Văn bản đồng thuận này do hội đồng gồm 33 chuyên gia đến từ 15 quốc gia xây dựng dựa trên phương pháp Delphi, tích hợp ý kiến đóng góp từ 60 phụ nữ tại Anh có trải nghiệm thực tế với đái tháo đường típ 1 (n=10), đái tháo đường típ 2 (n=40) hoặc đái tháo đường thai kỳ (n=10), cùng dữ liệu từ một tổng quan hệ thống và phân tích gộp trên hơn 49.000 đối tượng thử nghiệm lâm sàng.
Nhận định dữ liệu hiện có về thai kỳ và các kết cục liên quan ở phụ nữ dùng thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 vẫn còn “minimal” (tạm dịch: “rất hạn chế”), TS. Claire Meek (Đại học Leicester, Vương quốc Anh) và các cộng sự nhấn mạnh: “these are not evidence-based recommendations, but rather expert opinion in areas of ongoing uncertainty” (tạm dịch: “đây không phải là các khuyến cáo dựa trên y học chứng cứ vững chắc, mà chỉ là ý kiến chuyên gia ở những khía cạnh còn nhiều khoảng trống dữ liệu”). Do đó, nhóm tác giả cũng đề xuất thêm một bộ khuyến nghị riêng định hướng cho các nghiên cứu trong tương lai.
Bản đồng thuận nhận được sự hoan nghênh và chuẩn thuận từ Hiệp hội Y học Sản Phụ và Thai nhi Vương quốc Anh (BMFMS).
Bà Emma Ferriman, Chủ tịch BMFMS, nhận định: “This is an important study because it brings together expertise in diabetes and obesity management, as well as maternal and fetal medicine, to provide practical recommendations to patients across the remit of pre-pregnancy, antenatal and post-partum health” (tạm dịch: “Đây là một nghiên cứu quan trọng nhờ kết hợp chặt chẽ chuyên môn quản lý đái tháo đường, béo phì cùng y học mẹ và thai nhi, nhằm đưa ra những khuyến cáo thực hành giá trị cho người bệnh xuyên suốt các giai đoạn tiền mang thai, trước sinh và sau sinh”).
Bà cho biết thêm: “understanding how medications impact pregnancy and the life-course is, too often, an afterthought; this research emphasises many areas in which evidence is lacking and prospective, high-quality studies, are urgently needed” (tạm dịch: “Việc đánh giá tác động của thuốc lên thai kỳ và suốt vòng đời thường chưa được quan tâm đúng mức; công trình này đã chỉ rõ nhiều khoảng trống y văn và nêu bật nhu cầu cấp thiết đối với các nghiên cứu tiến cứu chất lượng cao”).
Thiết kế tổng quan hệ thống và phân tích gộp
Hội đồng chuyên gia đã xác định được 23 nghiên cứu có dữ liệu phơi nhiễm với thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 trước, trong hoặc sau thai kỳ để đưa vào tổng quan hệ thống, trong đó có 7 nghiên cứu đủ tiêu chuẩn phân tích gộp.
Các nghiên cứu này phần lớn là báo cáo ca hoặc chùm ca bệnh (39%), hoặc nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu/phân tích cơ sở dữ liệu đăng ký (39%). Phần còn lại gồm một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu đa trung tâm, một phân tích dữ liệu cơ quan quản lý dược phẩm, một thử nghiệm ngẫu nhiên trên phụ nữ sau sinh từng mắc đái tháo đường thai kỳ và hai nghiên cứu dược động học trong thời kỳ cho con bú. Quy mô các nghiên cứu dao động từ 60 đến 35.083 người tham gia.
Đa số các nghiên cứu (n=12) thực hiện trên phụ nữ đái tháo đường típ 2; một nghiên cứu tiến hành trên thai phụ đái tháo đường thai kỳ; 10 nghiên cứu còn lại khảo sát các quần thể phối hợp gồm đái tháo đường típ 1 hoặc típ 2 (n=3), hoặc nhóm phụ nữ béo phì có kèm hay không kèm đái tháo đường từ trước (n=7).
Kết quả phân tích gộp
Nhìn chung, phân tích gộp đã tổng hợp 4 bộ dữ liệu về dị tật bẩm sinh, 2 bộ về mất thai do sảy thai tự nhiên hoặc đình chỉ thai, 6 bộ về sinh non, 4 bộ về thai lưu, 4 bộ về chỉ định mổ lấy thai, 4 bộ về rối loạn tăng huyết áp thai kỳ và 3 bộ về trẻ nhẹ cân so với tuổi thai (SGA).
Nhóm nghiên cứu đánh giá mức độ tin cậy của bằng chứng là “very low” (tạm dịch: “rất thấp”) đối với tất cả các kết cục được phân tích gộp, “reflecting serious-to-critical risk of bias and, for several outcomes, serious inconsistency (eg, high heterogeneity), imprecision (eg, wide confidence intervals or small number of studies or events) or indirectness (eg, pooling of mixed and pre-existing diabetes populations or pooling of outcomes with different definitions). Therefore, findings should be interpreted as hypothesis generating only.” (tạm dịch: “phản ánh nguy cơ sai lệch từ nghiêm trọng đến rất nghiêm trọng; kèm theo ở một số kết cục là sự thiếu nhất quán trầm trọng [như tính không đồng nhất cao], độ thiếu chính xác [như khoảng tin cậy quá rộng hoặc số lượng nghiên cứu/biến cố ít] hoặc tính gián tiếp [chẳng hạn như việc gộp chung quần thể đái tháo đường hỗn hợp với đái tháo đường từ trước, hoặc gộp các kết cục có định nghĩa khác nhau]. Do đó, các phát hiện này chỉ nên được xem như cơ sở hình thành giả thuyết nghiên cứu”).
Tổng thể, phân tích gộp không ghi nhận bằng chứng cho thấy việc phơi nhiễm với thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 trong ba tháng đầu thai kỳ làm gia tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh, sinh non, thai lưu hay tử vong chu sinh. Tương tự, nghiên cứu cũng không tìm thấy mối liên quan giữa việc dùng thuốc với nguy cơ mắc các rối loạn tăng huyết áp thai kỳ, tăng chỉ định mổ lấy thai hay trẻ nhỏ so với tuổi thai.
Theo báo cáo của Meek và cộng sự, phân tích gộp thăm dò từ 2 nghiên cứu trên 41.046 người tham gia cho thấy nguy cơ mất thai sớm tăng 31% ở nhóm phơi nhiễm với thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 so với nhóm không phơi nhiễm. Dẫu vậy, các tác giả cảnh báo trong thông cáo báo chí rằng kết cục này đã gộp chung cả can thiệp đình chỉ thai kỳ lẫn sảy thai tự nhiên trong ba tháng đầu, “making interpretation difficult.” (tạm dịch: “gây khó khăn cho việc diễn giải số liệu”).
Khuyến cáo đồng thuận về sử dụng thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 ở thời điểm hiện tại
Quan điểm của hội đồng chuyên gia chỉ rõ: “[i]n line with published evidence, GLP-1 receptor agonists are likely to be beneficial for improving glucose and weight preconception in women with type 2 diabetes,” (tạm dịch: “phù hợp với các bằng chứng đã công bố, thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 có tiềm năng mang lại lợi ích trong kiểm soát đường huyết và cải thiện cân nặng tiền mang thai ở phụ nữ đái tháo đường típ 2”), tuy nhiên “contraception is strongly recommended” (tạm dịch: “khuyến cáo mạnh mẽ việc thực hiện các biện pháp tránh thai”) trong suốt quá trình điều trị cũng như trong một khoảng thời gian nhất định sau khi ngừng thuốc.
Đồng thuận khuyến nghị có thể cân nhắc chỉ định điều trị trước mang thai ở nhóm bệnh nhân này trong khoảng 12–18 tháng nhằm bình thường hóa đường huyết và tối ưu cân nặng. Khi ngừng thuốc, bác sĩ lâm sàng cần chuẩn bị chiến lược cụ thể để dự phòng tình trạng tăng cân trở lại và bùng phát tăng đường huyết. Trường hợp vô tình thụ thai khi đang sử dụng thuốc đồng vận thụ thể GLP-1, người bệnh cần lập tức ngưng thuốc.
Về chăm sóc hậu sản cho phụ nữ đái tháo đường típ 2, nhóm chuyên gia lưu ý rằng “[t]here is insufficient data on safety to support any use of GLP-1 receptor agonists during lactation,” (tạm dịch: “chưa có đủ dữ liệu an toàn để khuyến cáo sử dụng đồng vận thụ thể GLP-1 trong thời kỳ cho con bú”), và nếu cân nhắc chỉ định thì phải dùng “at the lowest effective dose,” (tạm dịch: “ở mức liều hiệu quả thấp nhất”), kết hợp chế độ ăn uống đầy đủ dinh dưỡng để phòng ngừa giảm cân quá mức.
Đối với phụ nữ đái tháo đường típ 1, chuyên gia nhấn mạnh “there is virtually no evidence” (tạm dịch: “hầu như không có bằng chứng”) ủng hộ việc sử dụng thuốc đồng vận thụ thể GLP-1, vì vậy liệu pháp này “should only be considered where the potential benefits outweigh the risks,” (tạm dịch: “chỉ nên cân nhắc khi lợi ích tiềm năng vượt trội nguy cơ”). Đồng thời, bệnh nhân cần được tái khám theo dõi định kỳ hàng tháng để hiệu chỉnh liều insulin cũng như cài đặt bơm tiêm insulin trong suốt quá trình dò và tăng liều GLP-1.
Sau cùng, văn bản đồng thuận khẳng định dù “there is insufficient evidence” (tạm dịch: “chưa có đủ bằng chứng”) khuyến cáo dùng thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 nhằm giảm cân sau sinh ở phụ nữ từng mắc đái tháo đường thai kỳ, song các tác giả nêu giả thuyết liệu pháp này có thể hỗ trợ giảm nguy cơ tiến triển thành đái tháo đường típ 2 thực sự hoặc nguy cơ tái phát đái tháo đường ở những thai kỳ kế tiếp.
Nhóm tác giả kết luận: “The risks of this approach are low, and the benefits are potentially high, especially in women with prediabetes or with evidence of rapid progression towards type 2 diabetes,” (tạm dịch: “Nguy cơ của hướng tiếp cận này thấp trong khi lợi ích tiềm năng rất lớn, đặc biệt đối với những phụ nữ có tiền đái tháo đường hoặc có dấu hiệu tiến triển nhanh thành đái tháo đường típ 2”).