TS. David Hunt (Đại học Edinburgh, Vương quốc Anh) cùng các cộng sự nhận định trên tạp chí The Lancet Rheumatology: “[I]dentifying the dysregulated immunological pathways that drive this disease and the subpopulations who might respond to targeting these pathways is needed” (tạm dịch: “Việc xác định các con đường miễn dịch bị rối loạn điều hòa thúc đẩy tiến triển bệnh, cũng như phân nhóm bệnh nhân có khả năng đáp ứng với liệu pháp nhắm trúng đích các con đường này, là nhu cầu hết sức cấp thiết”).
Nhóm nghiên cứu nhấn mạnh thêm: “The identification of such immunopathological endotypes is a priority of precision medicine” (tạm dịch: “Nhận diện các endotype bệnh học miễn dịch như vậy là ưu tiên hàng đầu của y học chính xác”).
Do đó, những phát hiện mới này “have important implications for future research, clinical practice, trial design, and therapeutic development” (tạm dịch: “mang lại những hàm ý quan trọng cho các nghiên cứu tương lai, thực hành lâm sàng, thiết kế thử nghiệm và phát triển các liệu pháp điều trị”).
Nghiên cứu tiến hành định lượng nồng độ IFNα huyết thanh trên 177 bệnh nhân Sjögren (độ tuổi trung bình 57,5; 92% là nữ giới) và 36 người đối chứng khỏe mạnh từ Ngân hàng Dữ liệu Hội chứng Sjögren Nguyên phát Vương quốc Anh (UKPSSR). Kỹ thuật được áp dụng là xét nghiệm ELISA đơn phân tử siêu nhạy (single-molecule ELISA), được tối ưu hóa để đo lường chính xác ngay cả ở nồng độ sinh lý thấp của nhóm chứng.
Kết quả cho thấy nồng độ IFNα ở nhóm bệnh nhân Sjögren cao hơn rõ rệt so với người khỏe mạnh, với giá trị trung vị tương ứng là 0,503 pg/mL so với 0,035 pg/mL.
Đáng chú ý, khi so sánh nhóm bệnh nhân Sjögren có nồng độ IFNα trong giới hạn bình thường với nhóm có nồng độ tăng cao, các tác giả ghi nhận một “strong correlation” (tạm dịch: “mối tương quan chặt chẽ”) giữa nồng độ IFNα và các bằng chứng phiên mã thể hiện sự hoạt hóa IFN type 1. Quan sát này gợi ý rằng “this signature is primarily driven by IFNα in people with Sjögren’s disease” (tạm dịch: “đặc trưng phiên mã này chủ yếu do IFNα dẫn dắt ở người mắc bệnh Sjögren”).
Mối liên quan giữa nồng độ IFNα tăng cao và endotype bệnh Sjögren
Từ dữ liệu mẫu bệnh phẩm của 39 bệnh nhân Sjögren, nhóm nghiên cứu đã xây dựng một bộ dấu ấn đa protein (oligoprotein signature) liên quan đến IFN type 1 dựa trên 5 protein tiềm năng chịu sự điều hòa tăng của các gen kích thích bởi IFN.
Mối liên quan có ý nghĩa giữa bộ dấu ấn oligoprotein này và nồng độ IFNα tiếp tục được xác thực trên 257 người bệnh Sjögren từ cơ sở dữ liệu UK Biobank, bao gồm 120 trường hợp đã được chẩn đoán trước thời điểm lấy mẫu và 137 trường hợp được chẩn đoán sau đó.
Mức độ biểu hiện của bộ dấu ấn oligoprotein tăng rõ rệt ở những người bệnh Sjögren đang điều trị bằng IFN type 1 tái tổ hợp so với nhóm không sử dụng. Đáng chú ý, biểu hiện này cũng cao hơn ở nhóm mang 2 bản sao biến thể gen liên quan đến miễn dịch HLA-DQA1*05:01 (yếu tố làm tăng nguy cơ mắc bệnh Sjögren) so với nhóm chỉ mang 1 hoặc không mang bản sao nào.
Bên cạnh đó, nồng độ của bộ dấu ấn oligoprotein ở bệnh nhân Sjögren từ UK Biobank cũng cao hơn đáng kể so với 47.606 cá thể đối chứng không mắc bệnh. Tình trạng tăng cao này duy trì ổn định tới 14 năm trước thời điểm chẩn đoán và kéo dài tới 30 năm sau chẩn đoán ở các nhóm đối tượng được theo dõi.
Xác định các đặc điểm lâm sàng và dấu ấn sinh học tiềm năng
Về mặt lâm sàng, tình trạng tăng IFNα ở bệnh nhân Sjögren trong nhóm UKPSSR có liên quan mật thiết với hiện tượng giảm các dòng tế bào máu ngoại vi (đặc biệt là giảm tế bào lympho, giảm bạch cầu trung tính) cùng tình trạng tăng gammaglobulin máu (chủ yếu là IgG và IgA).
Nồng độ IFNα tăng cao cũng đi kèm với sự hiện diện của kháng thể kháng nhân (ANA) và tình trạng đồng thời dương tính từ 3 loại tự kháng thể trở lên.
Tuy vậy, nhóm tác giả lưu ý chưa ghi nhận mối liên hệ có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ IFNα và mức độ hoạt động của bệnh dựa trên thang điểm ESSDAI (EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index).
Do đó, định lượng IFNα có thể giúp ích trong “the stratification of participants into subpopulations of Sjögren disease with elevated or normal IFNα, with distinct immunological endotypes yet similar patterns of disease activity and organ involvement” (tạm dịch: “phân tầng người bệnh thành các phân nhóm Sjögren có nồng độ IFNα tăng hoặc bình thường, mang các endotype miễn dịch riêng biệt nhưng lại có biểu hiện tương đồng về mức độ hoạt tính bệnh và tổn thương cơ quan”).
Nghiên cứu cũng xác định TRIM21 – một tự kháng nguyên quan trọng trong bệnh Sjögren – là một trong những gen liên quan đến IFNα được điều hòa tăng mạnh nhất. Mức độ biểu hiện phiên mã của tự kháng nguyên này trong máu ngoại vi tương quan có ý nghĩa với nồng độ IFNα, điều không quan sát thấy ở các tự kháng nguyên khác của bệnh Sjögren.
Mặt khác, nồng độ IFNα ở bệnh nhân Sjögren có huyết thanh dương tính với tự kháng thể kháng TRIM21 cao hơn vượt trội so với nhóm âm tính (trung vị 0,7820 so với 0,0408 pg/mL); sự sụt giảm nồng độ protein TRIM21 tự do trong huyết thanh cũng tỷ lệ nghịch với sự xuất hiện của tự kháng thể này.
Nhóm nghiên cứu nhấn mạnh: “[s]uch immune changes can be identified in the period before diagnosis in broad-capture proteomic datasets, and have potential use in the early identification of populations at-risk of developing Sjögren’s disease” (tạm dịch: “Những biến đổi miễn dịch này hoàn toàn có thể được phát hiện từ giai đoạn tiền chẩn đoán thông qua các bộ dữ liệu protein học diện rộng, mở ra tiềm năng lớn trong việc nhận diện sớm các nhóm đối tượng có nguy cơ tiến triển thành bệnh Sjögren”).
Chứng minh mối quan hệ nhân quả và triển vọng điều trị
Cuối cùng, nhóm nghiên cứu đã cung cấp bằng chứng mang tính “proof of principle that the immunological features of the IFNα endotype can be both initiated and driven by chronic IFNα production, and can also be therapeutically targeted” (tạm dịch: “chứng minh nguyên lý cho thấy các đặc trưng miễn dịch của endotype IFNα có thể vừa được khởi phát vừa được duy trì bởi tình trạng sản xuất IFNα mạn tính, đồng thời đây cũng là một đích tác động tiềm năng trong điều trị”).
Trên mô hình chuột chuyển gen mới có tình trạng tăng biểu hiện mạn tính IFNα4 bởi các tế bào miễn dịch, các tác giả đã tái hiện thành công các đặc điểm endotype then chốt: giảm bạch cầu rõ rệt, cạn kiệt tế bào B, tăng gammaglobulin máu, tăng hiệu giá kháng thể kháng nhân (ANA), cùng với tăng biểu hiện protein TRIM21 và tự kháng thể trong huyết thanh.
Đặc biệt, khi can thiệp điều trị trên mô hình chuột này bằng kháng thể ức chế tiểu đơn vị 1 của thụ thể interferon alpha/beta (IFNAR1) với tần suất 3 lần/tuần trong 12 tuần, các dấu ấn sinh học phân tử của con đường dẫn truyền tín hiệu IFN đã giảm rõ rệt. Profin cytokine, tình trạng giảm tế bào máu và các chỉ số huyết học bất thường đều được cải thiện so với nhóm không điều trị. Dù vậy, đáp ứng không diễn ra trên toàn bộ các chỉ số: nồng độ kháng thể TRIM21 không giảm và mức độ phiên mã TRIM21 vẫn chưa trở về ngưỡng bình thường.
Các tác giả phân tích: “This is likely due to the establishment of IFN-independent aspects of autoimmunity and should be kept in mind when designing and evaluating the results of trials that target the IFN receptor” (tạm dịch: “Hiện tượng này nhiều khả năng là do các khía cạnh tự miễn không phụ thuộc vào IFN đã được thiết lập từ trước, đây là yếu tố cần đặc biệt lưu tâm khi thiết kế và đánh giá kết quả của các thử nghiệm lâm sàng nhắm vào thụ thể IFN”).
Nhóm nghiên cứu kết luận rằng “these findings have the potential to support precision prevention approaches in Sjögren’s disease, which might enable the identification of at-risk individuals early in their disease course who might benefit the most from targeted treatment” (tạm dịch: “những phát hiện này mở ra triển vọng hỗ trợ các chiến lược dự phòng chính xác trong bệnh Sjögren, tạo điều kiện nhận diện sớm những cá thể có nguy cơ cao ngay từ giai đoạn đầu của bệnh – nhóm đối tượng có thể hưởng lợi nhiều nhất từ các liệu pháp điều trị trúng đích”).