Marian Galovic (Bệnh viện Đại học Zurich, Thụy Sĩ) cùng các đồng nghiệp nhận định trên tạp chí JAMA Neurology: “Prioritizing ASMs with lower interaction potential, such as lamotrigine or lacosamide, may offer a safety benefit, with the greatest potential gain among levetiracetam users” (tạm dịch: “Ưu tiên lựa chọn các thuốc chống động kinh ít nguy cơ tương tác, chẳng hạn như lamotrigine hoặc lacosamide, có thể mang lại lợi ích an toàn vượt trội, trong đó nhóm người bệnh dùng levetiracetam có tiềm năng hưởng lợi lớn nhất”).
“For patients requiring high-risk ASMs, therapeutic drug monitoring or transition to [vitamin K antagonists] with [international normalized ratio] guidance should be considered” (tạm dịch: “Đối với những bệnh nhân bắt buộc phải sử dụng các thuốc chống động kinh nguy cơ cao, lâm sàng nên cân nhắc theo dõi nồng độ thuốc trong máu hoặc chuyển sang dùng thuốc kháng vitamin K có theo dõi chỉ số INR”).
Các tác giả giải thích rằng việc sử dụng DOAC ở người bệnh động kinh “presents unique challenges because many ASMs can alter drug metabolism, impair absorption, or otherwise interact with DOAC pharmacokinetics” (tạm dịch: “đặt ra những thách thức đặc thù do nhiều thuốc chống động kinh có thể làm biến đổi quá trình chuyển hóa, cản trở hấp thu hoặc tương tác với dược động học của DOAC”).
Các tương tác này “may increase the risk for thromboembolic complications, bleeding, or mortality, yet their impact remains poorly quantified in observational populations” (tạm dịch: “có thể làm gia tăng nguy cơ biến chứng thuyên tắc huyết khối, xuất huyết hoặc tử vong, tuy nhiên mức độ ảnh hưởng thực tế vẫn chưa được lượng hóa rõ ràng trong các quần thể nghiên cứu quan sát”).
Để làm rõ vấn đề này, nhóm nghiên cứu đã phân tích dữ liệu bệnh án điện tử của 9.529 người trưởng thành mắc động kinh từ Mạng lưới Hợp tác Toàn cầu TriNetX (bao gồm 165 tổ chức y tế quốc tế), những người bắt đầu dùng một thuốc chống động kinh trong vòng 6 tháng kể từ khi đang duy trì DOAC. Các DOAC được sử dụng chủ yếu là apixaban hoặc rivaroxaban, bên cạnh dabigatran, edoxaban hoặc betrixaban. Tất cả đối tượng nghiên cứu đều không có tiền sử biến cố tim mạch hay mạch máu não lớn trong 12 tháng trước đó và chưa từng dùng thuốc kháng vitamin K.
Độ tuổi trung bình của đoàn hệ là 63 tuổi, 51% là nữ giới và 68% là người da trắng. Phần lớn người bệnh được khởi trị bằng thuốc chống co giật nhóm pyrrolidine là levetiracetam (57%); tiếp theo là nhóm thuốc chống động kinh gây cảm ứng enzym mạnh (15%) bao gồm carbamazepine, phenytoin, phenobarbital và primidone; valproate (11%); và nhóm cảm ứng enzym mức độ trung bình (4%) như topiramate (>200 mg/ngày), perampanel (>8 mg/ngày), rufinamide, felbamate, eslicarbazepine acetate, oxcarbazepine và cenobamate.
Kết cục ở những bệnh nhân này được so sánh với 13% người bệnh còn lại – nhóm được chỉ định lamotrigine hoặc lacosamide. Nhóm nghiên cứu chỉ ra rằng đây là chiến lược điều trị tham chiếu phù hợp “because both are commonly used options with low enzyme/transporter–induction potential (ie, not established inducers of CYP3A4 and/or P-glycoprotein inducers), providing a pharmacokinetically grounded active comparator” (tạm dịch: “do cả hai đều là những lựa chọn thông dụng với tiềm năng cảm ứng enzym/chất vận chuyển thấp, tức không phải là chất gây cảm ứng rõ rệt đối với CYP3A4 và/hoặc P-glycoprotein, mang lại một nhóm đối chứng chủ động dựa trên cơ sở dược động học vững chắc”).
Ảnh hưởng lên nguy cơ thuyên tắc huyết khối
Sau khi ghép cặp theo điểm số xu hướng (propensity score matching), các nhà nghiên cứu nhận thấy điều trị bằng levetiracetam liên quan đến sự gia tăng đáng kể nguy cơ thuyên tắc huyết khối so với lamotrigine/lacosamide, với tỷ số nguy cơ (HR) là 1,98 đối với tiêu chí gộp gồm đột quỵ thiếu máu não cục bộ, nhồi máu cơ tim, thuyên tắc phổi hoặc thuyên tắc mạch hệ thống/ngoại vi.
Nguy cơ thuyên tắc huyết khối cũng gia tăng rõ rệt khi sử dụng các thuốc chống động kinh cảm ứng enzym mạnh (HR = 1,55), nhưng không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa ở nhóm cảm ứng enzym trung bình hay valproate. Tuy nhiên, valproate lại liên quan đến nguy cơ thuyên tắc mạch ngoài não (thuyên tắc phổi hoặc thuyên tắc ngoại vi) cao hơn rõ rệt so với lamotrigine/lacosamide, với HR = 2,50.
Nhóm tác giả nhấn mạnh rằng nguy cơ thuyên tắc huyết khối tuyệt đối “consistently higher across all comparator ASM groups relative to lamotrigine/lacosamide” (tạm dịch: “cao hơn một cách nhất quán ở tất cả các nhóm thuốc chống động kinh đối chứng so với nhóm lamotrigine/lacosamide”), dao động từ 4,6–5,8% so với mức 3,7%.
Ước tính từ mô hình cho thấy, nếu toàn bộ bệnh nhân dùng các thuốc chống động kinh trong nhóm so sánh được chuyển sang dùng lamotrigine/lacosamide, đã có thể ngăn ngừa được 124 biến cố thuyên tắc huyết khối (chiếm 28%). Trong số các biến cố có thể phòng ngừa này, levetiracetam chiếm tỷ lệ cao nhất với 71%, tiếp đến là nhóm cảm ứng enzym mạnh (16%), valproate (7%) và nhóm cảm ứng enzym trung bình (6%).
Valproate làm tăng nguy cơ xuất huyết và tử vong
Bên cạnh nguy cơ thuyên tắc huyết khối, nguy cơ xuất huyết ở hầu hết các thuốc chống động kinh đều tương đương với lamotrigine/lacosamide, ngoại trừ nhóm thuốc cảm ứng enzym mạnh – nhóm ghi nhận nguy cơ xuất huyết giảm đáng kể (HR = 0,62). Một ngoại lệ đáng chú ý khác là valproate, khi ghi nhận nguy cơ xuất huyết nội sọ nặng tăng cao rõ rệt (HR = 3,01).
Bên cạnh đó, valproate và levetiracetam cũng liên quan đến sự gia tăng đáng kể nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân so với lamotrigine/lacosamide (với HR lần lượt là 1,49 và 1,60).
Các tác giả lưu ý thêm, trong phân tích độ nhạy trên đoàn hệ đối chứng gồm những người bệnh động kinh điều trị bằng thuốc kháng vitamin K thay vì DOAC, kết quả về nguy cơ thuyên tắc huyết khối “largely null” (tạm dịch: “gần như không ghi nhận sự khác biệt”), qua đó “supporting but not proving a DOAC-specific effect” (tạm dịch: “ủng hộ nhưng chưa thể chứng minh tuyệt đối giả thuyết về hiệu ứng tương tác đặc hiệu trên DOAC”).
Nhóm nghiên cứu kết luận: “ASM selection was associated with distinct thromboembolic, bleeding, and mortality risks, supporting ASM choice as a modifiable contributor to clinical outcomes” (tạm dịch: “Việc lựa chọn thuốc chống động kinh có mối liên quan rõ rệt với các mức nguy cơ thuyên tắc huyết khối, xuất huyết và tử vong khác nhau; điều này củng cố quan điểm rằng quyết định chọn thuốc là một yếu tố can thiệp được nhằm tối ưu hóa kết cục lâm sàng”).