Nghiên cứu vừa được công bố trên tạp chí The New England Journal of Medicine.
GS. José-Alain Sahel (Khoa Y, Đại học Pittsburgh, Pennsylvania, Hoa Kỳ) cùng các cộng sự ghi nhận rằng, dù liệu pháp bổ sung gen đã được chấp thuận cho bệnh nhân viêm võng mạc sắc tố khởi phát sớm do biến thể gen RPE65, nhưng “there is no approved treatment for most persons with retinitis pigmentosa” (tạm dịch: “hiện vẫn chưa có phương pháp điều trị nào được phê duyệt cho đại đa số người bệnh viêm võng mạc sắc tố”).
Nhóm nghiên cứu giải thích, liệu pháp quang di truyền (optogenetics) phục hồi thị lực bằng cách đưa “genes encoding light-sensitive proteins into surviving neurons” (tạm dịch: “các gen mã hóa protein nhạy cảm với ánh sáng vào những tế bào thần kinh còn sống sót”). Nhờ cơ chế này, “effectiveness of this treatment should therefore be independent of the specific genetic cause” (tạm dịch: “hiệu quả điều trị sẽ không phụ thuộc vào nguyên nhân đột biến gen cụ thể ở từng bệnh nhân”).
Các nhà nghiên cứu đã tiến hành thử nghiệm lâm sàng nhãn mở giai đoạn 1 PIONEER để đánh giá hiệu quả phối hợp giữa việc tiêm nội nhãn vectơ adeno-associated virus (AAV) mang gen mã hóa protein dung hợp ChrimsonR–tdTomato nhắm vào tế bào hạch võng mạc và đeo kính kích thích ánh sáng. Nghiên cứu thực hiện trên người trưởng thành mắc viêm võng mạc sắc tố không kèm hội chứng (được chẩn đoán qua khám nhãn khoa và điện võng mạc toàn trường), tất cả đều ở tình trạng mù trên phương diện pháp lý (legally blind).
ChrimsonR là một kênh cation không chọn lọc nhạy cảm ánh sáng thuộc họ channelrhodopsin dịch chuyển về phía phổ đỏ; việc gắn thêm protein dung hợp tdTomato giúp tăng cường mật độ khu trú của ChrimsonR trên màng tế bào. Kính kích thích ánh sáng đi kèm được tích hợp camera ghi nhận sự thay đổi cường độ ánh sáng theo từng pixel, sau đó chiếu lên võng mạc dưới dạng các xung ánh sáng bước sóng 595 nm. Mức bước sóng này xấp xỉ ngưỡng kích hoạt tối ưu của ChrimsonR (khoảng 590 nm – ánh sáng hổ phách), vừa đảm bảo hiệu quả kích thích, vừa hạn chế tối đa phản xạ co đồng tử và độc tính do ánh sáng.
Thử nghiệm bao gồm 6 nữ và 4 nam với độ tuổi trung bình là 54,8. Bệnh nhân được phân vào 1 trong 3 nhóm leo thang liều: $5{,}0 \times 10^{10}$ vector genomes (vg)/mắt ($n=3$); $1{,}5 \times 10^{11}$ vg/mắt ($n=3$); hoặc $5{,}0 \times 10^{11}$ vg/mắt ($n=4$).
Mức độ an toàn của liệu pháp
Tính đến thời điểm chốt dữ liệu (tháng 11/2024), có 4 bệnh nhân hoàn thành mốc theo dõi trọn vẹn 5 năm và 4 bệnh nhân được theo dõi từ 2,0 đến 4,5 năm. Một người bệnh rút khỏi nghiên cứu sau 6 tháng tiêm nội nhãn, và một trường hợp khác rút sau 2,5 năm khi đã hoàn thành các đánh giá hành vi thị giác.
An toàn là tiêu chí đánh giá chính của nghiên cứu. Kết quả cho thấy 9/10 người bệnh gặp tổng cộng 34 biến cố bất lợi (AE) tại mắt, phần lớn ở mức độ nhẹ (23 biến cố) hoặc trung bình (10 biến cố). Đáng chú ý, có 1 bệnh nhân xuất hiện tắc động mạch trung tâm võng mạc thoáng qua mức độ nặng ngay sau khi tiêm nội nhãn, nhưng đã tái thông hoàn toàn sau vài phút nhỏ iopidine.
Ghi nhận 70 biến cố bất lợi toàn thân (39 nhẹ, 25 trung bình và 6 nặng), tất cả đều được xác định không liên quan đến thuốc thử nghiệm hay thủ thuật tiêm nội nhãn. Trong đó, có 3 biến cố mức độ nhẹ do quá trình sử dụng kính kích thích.
Về các phản ứng nhãn khoa khác, có 7 bệnh nhân tăng nhãn áp thoáng qua sau tiêm, 6 người xuất hiện tế bào tiền phòng thoáng qua, 3 người có hiện tượng bùng nhãn (flare) và 4 người có lắng tụ sau giác mạc (keratic precipitates). Có 5 bệnh nhân ghi nhận nồng độ kháng thể trung hòa vectơ AAV tăng ít nhất 10 lần, và 1 bệnh nhân ở nhóm liều cao xuất hiện phản ứng miễn dịch kéo dài đối với thuốc thử nghiệm.
Cải thiện chức năng thị giác trên một số bệnh nhân
Bảy người bệnh có sự cải thiện độ nhạy ánh sáng trên thử nghiệm ngưỡng kích thích toàn trường (FST) từ 2,0 đến 62,3 lần; trong đó 6 trường hợp đạt mức cải thiện có ý nghĩa lâm sàng (định nghĩa là ngưỡng FST giảm tối thiểu 0,6 log unit). Ba bệnh nhân còn lại ghi nhận độ nhạy ánh sáng giảm nhẹ hoặc không thay đổi.
Trong số 8 bệnh nhân hoàn thành các bài kiểm tra hành vi thị giác định vị/tiếp xúc (gồm bài kiểm tra quyển sổ, hộp ghim và hướng thanh kim loại), có 4 đến 5 bệnh nhân đạt độ chính xác cao hơn rõ rệt khi đeo kính so với khi không đeo. Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu lưu ý rằng “changes in visual performance when the participants were wearing the light-stimulating goggles were highly variable” (tạm dịch: “mức độ cải thiện thị lực khi bệnh nhân đeo kính kích thích ánh sáng có sự dao động rất lớn”). Có 4 bệnh nhân đạt kết quả tích cực trên cả 3 bài kiểm tra và được xếp vào nhóm có đáp ứng điều trị, mặc dù nhóm tác giả cũng chỉ rõ “the definition of response status was not prespecified” (tạm dịch: “tiêu chuẩn xác định trạng thái đáp ứng chưa được thiết lập trước trong quy trình”).
Đáng chú ý, nhóm nghiên cứu nhấn mạnh thêm: “The mean positive difference in the visual behavioral tests was positively correlated with the number of training sessions” (tạm dịch: “Mức độ cải thiện trung bình trong các bài kiểm tra hành vi thị giác có tương quan thuận với số lượng buổi huấn luyện sử dụng kính”). Cụ thể, số buổi huấn luyện trung bình ở 4 bệnh nhân có đáp ứng cao hơn đáng kể so với nhóm không đáp ứng (36,5 buổi so với 15,3 buổi).
GS. Sahel và cộng sự thừa nhận nghiên cứu còn hạn chế do cỡ mẫu nhỏ và tính không đồng nhất về căn nguyên gen ở bệnh nhân viêm võng mạc sắc tố, khiến các tác giả “impossible to determine whether patients with specific genotypes have different responses to optogenetic therapy” (tạm dịch: “không thể xác định liệu các kiểu gen cụ thể có mức độ đáp ứng khác nhau với liệu pháp quang di truyền hay không”).
Do đó, nhóm nghiên cứu đề xuất cần tiếp tục thực hiện các thử nghiệm lâm sàng mở rộng để đánh giá chính xác hiệu quả của liệu pháp quang di truyền. Nhóm tác giả nhận định: “Future refinements to this approach might include optimization of the light-stimulating goggles to enhance the quality of visual information delivered to the retina” (tạm dịch: “Những cải tiến trong tương lai có thể bao gồm tối ưu hóa kính kích thích nhằm nâng cao chất lượng thông tin thị giác truyền tới võng mạc”), bên cạnh việc mở rộng phạm vi biểu hiện của ChrimsonR ra ngoài vùng quanh hố thị giác (perifoveal ring). Họ cũng kêu gọi nâng cao quy trình huấn luyện nhằm “enhance the participants’ ability to interpret new visual signals, potentially leveraging cortical plasticity to maximize functional benefit” (tạm dịch: “tăng cường khả năng giải mã tín hiệu thị giác mới của người bệnh, tận dụng tính dẻo của vỏ nằm trong hệ thần kinh trung ương để tối đa hóa lợi ích chức năng”).