Theo công bố của các nhà nghiên cứu trên tạp chí The New England Journal of Medicine, phác đồ phối hợp EV–pembrolizumab đã cải thiện rõ rệt cả tiêu chí chính là thời gian sống không biến cố (EFS), tiêu chí phụ then chốt là sống còn toàn bộ (OS), cũng như tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học (pCR).
Tuy nhiên, GS. Matthew Galsky (Trường Y Icahn tại Mount Sinai, New York, Hoa Kỳ) cùng các cộng sự lưu ý rằng những lợi ích lâm sàng này đi kèm với sự gia tăng độc tính, “probably owing in part to the longer duration of therapy.” (tạm dịch: “có thể một phần do thời gian điều trị kéo dài hơn.”)
Trong bài xã luận đi kèm, TS. Srikala Sridhar (Trung tâm Ung thư Princess Margaret tại Toronto, Ontario, Canada) nhận định rằng các kết quả này “strongly support enfortumab vedotin–pembrolizumab as the new perioperative standard of care,” (tạm dịch: “ủng hộ mạnh mẽ việc đưa enfortumab vedotin–pembrolizumab trở thành tiêu chuẩn chăm sóc chu phẫu mới,”) song cũng cảnh báo rằng hồ sơ an toàn của phác đồ “warrants careful consideration.” (tạm dịch: “cần được cân nhắc hết sức thận trọng.”)
Bà cũng nhấn mạnh thêm: “[u]nderstanding the relative contributions of the neoadjuvant and adjuvant components of therapy will be critical to optimizing treatment.” (tạm dịch: “Việc hiểu rõ vai trò đóng góp tương đối của từng giai đoạn tân bổ trợ và bổ trợ sẽ là mấu chốt để tối ưu hóa phác đồ điều trị.”)
Thử nghiệm KEYNOTE-B15/EV-304 thu nhận 808 bệnh nhân MIBC đủ điều kiện dùng cisplatin (độ tuổi trung vị 66 tuổi, 81% là nam giới; giai đoạn lâm sàng T2–T4aN0M0 hoặc T1–T4aN1M0) và phân ngẫu nhiên vào các nhánh điều trị:
Sau thời gian theo dõi trung vị 33,6 tháng, tỷ lệ EFS tại thời điểm 2 năm ở nhánh điều trị chu phẫu EV–pembrolizumab đạt 79,4%, vượt trội có ý nghĩa thống kê so với mức 66,2% ở nhánh hóa trị tân bổ trợ cisplatin–gemcitabine. Trung vị EFS ở nhóm EV–pembrolizumab vẫn chưa đạt được, so với 48,5 tháng ở nhóm đối chứng, tương ứng với tỷ số nguy cơ (HR) đối với biến cố tái phát, bệnh tiến triển hoặc tử vong là 0,53 nghiêng về nhánh EV–pembrolizumab.
Tỷ lệ OS tại thời điểm 2 năm cũng cao hơn đáng kể ở nhóm dùng EV–pembrolizumab so với nhóm cisplatin–gemcitabine, lần lượt là 86,9% so với 81,3%, với HR tử vong là 0,65.
Đặc biệt, tỷ lệ đạt đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học (pT0N0) ở nhánh EV–pembrolizumab vượt trội rõ rệt so với nhánh cisplatin–gemcitabine, với tỷ lệ tương ứng là 55,8% so với 32,5%.
Thời gian điều trị trung vị là 10,2 tháng ở nhánh EV–pembrolizumab so với 3,5 tháng ở nhánh cisplatin–gemcitabine; các tác giả nhận định sự chênh lệch này dẫn đến “longer reporting window for adverse events [AEs],” (tạm dịch: “khoảng thời gian theo dõi và ghi nhận các biến cố bất lợi [AE] kéo dài hơn,”).
Tần suất gặp biến cố bất lợi (AE) do mọi nguyên nhân từ độ 3 trở lên ở nhóm EV–pembrolizumab cao hơn nhóm cisplatin–gemcitabine, lần lượt là 75,7% so với 67,2%. Xu hướng tương tự cũng được ghi nhận ở tỷ lệ ngừng thuốc do AE liên quan đến điều trị (35,2% so với 11,1%), mặc dù tỷ lệ xuất hiện AE liên quan đến điều trị từ độ 3 trở lên giữa hai nhóm là gần như tương đương (46,4% so với 46,5%).
Nhóm nghiên cứu ghi nhận đặc điểm độc tính có sự khác biệt rõ rệt giữa hai phác đồ: nguyên nhân chính dẫn đến ngừng thuốc ở nhánh EV–pembrolizumab là bệnh thần kinh ngoại biên, phản ứng da và độc tính trên phổi; trong khi ở nhánh cisplatin–gemcitabine, nguyên nhân chủ yếu là độc tính huyết học, suy giảm chức năng thận và các triệu chứng toàn thân.
Ghi nhận 17 ca tử vong do AE ở nhánh EV–pembrolizumab và 11 ca ở nhánh cisplatin–gemcitabine. Trong đó, có 2 trường hợp ở nhánh EV–pembrolizumab (đều do hội chứng suy đa tạng) và 1 trường hợp ở nhánh cisplatin–gemcitabine (do viêm phổi) được hội đồng đánh giá là có liên quan đến thuốc nghiên cứu.
Bàn luận về kết quả nghiên cứu, GS. Galsky và các cộng sự nhắc lại rằng thử nghiệm pha 3 KEYNOTE-905/EV-303 trước đó đã chứng minh phác đồ chu phẫu EV phối hợp pembrolizumab “resulted in significantly better efficacy outcomes than cystectomy alone in patients with muscle-invasive bladder cancer who were ineligible for cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy.” (tạm dịch: “mang lại hiệu quả vượt trội có ý nghĩa thống kê so với phẫu thuật cắt bàng quang đơn thuần trên bệnh nhân ung thư bàng quang xâm lấn cơ không đủ điều kiện hóa trị tân bổ trợ phác đồ nền cisplatin.”)
Các tác giả kết luận: “The findings of the KEYNOTE-B15 trial, along with those of the KEYNOTE-905 trial, support the role of perioperative enfortumab vedotin–pembrolizumab with radical cystectomy for patients with resectable muscle-invasive bladder cancer irrespective of cisplatin eligibility; these findings define a new, immunotherapy-based and antibody–drug conjugate–based treatment option in this context.” (tạm dịch: “Các phát hiện từ thử nghiệm KEYNOTE-B15 cùng với KEYNOTE-905 đã củng cố vai trò của phác đồ chu phẫu enfortumab vedotin–pembrolizumab kết hợp phẫu thuật cắt bàng quang triệt căn cho bệnh nhân ung thư bàng quang xâm lấn cơ còn khả năng cắt bỏ, bất kể tiêu chuẩn đủ điều kiện dùng cisplatin; những dữ liệu này chính thức xác lập một lựa chọn điều trị mới kết hợp giữa liệu pháp miễn dịch và phức hợp kháng thể – thuốc trong bối cảnh lâm sàng này.”)