Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán đa u tuyến nội tiết tuýp 2 (MEN 2)

TÓM TẮT

Phân loại

• Đa u nội tiết tuýp 2 (MEN2) được phân thành hai hội chứng riêng biệt: tuýp 2A (MEN2A) và 2B (MEN2B) (bảng 1). Trong MEN2A, có bốn biến thể. Khiếm khuyết di truyền trong MEN2 liên quan đến tiền oncogene RET trên nhiễm sắc thể 10. MEN2A và 2B di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường với độ thấm rất cao. (Xem ‘Giới thiệu’ ở dưới.)

Đặc điểm lâm sàng

MEN2A

• MEN2A đặc trưng bởi ung thư biểu mô tuyến giáp dạng tủy (MTC), u tủy thượng thận và tăng sản tuyến cận giáp nguyên phát. Mặc dù độ thấm suốt đời của MTC là gần 100%, nhưng có sự khác biệt đáng kể về thời điểm khởi phát MTC cũng như các biểu hiện khác của MEN2A giữa các cá thể và trong cùng một gia đình. (Xem ‘Đặc điểm lâm sàng’ ở dưới.)

MEN2B

• MEN2B đặc trưng bởi MTC và u tủy thượng thận nhưng không có cường cận giáp. MTC xuất hiện ở hầu hết bệnh nhân. Khối u tiến triển ở độ tuổi sớm hơn và có tính chất xâm lấn mạnh hơn so với MEN2A; do đó, việc chẩn đoán sớm và dự phòng đóng vai trò cực kỳ quan trọng. Hội chứng này còn bao gồm các u dây thần kinh niêm mạc (thường ở môi và lưỡi), u dây thần kinh hạch ruột và thể hình kiểu Marfan. Các rối loạn chức năng đại tràng cũng thường gặp, bao gồm táo bón mạn tính và đại tràng giãn. (Xem ‘Đặc điểm lâm sàng’ ở dưới.)

Chẩn đoán

Khi nào cần nghi ngờ

• Nên nghi ngờ MEN2 ở bất kỳ bệnh nhân nào có MTC hoặc u tủy thượng thận, đặc biệt khi các khối u xuất hiện ở độ tuổi trẻ (<35 tuổi), có tính chất đa trung tâm, hoặc khi có từ hai thành viên trong gia đình trở lên mắc bệnh. (Xem ‘Chẩn đoán’ ở dưới.)

Tiêu chuẩn lâm sàng

• Chẩn đoán MEN2 dựa trên sự hiện diện của các đặc điểm lâm sàng điển hình, tiền sử gia đình và xét nghiệm di truyền. Ở một bệnh nhân chỉ điểm có một hoặc hai đặc điểm lâm sàng điển hình, cần phải xác định được đột biến dòng mầm RET hoặc xác định được các đặc điểm lâm sàng của MEN2 ở các người thân trực hệ đời thứ nhất để đưa ra chẩn đoán MEN2. (Xem ‘MEN2’ ở dưới.)

MEN2A

• Trong trường hợp không có kiểu di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường hoặc không có đột biến RET, cần có ít nhất hai trong số các đặc điểm lâm sàng điển hình của MEN2A (MTC, u tủy thượng thận, cường cận giáp nguyên phát) để chẩn đoán.

MEN2B

• Trong trường hợp không có kiểu di truyền gia đình trội trên nhiễm sắc thể thường hoặc không có đột biến RET, cần có đa số các đặc điểm lâm sàng điển hình của MEN2B để đưa ra chẩn đoán lâm sàng MEN2B.

MTC gia đình

• Ung thư biểu mô tuyến giáp dạng tủy gia đình (FMTC) được đặc trưng bởi sự hiện diện của đột biến dòng mầm RET trong gia đình hoặc ở một cá nhân mắc MTC nhưng không phát triển u tủy thượng thận hay cường cận giáp nguyên phát. Việc phân biệt biến thể FMTC với MEN2A điển hình có thể khó khăn trong các gia đình nhỏ, do đó, cần sử dụng các tiêu chuẩn nghiêm ngặt cho FMTC để tránh bỏ sót u tủy thượng thận. (Xem ‘Biến thể ung thư biểu mô tuyến giáp dạng tủy gia đình’ ở dưới.)

Đánh giá

Phân tích đột biến RET

• Đối với những bệnh nhân được chẩn đoán MEN2 dựa trên các đặc điểm lâm sàng điển hình và tiền sử gia đình (thường là MTC và một thành viên gia đình cũng mắc MTC), việc đánh giá nên bao gồm phân tích đột biến RET (nếu chưa thực hiện) để xác định đột biến RET cụ thể, nhằm tạo điều kiện thuận lợi cho việc sàng lọc gia đình (bảng 4). (Xem ‘Phân tích đột biến RET’ ở dưới.)

Sàng lọc các khối u liên quan đến MEN2

• Bệnh nhân MEN2 cũng cần được sàng lọc các khối u liên quan đến hội chứng này. Ở tất cả bệnh nhân được chẩn đoán MTC liên quan đến MEN2, chúng tôi đo metanephrines phân đoạn trong huyết tương (như bước sàng lọc ban đầu u tủy thượng thận ở bệnh nhân MEN2A hoặc 2B) và canxi huyết thanh (để loại trừ cường cận giáp cần can thiệp phẫu thuật đồng thời ở bệnh nhân MEN2A). Đối với bệnh nhân MEN2 biểu hiện u tủy thượng thận thay vì MTC, chúng tôi đo calcitonin huyết thanh và siêu âm vùng cổ để đánh giá sự hiện diện của MTC. (Xem ‘Sàng lọc các khối u liên quan đến MEN2’ ở dưới.)

Nếu phát hiện u tủy thượng thận, cần phẫu thuật cắt bỏ khối u này trước khi thực hiện phẫu thuật cắt tuyến giáp. Nếu các xét nghiệm sàng lọc ban đầu các khối u đồng mắc cho kết quả âm tính, cần lưu ý thực hiện đánh giá định kỳ hàng năm cho bệnh nhân chỉ điểm về u tủy thượng thận (trong MEN2A và 2B) và cường cận giáp (trong MEN2A) (bảng 5).

Sàng lọc các thành viên trong gia đình

• Sau khi xác định được đột biến dòng mầm RET ở một trường hợp chỉ điểm, nên thực hiện phân tích đột biến RET cho các thành viên gia đình đời thứ nhất và thứ hai. Các thành viên gia đình có liên quan cần được sàng lọc các khối u liên quan đến MEN2. (Xem ‘Sàng lọc di truyền’ và ‘Theo dõi các khối u liên quan đến MEN2’ ở dưới.)

Việc chẩn đoán sớm bằng cách sàng lọc các thành viên gia đình “có nguy cơ” trong các dòng họ MEN2 là rất quan trọng, vì việc xác định các đột biến RET cụ thể giúp tiên lượng được kiểu hình đặc trưng (độ tuổi khởi phát, tính chất xâm lấn của MTC, và sự hiện diện hay vắng mặt của các u nội tiết khác), từ đó hướng dẫn việc theo dõi các khối u liên quan đến MEN2 và quản lý bệnh (bảng 3, bảng 5 và bảng 6). (Xem ‘Sàng lọc các thành viên gia đình trong các dòng họ MEN2’ ở dưới và “Cách tiếp cận điều trị trong đa u nội tiết tuýp 2”, phần ‘Thời điểm phẫu thuật’.)