở bệnh nhân xuất huyết phổi (ví dụ: xuất huyết phế nang lan tỏa hoặc ho ra máu ồ ạt) sau các tổn thương khác nhau bao gồm viêm phổi, ghép tế bào tạo máu, ung thư biểu mô màng đệm di căn và viêm đa vi mạch 54,56,122-129.

Một nghiên cứu hồi cứu năm 2017 trên trẻ sơ sinh non tháng nhẹ cân cực kỳ thấp xuất hiện tình trạng xuất huyết đe dọa tính mạng khi đang điều trị tại đơn vị chăm sóc tích cực sơ sinh (NICU) cho thấy: một liều rFVIIa (50 mcg/kg) dùng trong vòng 30 phút kể từ khi khởi phát xuất huyết phổi có hiệu quả cầm máu và làm giảm nhu cầu truyền chế phẩm máu, tuy nhiên tỷ lệ xuất huyết não thất và tỷ lệ tử vong không giảm 130. (Xem “Tổng quan về các biến chứng ngắn hạn ở trẻ sinh non”, mục ‘Biến chứng hô hấp’).

rFVIIa cũng đã được sử dụng thành công trong điều trị xuất huyết phổi bằng phương pháp bơm trực tiếp qua đường thở (nhỏ giọt nội khí quản) ở cả trẻ em và người lớn 131,132.

Chảy máu liên quan đến thuốc chống đông

Hiện chưa có các nghiên cứu chất lượng cao nào chứng minh rFVIIa có hiệu quả vượt trội hơn so với các thuốc giải độc đặc hiệu trong xử trí chảy máu liên quan đến thuốc chống đông. Hơn nữa, những bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông được mặc định là có sẵn nguy cơ huyết khối nền (vốn là lý do bệnh nhân được chỉ định dùng thuốc chống đông).

Do đó, tình trạng chảy máu liên quan đến thuốc chống đông nên được điều trị bằng các biện pháp đặc hiệu cho từng loại thuốc chống đông đó, như đã được thảo luận trong các bài tổng quan chuyên đề riêng biệt:

Nếu có chỉ định sử dụng các tác nhân cầm máu không đặc hiệu trong trường hợp chảy máu liên quan đến thuốc chống đông, thuốc kháng tiêu sợi huyết thường được ưu tiên lựa chọn hơn.

Trong trường hợp rFVIIa được chỉ định, hiện tượng “điều chỉnh” thời gian Prothrombin (PT) hoặc tỷ số chuẩn hóa quốc tế (INR) không phản ánh sự đảo ngược tác dụng của thuốc chống đông, bởi vì xét nghiệm PT không phản ánh hoàn toàn cơ chế tác dụng chính của rFVIIa trên bề mặt tiểu cầu 133-135. (Xem ‘Ý nghĩa trong lâm sàng’ phía trên).

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

Hồ sơ độ an toàn tổng thể của rFVIIa ở mức độ thuận lợi. Tuy nhiên, những lo ngại về biến chứng huyết khối tắc mạch — bao gồm cả biến chứng động mạch và tĩnh mạch — vẫn tồn tại, do đây là một yếu tố hoạt hóa mà ở liều điều trị có nồng độ cao hơn gấp 1000 lần so với yếu tố VII nội sinh 136.

Biến chứng huyết khối tắc mạch

Thông tin sản phẩm của rFVIIa bao gồm Cảnh báo đóng hộp (Boxed Warning) về các biến chứng huyết khối tắc mạch động mạch và tĩnh mạch nghiêm trọng, tầm quan trọng của việc thảo luận các nguy cơ này với người bệnh, cũng như sự cần thiết phải theo dõi (và giáo dục người bệnh về) các dấu hiệu và triệu chứng của huyết khối 41,78.

Tần suất và các yếu tố nguy cơ

Xác suất xảy ra biến chứng huyết khối tắc mạch khi sử dụng rFVIIa rất khó xác định và có sự dao động tùy thuộc vào từng đối tượng bệnh nhân. Khó khăn này một phần xuất phát từ việc nhiều bệnh nhân được điều trị bằng rFVIIa đồng thời mang các yếu tố nguy cơ huyết khối khác, bao gồm tiền sử huyết khối, chấn thương, bệnh gan, phẫu thuật, bất động và bệnh lý mạch máu; một số trường hợp đang nhận các liệu pháp cầm máu khác 87. Các nghiên cứu đã ghi nhận tỷ lệ mắc dao động từ thấp nhất là 1% cho đến cao nhất là 10%.

Nguy cơ cao nhất ở những đối tượng có nhiều yếu tố nguy cơ huyết khối tiềm ẩn và các yếu tố này ở mức độ trầm trọng nhất, bao gồm 137:

  • Tuổi cao
  • Bệnh lý mạch máu tiềm ẩn
  • Tổn thương mạch máu trực tiếp

Nguy cơ này cũng được cho là có mối tương quan với liều rFVIIa cao hơn, nhưng không phải tất cả các nghiên cứu đều quan sát thấy mối tương quan chặt chẽ giữa liều lượng và nguy cơ huyết khối, đặc biệt ở những cá thể không có yếu tố nguy cơ huyết khối tiềm ẩn. Lấy ví dụ, liều lên đến 346 mcg/kg vẫn được dung nạp tốt ở những bệnh nhân mắc bệnh máu khó đông (hemophilia) 138.

Các nhà lâm sàng cũng cần lưu ý về những quan ngại nghiêm trọng hơn khi điều trị cho bệnh nhân hemophilia A đang sử dụng rFVIIa kết hợp với emicizumab, mặc dù các nghiên cứu cho thấy tình trạng Viêm vi mạch huyết khối (TMA) xảy ra khi dùng emicizumab phối hợp với phức hợp prothrombin hoạt hóa (aPCC; hoạt tính bỏ qua chất ức chế yếu tố tám [FEIBA]) lại không ghi nhận biến chứng tương tự đối với sự kết hợp giữa emicizumab và rFVIIa. Vấn đề này được bàn luận chi tiết ở phần riêng. (Xem “Điều trị cấp cứu tình trạng chảy máu và phẫu thuật ở bệnh nhân hemophilia A và B”, mục ‘Bệnh nhân hemophilia A đang sử dụng emicizumab’).

Bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng về biến chứng huyết khối thuyên tắc

Các nghiên cứu dưới đây minh họa nguy cơ huyết khối trong một số bối cảnh lâm sàng nhất định. Điều quan trọng cần lưu ý là nguy cơ nền của tình trạng huyết khối ở các quần thể này không phải lúc nào cũng có sẵn từ nhóm đối chứng.

Quần thể hỗn hợp

  • Một trong những phân tích quy mô lớn đã tổng kết các biến cố huyết khối thuyên tắc từ 35 thử nghiệm ngẫu nhiên với 4468 người tham gia sử dụng rFVIIa 139. Nhìn chung, các biến cố huyết khối thuyên tắc xảy ra ở 401 trường hợp (9%). So với nhóm giả dược, rFVIIa không làm tăng tỷ lệ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE; 5,7% so với 5,3%). Tuy nhiên, tỷ lệ thuyên tắc huyết khối động mạch cao hơn ở nhóm dùng rFVIIa (5,5% so với 3,2%; p = 0,003). Đa số các trường hợp này là nhồi máu cơ tim, và có sự tương quan với độ tuổi, trong đó tỷ lệ thuyên tắc huyết khối động mạch cao nhất ghi nhận ở những cá thể từ 75 tuổi trở lên (10,8%). Khi phân tích các biến cố động mạch theo nguyên nhân gây chảy máu cơ bản (chảy máu hệ thần kinh trung ương [CNS] tự phát, bệnh gan, phẫu thuật tim, chấn thương, chấn thương sọ não, và các nguyên nhân khác), tất cả đều cho thấy xu hướng tăng nguy cơ thuyên tắc huyết khối động mạch, nhưng sự khác biệt chỉ đạt ý nghĩa thống kê đối với trường hợp chảy máu hệ thần kinh trung ương tự phát (tỷ suất chênh [OR] làm tăng nguy cơ huyết khối động mạch khi dùng rFVIIa là 1,67; khoảng tin cậy 95% [95% CI] 1,03-2,69).
  • Một phân tích về việc sử dụng rFVIIa cho các chỉ định ngoài nhãn (off-label) đã báo cáo tỷ lệ biến chứng huyết khối thuyên tắc là 2,7% 45.

Xuất huyết não tự phát

  • Hai thử nghiệm ngẫu nhiên trên bệnh nhân xuất huyết não so sánh rFVIIa ở các mức liều khác nhau với giả dược cho thấy không có sự gia tăng các biến cố huyết khối thuyên tắc 121,140. Tuy nhiên, thử nghiệm FAST (sử dụng rFVIIa liều 0, 20 hoặc 80 mcg/kg) ghi nhận rằng so với giả dược, liều rFVIIa 80 mcg/kg có liên quan đến việc gia tăng tình trạng thuyên tắc huyết khối động mạch (9% so với 4%; p = 0,04) 121.

Rối loạn đông máu mắc phải

  • Trong một tổng quan gồm 13 thử nghiệm lâm sàng sử dụng rFVIIa cho tình trạng rối loạn đông máu thứ phát do điều trị bằng thuốc chống đông, xơ gan hoặc chấn thương nặng, các biến cố huyết khối bất lợi ở hai nhóm giả dược và rFVIIa là tương đương nhau (5,3% so với 6%) 141.

Phẫu thuật
Phẫu thuật tim

  • Một phân tích gộp năm 2011 gồm sáu thử nghiệm sử dụng rFVIIa trong phẫu thuật tim (470 người tham gia) đã phát hiện nguy cơ đột quỵ tăng lên (OR 3,69; 95% CI 1,10-12,38) 111.

Phẫu thuật tổng quát

  • Một phân tích gộp năm 2008 gồm bảy thử nghiệm trong phẫu thuật lớn (722 người tham gia) không ghi nhận sự gia tăng các biến chứng huyết khối thuyên tắc (7,1% so với 5,3%; OR 1,32; 95% CI 0,69-2,52) 108.

Chấn thương mạch máu

  • Một tổng quan về các biến chứng huyết khối do rFVIIa đã ghi nhận tỷ lệ mắc huyết khối động mạch cao ở những cá thể đang điều trị tổn thương mạch máu 142.

Phòng ngừa

Như đã đề cập ở trên, nguy cơ huyết khối động mạch khi sử dụng rFVIIa có vẻ cao nhất ở những cá thể có các bất thường mạch máu tiềm ẩn và/hoặc chấn thương mạch máu. Ở nhiều khía cạnh, các dữ liệu hỗ trợ việc sử dụng rFVIIa còn rất hạn chế. Ở những đối tượng có nguy cơ huyết khối cao, các rủi ro về an toàn cần được cân nhắc kỹ lưỡng khi lợi ích chưa được xác định rõ ràng.

Hiệu ứng cộng hưởng hoặc hiệp đồng của các tác nhân cầm máu khác cũng là một yếu tố cần cân nhắc. Tuy nhiên, hiện chưa có dữ liệu nào cho thấy việc sử dụng rFVIIa cùng với acid tranexamic làm tăng nguy cơ huyết khối.

Chất ức chế

Sự xuất hiện của các chất ức chế (các alloantibody trung hòa hình thành sau khi tiếp xúc với rFVIIa, có khả năng phản ứng với yếu tố VII nội sinh hoặc yếu tố rFVIIa được truyền vào) đã được báo cáo ở những cá thể thiếu hụt yếu tố VII bẩm sinh mức độ nặng (mức hoạt độ yếu tố VII <10%).

Một loạt ca bệnh bao gồm 91 cá thể thiếu hụt yếu tố VII bẩm sinh (hoạt độ yếu tố VII <10%) được điều trị bằng rFVIIa đã báo cáo về sự hình thành chất ức chế ở 8 trường hợp (9%) 143. Tất cả các chất ức chế này đều hình thành trong thời thơ ấu (độ tuổi từ 3 tháng đến 8 tuổi). Sau đó, bệnh nhân được điều trị bằng rFVIIa liều cao hoặc FEIBA (một loại aPCC), nhưng có 3 trường hợp tử vong do các biến chứng chảy máu.

Loạt ca bệnh thứ hai bao gồm 50 cá thể thiếu hụt yếu tố VII bẩm sinh được điều trị bằng rFVIIa ghi nhận sự hình thành chất ức chế ở 2 trường hợp (4%) 144. Một trường hợp có mức yếu tố VII <1% và hình thành chất ức chế khi còn nhỏ; trường hợp còn lại được chẩn đoán thiếu hụt yếu tố VII ở tuổi 60 (hoạt độ yếu tố VII là 6%) và hình thành chất ức chế ở tuổi 66.

Một bản tổng quan về dữ liệu an toàn năm 2015 lưu ý rằng chưa có báo cáo về chất ức chế ở những bệnh nhân sử dụng rFVIIa cho các chỉ định khác ngoài thiếu hụt yếu tố VII bẩm sinh 145.

Cần nghi ngờ sự hiện diện của các chất ức chế ở những cá thể xuất hiện tình trạng kháng trị với liệu pháp rFVIIa sau khi đã có đáp ứng tốt trước đó, đặc biệt là ở những người thiếu hụt yếu tố VII mức độ nặng.

gợi ý cho bạn

Chuyên khoa