Sarcoma sụn

TÓM TẮT

Tính đa dạng lâm sàng của sarcoma sụn

Sarcoma sụn là một nhóm u xương ác tính rất đa dạng, có khả năng tạo chất nền sụn (chondroid matrix). Hành vi lâm sàng thay đổi tùy thuộc vào phân nhóm và độ mô học. Trong khi đa số là các u tiến triển chậm với khả năng di căn thấp, một số phân nhóm lại có tính xâm lấn cao và tiên lượng kém sau phẫu thuật cắt bỏ (ví dụ: sarcoma sụn độ cao, các phân nhóm biệt hóa kém và dòng trung mô) (bảng 1 và bảng 2). (Xem ‘Phân loại, mô học và đặc điểm lâm sàng’ ở dưới.)

Đánh giá chẩn đoán

Việc điều trị được hướng dẫn bởi các kết quả từ các phương pháp chẩn đoán hình ảnh (ví dụ: X-quang quy ước, cộng hưởng từ [MRI] và cắt lớp vi tính [CT]) cùng với sinh thiết chẩn đoán. (Xem ‘Đánh giá chẩn đoán và phân giai đoạn’ ở dưới.)

Điều trị bệnh lý khu trú không di căn
Phẫu thuật

Đối với tất cả các độ và phân nhóm của sarcoma sụn khu trú không di căn, phẫu thuật là cơ hội duy nhất để điều trị khỏi bệnh. Phương pháp phẫu thuật tối ưu phụ thuộc vào độ mô học, vị trí và phạm vi khối u. Mục tiêu của phẫu thuật là cắt bỏ hoàn toàn trong khi vẫn hạn chế tối đa tình trạng khuyết tật chức năng. (Xem ‘Điều trị phẫu thuật’ ở dưới.)

Đối với các u sụn không điển hình (ACT) kích thước nhỏ, nằm ở trung tâm, liên quan đến chi (xương chi; xương ống dài và ngắn) và khu trú trong xương, có thể theo dõi bệnh nhân bằng MRI. Đối với những bệnh nhân có diễn tiến bệnh trong quá trình theo dõi, chúng tôi đề xuất nạo trong tổn thương kết hợp với liệu pháp hỗ trợ tại chỗ (bôi phenol hoặc áp lạnh, sau đó là trám xi măng hoặc ghép xương vào khoang xương) thay vì cắt bỏ rộng tại chỗ (Khuyến cáo 2C). Tuy nhiên, cắt bỏ rộng tại chỗ cũng là một lựa chọn hợp lý. Đối với các khối u lớn, việc nạo u có thể gặp khó khăn về mặt kỹ thuật, và sai số trong lấy mẫu có thể dẫn đến việc bỏ sót các ổ bệnh có độ mô học cao hơn. Việc xem xét kỹ lưỡng các kết quả chẩn đoán hình ảnh và mô học trong hội đồng đa chuyên khoa về u là cực kỳ quan trọng trước khi lập kế hoạch điều trị. (Xem ‘U sụn không điển hình/sarcoma sụn độ 1’ ở dưới.)

Đối với tất cả các bệnh nhân khác, chúng tôi khuyến cáo nên cắt bỏ rộng tại chỗ thay vì các thủ thuật phẫu thuật ít xâm lấn hơn (Khuyến cáo 1B). Nhóm này bao gồm những bệnh nhân có mô học độ 2 hoặc 3 (bao gồm cả phân nhóm dòng trung mô và biệt hóa kém); kích thước u lớn; có sự xâm lấn vào khớp hoặc mô mềm; các phân nhóm màng xương hoặc tế bào sáng; sarcoma sụn độ 1 nằm ở trung tâm tại khung xương trục (như xương chậu, xương bả vai) hoặc các vị trí khác của khung xương trục; hoặc sarcoma sụn ngoại biên.

Các trường hợp sarcoma sụn tái phát tại chỗ cần được xử trí triệt để vì chúng có thể có độ mô học cao hơn so với khối u ban đầu, làm tăng nguy cơ di căn và tử vong. Đối với trường hợp tái phát không di căn của ACT/sarcoma sụn độ 1 (CS1), chúng tôi đề xuất thực hiện nạo lại trong tổn thương kết hợp với liệu pháp hỗ trợ tại chỗ nếu ổ tái phát tại chỗ là đơn độc, không tăng độ mô học và nằm ở xương dài (Khuyến cáo 2C). Trong các trường hợp khác, cắt bỏ rộng tại chỗ được ưu tiên hơn. (Xem ‘Xử trí bệnh tái phát’ ở dưới.)

Xạ trị

Mặc dù hầu hết các sarcoma sụn độ thấp được coi là tương đối kháng xạ, xạ trị (RT) vẫn có thể mang lại lợi ích trong các tình huống cụ thể (xem ‘Xạ trị’ ở dưới):
Đối với hầu hết bệnh nhân có sarcoma sụn thông thường, biệt hóa kém hoặc dòng trung mô độ cao được cắt bỏ không hoàn toàn, chúng tôi đề xuất xạ trị hỗ trợ thay vì chỉ theo dõi (Khuyến cáo 2C). Cần sử dụng liều xạ trên 60 Gy để đạt được khả năng kiểm soát tại chỗ tối đa sau khi phẫu thuật cắt bỏ không hoàn toàn. (Xem ‘Lựa chọn bệnh nhân’ ở dưới.)
Tùy thuộc vào vị trí khối u, xạ trị bằng chùm photon thông thường có thể không khả thi. Trong những trường hợp như vậy, nên chuyển bệnh nhân đến các trung tâm có thể sử dụng các kỹ thuật mới hơn (ví dụ: xạ trị bằng chùm proton), nếu có sẵn. (Xem ‘Xạ trị bằng hạt tích điện’ ở dưới.)
Xạ trị triệu chứng là một lựa chọn hợp lý để điều trị tại chỗ cho bệnh nhân có sarcoma sụn nguyên phát hoặc tái phát tại chỗ nếu việc phẫu thuật cắt bỏ không khả thi hoặc gây ra các biến chứng chức năng không thể chấp nhận được, cũng như cho những bệnh nhân có bệnh lý di căn có triệu chứng.

Hóa trị

Hiệu quả của hóa trị ở bệnh nhân có khối u có thể cắt bỏ phụ thuộc vào loại mô học (xem ‘Điều trị toàn thân’ ở dưới):
Chưa có vai trò rõ ràng của hóa trị hỗ trợ ở bệnh nhân đã được cắt bỏ hoàn toàn ACT/CS1 hoặc sarcoma sụn tế bào sáng, do các loại mô học này kháng hóa trị. (Xem ‘Bệnh có thể cắt bỏ (hóa trị hỗ trợ và hóa trị tiền hỗ trợ)’ ở dưới.)
Hóa trị dựa trên doxorubicin có hiệu quả đối với sarcoma sụn dòng trung mô, đặc biệt là những trường hợp có tỷ lệ tế bào tròn cao trên mô học. Phương pháp này có thể được áp dụng như hóa trị hỗ trợ cho bệnh nhân đã được cắt bỏ hoàn toàn khối u, hoặc hóa trị tiền hỗ trợ cho những bệnh nhân có bệnh lý tiến triển tại chỗ. Ở nhóm sau, hóa trị tiền hỗ trợ có thể làm tăng khả năng cắt bỏ hoàn toàn khối u hoặc thực hiện phẫu thuật bảo tồn chức năng. (Xem ‘Sarcoma sụn dòng trung mô’ ở dưới.)
Các dữ liệu về hiệu quả của hóa trị hỗ trợ trong sarcoma sụn biệt hóa kém còn đang mâu thuẫn, và việc sử dụng phương pháp này tốt nhất nên được đánh giá trong khuôn khổ các thử nghiệm lâm sàng. Đối với những bệnh nhân không đủ điều kiện tham gia thử nghiệm, chúng tôi sẽ xử trí theo từng trường hợp cụ thể, sau khi đã thảo luận về các rủi ro và lợi ích chưa chắc chắn của hóa trị hỗ trợ. Nếu thành phần độ cao là một sarcoma xương, chúng tôi sẽ điều trị bệnh nhân theo các phác đồ dành cho sarcoma xương. (Xem ‘Sarcoma sụn biệt hóa kém’ ở dưới.)

Điều trị
bệnh lý di căn

Đối với bệnh nhân có bệnh lý tiến triển không thể cắt bỏ hoặc đã di căn, chúng tôi đề xuất cho bệnh nhân tham gia các thử nghiệm lâm sàng nếu có, vì lợi ích của hóa trị thông thường ở nhóm bệnh nhân này là hạn chế. (Xem ‘Bệnh tiến triển và di căn’ và ‘Các tác nhân đang nghiên cứu’ ở dưới.)
Đối với những bệnh nhân không đủ điều kiện tham gia thử nghiệm lâm sàng, chúng tôi đề xuất liệu pháp ban đầu bằng sự kết hợp giữa doxorubicin và cisplatin, tương tự như cách sử dụng cho các loại sarcoma xương khác. (Xem ‘Điều trị ban đầu’ ở dưới và “Hóa trị và xạ trị trong xử trí sarcoma xương”.)
Đối với bệnh nhân có bệnh lý kháng hóa trị và không đủ điều kiện tham gia thử nghiệm lâm sàng, chúng tôi đề xuất sử dụng các tác nhân kháng tăng sinh mạch (ví dụ: pazopanib, regorafenib) cho bệnh nhân sarcoma sụn thông thường, và các thuốc ức chế PD-1 (ví dụ: pembrolizumab hoặc nivolumab) cho bệnh nhân sarcoma sụn biệt hóa kém. (Xem ‘Điều trị tiếp theo’ ở dưới.)

GIỚI THIỆU

Sarcoma sụn là một nhóm u xương ác tính không đồng nhất, đặc trưng bởi việc sản sinh chất nền sụn (matrix sụn) 1. Đây là loại ung thư xương nguyên phát phổ biến thứ ba, chỉ sau đa u tủy xương và sarcoma xương 2. Nhóm bệnh này chiếm 20% đến 27% các khối u xương ác tính nguyên phát 3.

Sarcoma sụn điển hình chiếm đa số (90%) trong tất cả các trường hợp sarcoma sụn 1,4,5. U sụn không điển hình/sarcoma sụn độ 1 (ACT/CS1) cũng tương đối phổ biến ở những bệnh nhân được chẩn đoán tình cờ các khối u sụn 6. Ngược lại, các sarcoma sụn độ cao rất hiếm gặp. Nhóm sarcoma sụn độ cao này, cùng với các biến thể cực kỳ hiếm gặp khác, chiếm khoảng 5% đến 10% tổng số các trường hợp sarcoma sụn 4. Diễn tiến lâm sàng thay đổi tùy thuộc vào phân nhóm và độ mô học.

Bài viết này trình bày về biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và xử trí sarcoma sụn. Các nội dung về sarcoma sụn vùng đầu cổ và nền sọ, cũng như kỹ thuật chẩn đoán và sinh thiết các khối u xương nói chung, sẽ được thảo luận riêng. (Xem “Chordoma vùng nền sọ”, “Sarcoma vùng đầu cổ” và “Các khối u xương: Kỹ thuật chẩn đoán và sinh thiết”.)

PHÂN ĐỘ MÔ HỌC VÀ TIÊN LƯỢNG

Phân độ mô học là một trong những chỉ số quan trọng nhất để đánh giá diễn tiến lâm sàng và tiên lượng 7-10. Các sarcom sụn thông thường được phân độ theo thang điểm từ 1 đến 3, dựa trên kích thước nhân, đặc điểm bắt màu (tăng sắc), hoạt động phân bào và mật độ tế bào (hình 1 và bảng 1).

Thuật ngữ “u sụn không điển hình” (ACT) được đưa vào hệ thống phân loại năm 2013 của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) nhằm định nghĩa chính xác hơn diễn tiến lâm sàng của các tổn thương biệt hóa tốt/độ thấp, trước đây được gọi là “sarcom sụn độ 1” (CS1). Các tổn thương này, đặc biệt là ở xương dài, có xu hướng xâm lấn tại chỗ nhưng không di căn 1. Do đó, chúng không nên được phân loại là có tiềm năng ác tính hoàn toàn.

Trong hệ thống phân loại WHO 2020 sau đó (bảng 1), danh mục này hiện được định nghĩa chi tiết hơn để phản ánh sự khác biệt về diễn tiến sinh học tùy thuộc vào vị trí giải phẫu (tương tự như khái niệm u mỡ không điển hình [vị trí ở các chi] và liposarcoma biệt hóa tốt [vị trí ở sau phúc mạc]) 1. Thuật ngữ ACT được dùng để mô tả các khối u ở xương chi (xương dài và xương ống ngắn), trong khi “sarcom sụn độ 1” có thể dùng cho các khối u ở xương trục, bao gồm xương chậu, xương bả vai và nền sọ (xương dẹt). Những khối u này có mật độ tế bào trung bình với chất nền sụn hyaline phong phú. Các tế bào sụn có nhân nhỏ, tròn và đôi khi có hai nhân. Không thấy hình ảnh phân bào. ACT/CS1 hầu như không di căn (nguy cơ chỉ 1% trong một loạt bệnh nhân nghiên cứu 4). Tỷ lệ sống sót sau 10 năm là 83% đến 95% 4,7,11.

Sarcom sụn độ 2 có mật độ tế bào cao hơn và chất nền sụn ít hơn so với các khối u ACT/CS1. Có sự hiện diện của các hình ảnh phân bào nhưng rải rác. Nhân tế bào sụn lớn hơn, có thể có dạng túi hoặc tăng sắc. Tiềm năng di căn nằm ở mức trung gian giữa sarcom sụn độ thấp và độ cao (khoảng 10% đến 15%). Tỷ lệ sống sót sau 10 năm là khoảng 64% đến 86% 4,7,11.

Đại đa số các sarcom sụn thông thường (nguyên phát và thứ phát) là ACT/CS1 hoặc sarcom sụn độ 2 4,11,12.

Sarcom sụn độ 3 có mật độ tế bào rất cao, nhân tế bào đa hình, dễ dàng quan sát thấy hình ảnh phân bào, cùng với các thay đổi tế bào hình thoi đặc trưng ở ngoại vi các nốt u. Chất nền sụn thưa thớt hoặc không có. Sarcom sụn độ cao có tiềm năng di căn lớn (khoảng 32% đến 70%) và tiên lượng kém nếu chỉ điều trị bằng phẫu thuật cắt bỏ 4,7. Tỷ lệ sống sót sau 10 năm là khoảng 29% đến 55% 4,11.

Trong hầu hết các trường hợp, độ biệt hóa mô học của sarcom sụn tái phát tương đương với tổn thương nguyên phát; tuy nhiên, có tới 13% trường hợp tái phát cho thấy mức độ ác tính cao hơn so với khối u ban đầu 7,11,13. Điều này cho thấy sarcom sụn có thể tiến triển về mặt sinh học. Ngoài ra, sarcom sụn ở xương trục có tiên lượng xấu hơn và cần được điều trị quyết liệt hơn 14-16.

Việc phân độ mô học có thể có sự khác biệt giữa các quan sát viên 17,18, điều này gây khó khăn do chiến lược phẫu thuật cho ACT/CS1 và sarcom sụn độ 2 thường khác nhau. Do đó, cần có các dấu ấn phân tử để dự đoán diễn tiến lâm sàng, định hướng quyết định điều trị và cung cấp các mục tiêu mới cho liệu pháp điều trị trúng đích phân tử 19. (Xem ‘Các tác nhân đang nghiên cứu’ bên dưới.)

PHÂN LOẠI, MÔ HỌC VÀ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

Tổn thương tiền thân

Dưới đây là hai tổn thương sụn lành tính có thể là tiền thân của sarcoma sụn (chondrosarcoma):

U sụn xương (Osteochondroma)

U sụn xương (osteocartilaginous exostosis) là một phần xương nhô ra có lớp sụn bao phủ, phát triển từ bề mặt ngoài của xương (hình 2 và hình 1); tổn thương này chứa một khoang tủy liên tục với khoang tủy của xương gốc. Đa số các tổn thương này khu trú ở các xương dài, chủ yếu quanh vùng đầu gối.

Tình trạng di truyền đa u sụn xương (hereditary multiple exostoses) đặc trưng bởi sự phát triển của hai hoặc nhiều u sụn xương tại khung xương trục và xương chi. Hội chứng này di truyền theo cơ chế trội trên nhiễm sắc thể thường. Tỷ lệ lưu hành trong cộng đồng là 1:50.000, và nam giới có tỷ lệ mắc cao hơn một chút so với nữ giới. (Xem “Các tổn thương xương lành tính ở trẻ em và thanh thiếu niên”, phần ‘U sụn xương và đa u sụn xương di truyền’.)

Gần 90% các trường hợp đa u sụn xương là do di truyền đột biến dòng mầm ở một trong các gen ức chế khối u EXT1 hoặc EXT2. (Xem ‘Cơ chế bệnh sinh phân tử’ dưới đây.)

Mặc dù hầu hết không có triệu chứng, u sụn xương có thể gây đau, gặp các vấn đề về chức năng và biến dạng; chúng cũng tiềm ẩn nguy cơ gãy xương. Tỷ lệ chuyển dạng ác tính ước tính khoảng 5% ở bệnh nhân có u sụn xương đơn độc hoặc đa u sụn xương 20-25. Trong một nghiên cứu, thời gian trung bình từ khi chẩn đoán ban đầu đến khi chuyển dạng ác tính là 9,8 năm 24. Tất cả các sarcoma sụn phát sinh từ u sụn xương đều là các khối u ngoại vi thứ phát.

Sự thay đổi kích thước của u sụn xương hoặc sự xuất hiện các triệu chứng mới cần được thăm dò kỹ vì mỗi yếu tố này đều có thể là dấu hiệu báo trước sự tiến triển thành ác tính 26,27. Các u sụn xương nằm ở vùng chậu, hông và đai vai được báo cáo là có nguy cơ chuyển dạng ác tính cao hơn 26,27. Ở những bệnh nhân đa u sụn xương, sự chuyển dạng ác tính dường như không liên quan đến sự hiện diện hay vắng mặt của đột biến gen EXT, giới tính, mức độ nghiêm trọng của bệnh, hay số lượng tổn thương 25.

Enchondroma (U sụn nội tủy)

Enchondroma là loại u sụn lành tính phổ biến, phát triển trong tủy xương (hình 2). Khi xuất hiện nhiều u sụn nội tủy gây biến dạng xương, tình trạng này được gọi là bệnh đa u sụn nội tủy (enchondromatosis) (hình 3); trong đó dạng phổ biến nhất là bệnh Ollier (tỷ lệ hiện mắc ước tính là 1/100.000) 28. Nếu nhiều u sụn nội tủy đi kèm với u máu mô mềm, đặc biệt là u máu tế bào hình thoi (spindle cell hemangioma), tình trạng này được gọi là hội chứng Maffucci (hình 4). Cả hai tình trạng này đều là bẩm sinh nhưng không di truyền. (Xem “Các tổn thương xương lành tính ở trẻ em và thanh thiếu niên”, phần ‘U sụn nội tủy’.)

Cả bệnh Ollier và hội chứng Maffucci đều do các đột biến khảm soma (somatic mosaic mutations) ở các gen IDH1 hoặc IDH2 29,30. (Xem ‘Cơ chế bệnh sinh phân tử’ bên dưới.)

Mặc dù phần lớn các trường hợp không có triệu chứng, nhưng các vấn đề lâm sàng do u sụn nội tủy gây ra bao gồm biến dạng xương, chênh lệch chiều dài chi và nguy cơ chuyển dạng ác tính. Sự chuyển dạng ác tính ở một u sụn nội tủy đơn độc được cho là cực kỳ hiếm gặp (<1%) nhưng đã có các báo cáo mô tả (hình 5) 24. Nguy cơ phát triển thành sarcoma sụn ở bệnh Ollier hoặc hội chứng Maffucci có thể lên tới 50% 28,31-35. Nguy cơ này cao nhất đối với các u sụn nội tủy nằm ở vùng chậu 34. Sự chuyển dạng ác tính thường xảy ra sau khi xương đã trưởng thành và có thể khởi phát bằng triệu chứng đau 24.

Việc phân biệt về mặt mô học và hình ảnh học giữa u sụn nội tủy với u sụn không điển hình/sarcoma sụn độ 1 (ACT/CS1) có thể gặp khó khăn, ngay cả với những bác sĩ giàu kinh nghiệm. (Xem ‘Hình thái mô học’ bên dưới.)

Sarcoma sụn điển hình (Conventional chondrosarcomas)

Chondrosarcoma trung tâm

Chondrosarcoma trung tâm tại xương phát sinh bên trong khoang tủy và chiếm khoảng 75% tổng số các trường hợp chondrosarcoma (bảng 2). Phần lớn các trường hợp được cho là phát sinh nguyên phát (nghĩa là không có tổn thương tiền thân lành tính). Tuy nhiên, việc tìm thấy các mảnh còn sót lại của một u sụn nội tủy (enchondroma) có sẵn trong khoảng 40% các trường hợp chondrosarcoma trung tâm, cùng với thực tế là hầu hết các u sụn nội tủy đều không có triệu chứng và không biểu hiện lâm sàng, đã khiến một số người đưa ra giả thuyết rằng đa số chondrosarcoma trung tâm có thể là thứ phát sau một u sụn nội tủy đã có sẵn 36.

Đa số bệnh nhân trên 50 tuổi. Có sự ưu thế nhẹ về giới nam.

Các vị trí xương thường gặp nhất bao gồm đầu gần xương đùi, các xương vùng chậu (đặc biệt là xương cánh chậu) và đầu gần xương cánh tay (tổng cộng chiếm khoảng 75% các trường hợp), tiếp theo là đầu xa xương đùi, xương sườn, xương chày, xương bàn tay và xương bàn chân 3,4,37,38. Các vị trí ít gặp hơn bao gồm cột sống, nền sọ và các xương sọ mặt. (Xem “Chordoma của nền sọ” và “Sarcoma đầu và cổ”.)

Chondrosarcoma vùng chậu thường đi kèm với các đặc điểm nguy cơ cao, gợi ý tiên lượng sống còn toàn bộ kém hơn so với các vị trí khác 39. Các đặc điểm lâm sàng này bao gồm kích thước khối u lớn, sự xâm lấn ngoài khoang và tình trạng di căn.

Sưng và đau tại chỗ là những triệu chứng khởi phát phổ biến nhất. Cơn đau thường diễn tiến âm thầm, tăng dần, đau nhiều hơn về đêm và thường xuất hiện trong nhiều tháng đến nhiều năm trước khi bệnh nhân đi khám. Gãy xương bệnh lý được ghi nhận tại thời điểm chẩn đoán ở khoảng 3 đến 17% bệnh nhân 3. Chondrosarcoma cột sống nguyên phát tuy hiếm gặp nhưng có thể gây chèn ép tủy sống.

Chondrosarcoma ngoại vi thứ phát

Theo định nghĩa, tất cả các chondrosarcoma ngoại vi đều phát sinh từ mũ sụn của một u sụn xương (osteochondroma) đã có sẵn (bảng 2). Bệnh nhân mắc chondrosarcoma ngoại vi thứ phát thường trẻ tuổi hơn so với bệnh nhân mắc chondrosarcoma trung tâm (bảng 2)26. Độ tuổi trung vị là 38 và bệnh nhân chủ yếu là nam giới (66%)40.

Biểu hiện lâm sàng tương tự như chondrosarcoma trung tâm, thường là đau và sưng khu trú. Các xương thường bị ảnh hưởng nhất là xương chậu và các xương thuộc đai vai, mặc dù trong một số báo cáo, các xương dài chiếm ưu thế24. Việc phân biệt giữa u sụn xương và u sụn không điển hình ngoại vi thứ phát/chondrosarcoma độ I (ACT/CS1) phát sinh trên u sụn xương có thể khó khăn và cần được thực hiện bởi một nhóm đa chuyên khoa. Kích thước của mũ sụn là thông số quan trọng nhất và cần được đo theo hướng vuông góc41. Ở người trưởng thành, mũ sụn có kích thước >2 cm gợi ý tình trạng tiến triển bệnh42.

Chondrosarcoma màng xương

Ít hơn 1% các trường hợp chondrosarcoma phát sinh trên bề mặt xương và được gọi là chondrosarcoma màng xương (trước đây gọi là chondrosarcoma cạnh vỏ xương). Bệnh lý này thường gặp nhất ở người trưởng thành trong độ tuổi 20 và 30, với xu hướng ưu thế nhẹ ở nam giới. Vùng hành xương của các xương dài là vị trí thường bị ảnh hưởng nhất, đặc biệt là đầu dưới xương đùi (hình 1). Bệnh nhân thường biểu hiện bằng một khối u có thể sờ thấy, không đau và phát triển chậm3,43,44.

Chondrosarcoma màng xương thường có tiên lượng tốt sau phẫu thuật tại chỗ triệt để, mặc dù có các đặc điểm mô học của tổn thương độ cao9,45-49. Do đó, việc phân độ mô học không được áp dụng tại vị trí này44,49.

Hình ảnh mô học

Ở độ phóng đại thấp, có sự sản sinh chất nền sụn dồi dào; các tiểu thùy sụn có hình dạng không đều, thường được ngăn cách bởi các dải xơ, có thể xâm lấn vào các bè xương trong các khối u trung tâm (hình 1) 1. Có thể quan sát thấy tình trạng hoại tử hoặc phân bào trong các tổn thương độ cao. Hình ảnh mô học của chondrosarcoma màng xương cũng tương tự.

Việc phân biệt trên mô học (và chẩn đoán hình ảnh) giữa một tổn thương sụn lành tính và ACT/CS1 có thể cực kỳ khó khăn 17,50,51. ACT/CS1 có mật độ tế bào cao hơn so với các tổn thương sụn lành tính. Các tế bào sụn có hình thái không điển hình từ nhẹ đến trung bình và chứa các nhân lớn, đậm sắc. Sự xâm lấn vào xương vật chủ có sẵn và các thay đổi chất nền mucomyxoid là những đặc điểm quan trọng giúp phân biệt ACT/CS1 với u nội sụn (enchondroma) 18. Chondrosarcoma màng xương được phân biệt với chondroma màng xương dựa vào kích thước (≥5 cm) và/hoặc sự hiện diện của tình trạng xâm lấn vỏ xương. Đối với u nội sụn xương đốt ngón, các đặc điểm mô học đáng lo ngại hơn có thể được chấp nhận, và việc chẩn đoán chondrosarcoma tại vị trí này dựa trên sự phá hủy vỏ xương, xâm lấn mô mềm và sự hiện diện của phân bào 52.

May mắn thay, việc phân biệt giữa u nội sụn và ACT/CS1 không phải lúc nào cũng thiết yếu cho các quyết định lâm sàng, vì phương pháp điều trị (nạo u và áp dụng phenol bổ trợ hoặc áp lạnh) thường tương tự nhau đối với u nội sụn cũng như ACT trung tâm ở các xương ống dài hoặc ngắn. (Xem ‘Điều trị ngoại khoa’ bên dưới.)

Các dưới nhóm chondrosarcoma hiếm gặp

Ngoài các loại chondrosarcoma trung tâm, ngoại vi và màng xương thông thường, còn có một số dưới nhóm hiếm gặp đã được mô tả, chiếm chưa đến 10% tổng số các trường hợp chondrosarcoma.

Chondrosarcoma mất biệt hóa

Chondrosarcoma mất biệt hóa được xem là một loại sarcoma xương cực kỳ hiếm gặp 53. Loại u này bao gồm hai thành phần nằm kế cận nhau: một thành phần u sụn biệt hóa tốt (có thể là u sụn nội hoặc chondrosarcoma độ thấp) và một thành phần sarcoma không sụn độ cao, thường gặp nhất là osteosarcoma, fibrosarcoma hoặc sarcoma đa hình độ cao chưa biệt hóa (trước đây gọi là histiocytoma sợi ác tính) (hình 3) 1.

Cả hai thành phần dường như có chung một số bất thường về di truyền 54,55, cùng với các thay đổi di truyền bổ sung ở thành phần độ cao 54-57. Điều này gợi ý về một tế bào tiền thân chung với sự phân tách sớm của hai thành phần. Hơn 50% trường hợp chondrosarcoma mất biệt hóa mang đột biến ở các gen IDH1 hoặc IDH2, thường kết hợp với đột biến ở promoter TERT 58, TP53, CDKN2A/B, hoặc các gen khác. Các đột biến IDH được tìm thấy ở cả hai thành phần, xác nhận nguồn gốc chung của chúng 59.

Độ tuổi trung bình khi khởi phát cao hơn (từ 50 đến 60 tuổi) so với các phân nhóm chondrosarcoma khác (bảng 2). Phần lớn các khối u xuất hiện tại trung tâm xương tủy; các vị trí tổn thương thường gặp nhất là vùng chậu, xương đùi và xương cánh tay. Triệu chứng điển hình là đau, mặc dù sưng, dị cảm và gãy xương bệnh lý cũng thường xuyên xảy ra 60. Đa số bệnh nhân có kèm theo khối u mô mềm 61.

Chondrosarcoma mất biệt hóa có đặc tính sinh học xâm lấn mạnh và tiên lượng xấu 13,61-63. Trong một nghiên cứu đa trung tâm trên 337 bệnh nhân, có 71 trường hợp (21%) đã có di căn tại thời điểm chẩn đoán; tỷ lệ sống sót sau hai năm của nhóm này là 10% 13. Ngay cả đối với những bệnh nhân không có di căn tại thời điểm chẩn đoán, tỷ lệ sống sót sau 10 năm cũng chỉ đạt 28%. Các yếu tố tiên lượng xấu bao gồm gãy xương bệnh lý, vị trí ở vùng chậu và tuổi cao. Kết cục lâm sàng cũng không tương quan với mức độ lan rộng của thành phần mất biệt hóa; các khối u này xâm lấn mạnh ngay cả khi thành phần mất biệt hóa có kích thước nhỏ, điều này nhấn mạnh sự cần thiết của việc lấy mẫu chẩn đoán kỹ lưỡng 64.

Chondrosarcoma mô đệm

Chondrosarcoma mô đệm là loại u cực kỳ hiếm gặp 53, có độ ác tính cao. Đặc điểm của bệnh là sự hiện diện của sụn biệt hóa xen kẽ với các vùng tế bào đặc, mật độ tế bào cao, cấu tạo từ các tế bào tròn nhỏ chưa biệt hóa (hình 3) 1.

Độ tuổi trung bình là từ 25 đến 30 tuổi 65,66, trẻ hơn so với các loại chondrosarcoma khác (bảng 2). Loại u này có tỷ lệ u nguyên phát ngoài xương cao, một đặc điểm không thấy ở các phân nhóm chondrosarcoma khác 67. Trong số khoảng một phần ba các trường hợp ảnh hưởng đến mô mềm ngoài xương, màng não là một trong những vị trí thường gặp nhất 68. Ngoài ra, khác với các loại chondrosarcoma thông thường, chondrosarcoma mô đệm thường liên quan đến khung xương trục, bao gồm các xương vùng mặt sọ (đặc biệt là xương hàm) 69, xương sườn, xương cánh chậu và đốt sống; bệnh có thể ảnh hưởng đến nhiều xương cùng lúc. Khoảng 20% bệnh nhân đã có di căn tại thời điểm chẩn đoán 70. (Xem “Sarcoma vùng đầu và cổ”, phần ‘Sarcoma sụn’ và “Chordoma nền sọ”.)

Các triệu chứng chính là đau và sưng, và không hiếm trường hợp các triệu chứng này đã xuất hiện trong nhiều tháng.

Chondrosarcoma mô đệm có xu hướng tái phát cả tại chỗ và di căn xa, có thể xảy ra sau khi chẩn đoán ban đầu tới 20 năm 71. Tiên lượng của bệnh kém hơn đáng kể so với các loại chondrosarcoma nguyên phát thông thường. Tỷ lệ sống sót sau 10 năm được báo cáo dao động từ 10% đến 54% 65,67,70-73.

Chondrosarcoma tế bào sáng

Chondrosarcoma tế bào sáng là một biến thể độ thấp cực kỳ hiếm gặp của chondrosarcoma. Đặc điểm của bệnh là sự hiện diện của các đám tế bào u có hình thù thùy múi, hình thái tế bào trông lành tính với nhân lớn nằm ở trung tâm và bào tương sáng, trống, bên cạnh sụn hyalin (hình 3). Các hình ảnh phân bào rất hiếm gặp. Nhiều khối u có các vùng chondrosarcoma thông thường với sụn hyalin và nhân có độ không điển hình tối thiểu.

Mặc dù các khối u này có thể xuất hiện ở mọi lứa tuổi, nhưng hầu hết bệnh nhân nằm trong độ tuổi từ 25 đến 50 (bảng 2). Nam giới có nguy cơ phát triển phân nhóm đặc biệt này cao gấp ba lần so với nữ giới 1. Khoảng hai phần ba các khối u phát sinh ở đầu tiếp hợp của xương cánh tay hoặc xương đùi (hình 1). Đau là triệu chứng phổ biến nhất, triệu chứng này có thể đã kéo dài hơn một năm.

Nồng độ phosphatase kiềm huyết thanh thường tăng khi chẩn đoán và có thể là một dấu ấn khối u hữu ích 74.

Mặc dù là loại độ thấp, phương pháp cắt bỏ diện hẹp hoặc nạo u có liên quan đến tỷ lệ tái phát từ 70% trở lên và nên tránh áp dụng 74,75. Trong các trường hợp cắt bỏ không hoàn toàn, di căn có thể xảy ra, thường là đến phổi và các vị trí khác trong hệ xương, với tỷ lệ tử vong tổng thể lên đến 15% 1. Ngược lại, phẫu thuật cắt bỏ rộng nguyên khối (en bloc wide local excision) thường mang lại khả năng chữa khỏi.

Bệnh có thể tái phát tới 24 năm sau khi chẩn đoán ban đầu 74,75. Việc theo dõi dài hạn là bắt buộc.

Chondrosarcoma dạng nhầy

Hiện nay, quan điểm chung được chấp nhận là chondrosarcoma dạng nhầy của xương là một dạng chondrosarcoma thông thường độ cao với sự biến đổi nhầy rõ rệt, và không liên quan đến chondrosarcoma dạng nhầy ngoài xương (EMC) – một loại sarcôm mô mềm thường xuất hiện ở chi dưới 76,77. Thông tin chi tiết về biểu hiện lâm sàng và điều trị chondrosarcoma dạng nhầy ngoài xương được thảo luận ở phần riêng. (Xem “Các phân nhóm sarcôm ít gặp”, phần ‘Chondrosarcoma dạng nhầy ngoài xương’.)

Việc sử dụng thuật ngữ “chondrosarcoma” để mô tả EMC là không chính xác. Sụn hyaline có cấu trúc hoàn chỉnh chỉ được tìm thấy ở một số ít trường hợp EMC 78,79, trong khi biểu hiện S100 (vốn có mặt ở tất cả hoặc hầu hết các chondrosarcoma) thường chỉ mang tính khu trú hoặc không có. Biểu hiện của collagen II và aggrecan (hai dấu ấn khác của sự biệt hóa sụn) cũng không xuất hiện trong 86% các trường hợp EMC 79.

Hơn nữa, sự hợp nhất gen NR4A3 đặc hiệu cho EMC thường không xuất hiện trong các trường hợp được gọi là chondrosarcoma dạng nhầy của xương, và cấu trúc siêu vi của chúng cũng khác biệt 78,80. Các trường hợp chondrosarcoma dạng nhầy của xương được báo cáo có sự chuyển đoạn t(9:22) đã được chứng minh thường có thành phần mô mềm lớn, khiến việc phân biệt với EMC có phá hủy xương thứ phát trở nên cực kỳ khó khăn 81, mặc dù một số trường hợp điển hình đã được báo cáo 82. (Xem “Các yếu tố bệnh sinh trong sarcôm mô mềm và xương”, phần ‘Chondrosarcoma dạng nhầy ngoài xương’.)

Do đó, EMC và chondrosarcoma dạng nhầy của xương có vẻ là hai thực thể khác biệt. Phân loại của WHO năm 2020 xếp EMC vào nhóm “các khối u có sự biệt hóa không xác định” 1. Chondrosarcoma dạng nhầy của xương không được định danh là một thực thể riêng biệt, mà những khối u này nên được xem là một biến thể dạng nhầy của chondrosarcoma thông thường độ trung bình hoặc độ cao.

Cơ chế bệnh sinh phân tử

Các khối u sụn hầu như luôn xuất hiện ở các xương phát triển theo quá trình cốt hóa nội sụn. Có những điểm tương đồng giữa sự tăng trưởng và biệt hóa của tế bào sụn tại sụn tăng trưởng bình thường đối với cả u sụn lành tính và ác tính 83.

Trong sụn tăng trưởng bình thường, các tế bào sụn ở vùng nghỉ tăng sinh và biệt hóa, sau đó trở nên phì đại. Các tế bào này trải qua quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis), tạo điều kiện cho các mạch máu và nguyên bào xương xâm nhập để bắt đầu quá trình tạo xương, dẫn đến sự tăng trưởng chiều dài của xương. Quá trình sinh lý này được điều tiết chặt chẽ bởi các thành phần của con đường tín hiệu protein Indian hedgehog (IHH)/parathyroid hormone-related protein (PTHRP).

Bệnh nhân mắc đa u sụn xương (trước đây gọi là chứng tăng sừng đa ổ di truyền) có các đột biến dòng mầm ở các gen exostosin (EXT1 hoặc EXT2) 84-86, kèm theo sự mất alen kiểu dại còn lại trong mũ sụn của u sụn xương 87. Hệ quả là sự giảm biểu hiện của EXT. Việc mất biểu hiện các gen EXT thông qua mất đoạn đồng hợp tử của EXT1 cũng được ghi nhận ở các u sụn xương đơn độc không liên quan đến hội chứng di truyền 88,89. Các sản phẩm của gen EXT tham gia vào quá trình sinh tổng hợp heparan sulfate proteoglycans (HSPGs), yếu tố thiết yếu cho việc truyền tín hiệu tế bào thông qua các con đường IHH/PTHLH và các con đường khác 90.

Trong các u sụn xương có sự bất hoạt của gen EXT, các HSPG có xu hướng tích tụ trong tế bào chất và bộ máy Golgi thay vì được vận chuyển lên bề mặt tế bào 89. Điều này gây cản trở nhiều con đường tín hiệu tăng trưởng (bao gồm cả con đường protein IHH/PTHRP), vốn đóng vai trò quan trọng trong sự tăng sinh và biệt hóa tế bào sụn bình thường tại sụn tăng trưởng ở người như đã đề cập ở trên.

Trong các trường hợp sarcom sụn ngoại vi thứ phát phát sinh từ u sụn xương, gen EXT thường ở trạng thái kiểu dại, gợi ý rằng các tế bào kiểu dại trong u sụn xương có xu hướng chuyển dạng ác tính thông qua các cơ chế không phụ thuộc vào EXT 91. Thông qua mô hình chuột, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các biến đổi di truyền bổ sung liên quan đến con đường TP53 hoặc pRb có tham gia vào quá trình tiến triển từ u sụn xương sang sarcom sụn ngoại vi thứ phát 92. Ngoài ra, vai trò của tín hiệu IHH cũng đã được đề xuất, mặc dù các dữ liệu chưa hoàn toàn thống nhất 93-97: tín hiệu PTHRP (nằm ở hạ nguồn của IHH và tham gia vào sự tăng sinh tế bào sụn) không xuất hiện trong u sụn xương, nhưng lại tăng lên khi có sự chuyển dạng ác tính sang sarcom sụn ngoại vi thứ phát, đặc biệt là ở các tổn thương độ cao 94,95,98-101.

Có sự giảm biểu hiện của các đích hạ nguồn trong dòng thác tín hiệu IHH trong quá trình tiến triển khối u ở sarcom sụn ngoại vi, trong khi các đích này vẫn hoạt động trong sarcom sụn trung tâm 102.

Dữ liệu từ các mô hình in vitro và in vivo cho thấy việc điều trị các tế bào sarcom sụn trung tâm bằng hedgehog tái tổ hợp làm tăng sự tăng sinh, trong khi việc sử dụng các chất ức chế tín hiệu hedgehog giúp ức chế sự tăng trưởng và tăng sinh khối u ở một nhóm nhỏ các khối u và các dòng tế bào sarcom sụn 97,102,103. Ngoài ra, sự khiếm khuyết trong tín hiệu hedgehog cũng ảnh hưởng đến tín hiệu protein tạo xương (bone morphogenetic protein) 104.

Đột biến phân tử

Giải trình tự thế hệ mới (NGS) cũng đã xác định được nhiều biến đổi phân tử khác nhau, trong đó một số biến đổi có liên quan đến các phân nhóm sarcom xương sụn.

Trong các u sụn nội (enchondroma) và sarcom xương sụn nguyên phát (trung tâm), các đột biến điểm ở các gen isocitrate dehydrogenase-1 và isocitrate dehydrogenase 2 IDH1 và IDH2 đã được ghi nhận trong 40 đến 56% các trường hợp và dường như là một sự kiện sớm 29,105. Ngoài ra, bệnh Ollier và hội chứng Maffucci cũng do các đột biến khảm soma ở các gen IDH1 và IDH2 gây ra 29,30. Isocitrate dehydrogenase là một enzyme chuyển hóa isocitrate thành alpha-ketoglutarate trong chu trình TCA (chu trình acid tricarboxylic). Đột biến ở IDH1 và IDH2 làm tăng nồng độ oncometabolite D-2-hydroxyglutarate (D-2-HG), chất này ức chế cạnh tranh các enzyme phụ thuộc alpha-ketoglutarate, chẳng hạn như TET2, từ đó gây ra các thay đổi về biểu hiện gen (epigenetic), bao gồm tăng methyl hóa DNA và biến đổi histone, có khả năng ảnh hưởng đến quá trình biệt hóa 106. Nồng độ D-2-HG tăng cao thúc đẩy sự biệt hóa sụn và ức chế sự biệt hóa xương của các tế bào gốc trung mô. Do đó, các đột biến ở IDH1 hoặc IDH2 dẫn đến tình trạng chặn biệt hóa xương tại chỗ trong quá trình hình thành khung xương, gây ra sự phát triển của các u sụn lành tính 107,108. Thực tế, trên mô hình chuột, đột biến IDH hoặc D-2-HG cũng gây ra sự tồn tại dai dẳng của các tế bào sụn, tạo ra các vùng tế bào sụn tăng trưởng tồn tại trong xương dưới dạng u sụn nội 109. Những dữ liệu này xác nhận rằng đột biến IDH là một sự kiện sớm liên quan đến sự phát triển của các u sụn nội lành tính. Trong các dòng tế bào sarcom xương sụn, việc ức chế IDH1 đột biến dường như không ảnh hưởng đến các đặc tính sinh u 110, hoặc chỉ có tác dụng ở liều rất cao 111 hoặc sau khi điều trị kéo dài 112. Các dữ liệu hiện vẫn còn mâu thuẫn về mối liên quan giữa đột biến IDH và kết cục sống còn 113-115. Các khối u đột biến IDH2 thường xuất hiện ở bệnh nhân lớn tuổi hơn và phổ biến hơn ở những bệnh nhân có sarcom xương sụn độ cao hoặc thể mất biệt hóa (dedifferentiated) 58.

Đột biến TERT xuất hiện thường xuyên nhất ở các khối u đột biến IDH2, mặc dù chúng không ảnh hưởng đến tiên lượng sống còn ở nhóm này. Ngược lại, đột biến TERT hiếm gặp hơn ở các khối u đột biến IDH1, nhưng lại liên quan đến kết cục kém hơn ở nhóm này 58. Các đột biến TERT cũng ít gặp ở các khối u có kiểu gen IDH hoang dại (wild-type), vốn thường được chẩn đoán ở nhóm bệnh nhân trẻ tuổi hơn so với các ca sarcom xương sụn đột biến IDH 58. Về mặt di truyền học, phân nhóm phân tử này đặc trưng bởi tình trạng đơn bội hóa (haploidization) và sau đó là nhân đôi bộ gen. Những khối u này ít tiến triển thành thể mất biệt hóa hơn, do đó thuộc nhóm có nguy cơ thấp hơn.

Ở cấp độ hệ phiên mã (transcriptome), hai phân nhóm sarcom xương sụn được xác định dựa trên sự cân bằng giữa quá trình biệt hóa khối u và sự kích hoạt chu kỳ tế bào 116. Việc mất biểu hiện microRNA tại locus 14q32 cũng được chứng minh là có giá trị tiên lượng bổ sung bên cạnh tình trạng đột biến IDH/methyl hóa.

Ngoài ra, mặc dù gen EXT không tham gia, nhưng các quan sát cho thấy con đường tín hiệu IHH/PTHLH có liên quan, cụ thể là tín hiệu PTHRP hoạt động trong u sụn nội 98,101 và tín hiệu hedgehog hoạt động trong sarcom xương sụn trung tâm 102. Hơn nữa, một đột biến trong gen mã hóa thụ thể của PTHRP (thụ thể PTH-1 hoặc PTH1R) đã được xác định ở rất ít bệnh nhân mắc bệnh u sụn nội (enchondromatosis) 96,117. Các đột biến ở PTH1R không được tìm thấy trong các ca sarcom xương sụn lẻ tẻ hay trong hội chứng Maffucci 1,29,30; gen này có thể chỉ góp phần vào bệnh sinh ở một nhóm rất nhỏ (<5%) bệnh nhân mắc bệnh Ollier. Ngoài ra, bằng phương pháp giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa (whole exome sequencing), các đột biến đã được tìm thấy ở các gen khác nhau tham gia vào con đường tín hiệu hedgehog 118.

Trong khi các u sụn nội và sarcom xương sụn độ thấp có bộ nhiễm sắc thể gần lưỡng bội (near-diploid) và ít bất thường về kiểu nhân, thì các sarcom xương sụn độ cao lại có bộ nhiễm sắc thể lệch bội (aneuploid) và kiểu nhân phức tạp 52,119. Một số biến đổi di truyền nhất quán bao gồm sự tái sắp xếp tại 12q13-15 và 9p21 52,119-122. Sự tiến triển của sarcom xương sụn có liên quan đến gen ức chế khối u CDKN2A (p16) nằm tại 9p21 123,124 và các biến đổi ở p53 58,113,125. Đột biến ở các gen COL2A1 và YEATS2 được tìm thấy ở một phân nhóm sarcom xương sụn, nhưng ý nghĩa lâm sàng của chúng vẫn chưa rõ 118,126. Các gen khác được báo cáo có đột biến lặp lại bao gồm ATRX và vùng khởi động (promoter) của gen TERT 113. Đột biến tại vùng khởi động TERT có liên quan đến sự tiến triển của bệnh 127.

Trong số các sarcom xương sụn nguyên phát thông thường, tình trạng kích hoạt và/hoặc biểu hiện quá mức của thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu alpha (PDGFRA) và beta (PDGFRB) đã được mô tả, mặc dù chưa tìm thấy các đột biến kích hoạt 128,129. Ý nghĩa điều trị của phát hiện này sẽ được thảo luận dưới đây (Xem ‘Các tác nhân đang nghiên cứu’).

Các sarcom xương sụn mất biệt hóa cũng chứa các đột biến IDH1 hoặc IDH2 ở khoảng 50% các trường hợp 29,59,105, cũng như các đột biến ở COL2A1 và vùng khởi động TERT 58,130.

Hầu hết các sarcom xương sụn trung mô đều mang sản phẩm dung hợp HEY1-NCOA2 đặc hiệu, gây ra bởi sự tái sắp xếp nội nhiễm sắc thể của nhánh 8q 131. Ngoài ra, một gen dung hợp IRF2BP2-CDX1 do chuyển đoạn t(1;5)(q42;q32) cũng đã được mô tả 132. Protein dung hợp HEY1-NCOA2 ưu tiên liên kết với các vùng khởi động của các gen đích HEY1 điển hình, dẫn đến sự hoạt hóa quá mức các gen đích này và thúc đẩy sự tăng sinh tế bào 133. Hơn nữa, sự dung hợp này cũng tác động trực tiếp lên PDGFRB và PDGFRA, làm tăng mức phospho-AKT (Ser473 133). Trong một nghiên cứu, imatinib đã làm giảm sự phát triển của khối u in vitro cũng như trong mô hình ghép dị loài từ bệnh nhân 134.

Đối với sarcom xương sụn tế bào sáng, chưa có biến đổi lặp lại đặc hiệu nào được xác định 59.

Tình trạng thiếu hụt sửa chữa ghép cặp sai (MMR) và gánh nặng đột biến khối u cao (TMB) là không phổ biến ở sarcom xương sụn, tương tự như các loại sarcoma khác 135. (Xem “Các dòng điều trị thứ hai và sau đó cho sarcoma mô mềm di căn”, phần ‘Các khối u có dMMR, MSI-H hoặc mức TMB cao’.)

Các mô hình tiền lâm sàng cho thấy vi môi trường miễn dịch trong sarcom xương sụn, chủ yếu bao gồm các tế bào lympho và đại thực bào ở vùng quanh u, góp phần vào sự tiến triển của bệnh 136. Cụ thể hơn, dựa trên phân tích sâu trên một loạt các ca sarcom xương sụn tương đối nhỏ (n = 22), ba nhóm đã được xác định 137:

Phân nhóm I, cụm “ưu thế tế bào ức chế có nguồn gốc tủy – hạt (G-MDSC)”, với số lượng lớn các tế bào tủy âm tính với HLA-DR và CD14; những khối u này mang đột biến IDH và có hình thái dạng nhầy (myxoid).
Phân nhóm II, cụm “kiệt quệ miễn dịch”, với sự thâm nhiễm cao của các tế bào T kiệt quệ và tế bào trình diện kháng nguyên (dendritic cells); những khối u này thường mang đột biến IDH và có độ mô học cao.
Phân nhóm III, cụm “sa mạc miễn dịch”, với rất ít tế bào miễn dịch. Những khối u này thường có độ mô học thấp và thường mang kiểu gen IDH hoang dại.

CHẨN ĐOÁN VÀ XÁC ĐỊNH GIAI ĐOẠN

Mục tiêu của đánh giá tiền phẫu là xác định chẩn đoán mô bệnh học và đánh giá phạm vi lan rộng của bệnh, nhằm lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp. Một nguyên tắc cơ bản trong chẩn đoán các khối u xương và sụn là cả kết quả mô bệnh học và hình ảnh học đều không có tính đặc hiệu cao. Do đó, việc kết hợp giữa bệnh sử, hình ảnh học và giải phẫu bệnh là cần thiết để đưa ra chẩn đoán xác định.

Hình ảnh học X-quang

X-quang quy ước, CT và MRI

Đối với bệnh nhân có khối sưng đau vùng cơ xương khớp, phương pháp chẩn đoán hình ảnh ban đầu thường là X-quang quy ước. Vị trí và hình ảnh X-quang của các phân nhóm sụn sarcoma (chondrosarcoma) khác nhau thường có đặc điểm đặc trưng 1. Mặc dù X-quang có thể gợi ý về loại mô học của một tổn thương xương có khả năng ác tính, nhưng việc đánh giá kích thước và mức độ lan rộng tại chỗ của khối u được thực hiện chính xác nhất bằng cộng hưởng từ (MRI) và/hoặc cắt lớp vi tính (CT) 138.

CT là phương pháp tối ưu để phát hiện sự khoáng hóa chất nền (matrix mineralization), đặc biệt khi sự khoáng hóa này khó nhận thấy hoặc tổn thương nằm ở các vùng giải phẫu phức tạp. Do có hàm lượng nước cao, hầu hết các sụn sarcoma đều có tỷ trọng thấp trên CT.

MRI có ưu thế hơn trong việc xác định mức độ xâm lấn vào tủy xương và mô mềm. Hàm lượng nước cao của sụn sarcoma biểu hiện dưới dạng tín hiệu rất cao trên các chuỗi xung T2 3.

Ở các xương dài, sụn sarcoma trung tâm gây ra sự giãn rộng hình thoi tại vùng hành xương hoặc thân xương (hình 2). Khối u có hình ảnh hỗn hợp giữa thấu quang và xơ hóa; chất nền sụn đã khoáng hóa xuất hiện dưới dạng các nốt vôi hóa dạng điểm hoặc dạng vòng và cung (ring-and-arc), các nốt này có thể hợp nhất lại tạo thành hình ảnh vôi hóa dạng bông (flocculent) có độ cản quang cao hơn (được gọi là kiểu vôi hóa dạng sụn (chondroid type) (hình 6)). Các sụn sarcoma độ cao thường có các vùng khoáng hóa ít lan rộng hơn (hình 7).

Vỏ xương thường dày lên nhưng phản ứng màng xương rất ít hoặc không có. Có thể thấy các dấu hiệu khuyết lõm nội màng (endosteal scalloping) và sự xâm lấn mô mềm. Sự hiện diện của một khối mô mềm lớn, đặc biệt nếu không có khoáng hóa, đi kèm với một tổn thương có các đặc điểm hình ảnh gợi ý sụn sarcoma, cần phải nghi ngờ cao về một khối u độ cao (hình 7 và hình 8).

X-quang quy ước không đáng tin cậy để phân biệt giữa u sụn nội xương (enchondroma) và khối u sụn không điển hình trung tâm/sụn sarcoma độ 1 (ACT/CS1) 17,50,139,140, mặc dù vị trí ở xương trục (so với xương chi) và kích thước lớn hơn 5 cm ủng hộ chẩn đoán sụn sarcoma 50,141. Sự hiện diện của khối mô mềm giúp loại trừ chẩn đoán u sụn nội xương.

U sụn xương (osteochondromas) xuất hiện dưới dạng một tổn thương vôi hóa bề mặt xương, có chân rộng (sessile) hoặc nền rộng, với vỏ xương thường kéo dài vào trong cuống của u sụn xương và có cấu trúc bè xương bình thường ở trung tâm. Nắp sụn (cartilaginous cap) được đánh giá tốt nhất trên MRI chuỗi xung T2 và không được vượt quá 2 cm 42. Nắp sụn dày lên, sự phân bố vôi hóa không đều hoặc mơ hồ, cũng như kích thước > 2 cm gợi ý sự phát triển của sụn sarcoma thứ phát. (Xem ‘U sụn xương’ ở trên và ‘Sụn sarcoma ngoại biên thứ phát’ ở trên.)

Sụn sarcoma màng xương xuất hiện dưới dạng khối mô mềm hình tròn hoặc bầu dục trên bề mặt xương, chứa sự khoáng hóa chất nền dạng sụn điển hình. Chúng gây ra các mức độ bào mòn vỏ xương khác nhau và có vẻ được bao phủ bởi một lớp màng xương bị đẩy cao lên (tam giác Codman). Ống tủy thường không bị ảnh hưởng. Việc phân biệt hình ảnh giữa sụn sarcoma màng xương, osteosarcoma màng xương và osteosarcoma cạnh xương có thể gặp khó khăn. (Xem ‘Sụn sarcoma màng xương’ ở trên.)

Sụn sarcoma tế bào sáng (clear cell chondrosarcomas) có xu hướng khu trú ở đầu đầu xương của xương đùi và xương cánh tay (hình 1). X-quang cho thấy một tổn thương tiêu xương (lytic) ranh giới rõ, đôi khi có viền xơ hóa. Sự khoáng hóa chất nền ít xuất hiện hơn so với sụn sarcoma thông thường. (Xem ‘Sụn sarcoma tế bào sáng’ ở trên.)

Như đã đề cập ở trên, các sụn sarcoma xâm lấn, chẳng hạn như các phân nhóm trung mô (mesenchymal) và biệt hóa ngược (dedifferentiated), thường chứa các vùng khoáng hóa chất nền gợi ý một khối u sụn độ thấp; tuy nhiên, các vùng này ít lan rộng hơn so với sụn sarcoma thông thường và thường có ranh giới không rõ ràng. Trên CT và MRI, sụn sarcoma biệt hóa ngược có thể thấy hai vùng riêng biệt với các đặc điểm hình ảnh khác nhau: thành phần sụn sarcoma thông thường độ thấp có tỷ trọng thấp trên CT và tín hiệu cao trên hình ảnh MRI chuỗi xung T2, trong khi thành phần không phải sụn độ cao có thể có tỷ trọng mô mềm trên CT (đồng tín hiệu với cơ) và tín hiệu thay đổi trên hình ảnh MRI chuỗi xung T2. Có thể thấy các vùng tiêu xương trong xương và kiểu phá hủy xương xâm lấn với hình ảnh “mọt ăn” (moth-eaten) hoặc lan tỏa (permeative). Những khối u xâm lấn này thường đi kèm với sự thủng vỏ xương và một khối mô mềm lớn. (Xem ‘Các phân nhóm sụn sarcoma hiếm gặp’ ở trên.)

Vai trò của chụp cắt lớp phát xạ positron (PET)

Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh đã nêu trên cung cấp thông tin hạn chế về hoạt động sinh học của các tổn thương nghi ngờ là chondrosarcoma (sarcoma sụn). Chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) kết hợp với fluorodeoxyglucose (FDG) đã được đề xuất như một phương pháp không xâm lấn để đánh giá độ ác tính của khối u, phân biệt tổn thương sụn lành tính với ác tính, xác định các tổn thương di căn tiềm ẩn, và phân biệt tái phát khối u với các biến đổi sau phẫu thuật 142-145. Tuy nhiên, vai trò tổng thể của PET trong đánh giá chẩn đoán và phân giai đoạn vẫn chưa được xác định rõ ràng:

Mặc dù chondrosarcoma độ 2 và 3 có mức chuyển hóa glucose cao hơn (và do đó có giá trị hấp thu chuẩn [SUV] cao hơn), PET không thể phân biệt được giữa các khối u sụn lành tính và ACT/CS1 145.

Giá trị của chụp PET trong tầm soát bệnh di căn hoặc tái phát cũng chưa thực sự rõ ràng.

Sinh thiết

Đối với các tổn thương nghi ngờ, có thể tiến hành sinh thiết chẩn đoán để xác định chẩn đoán và lập kế hoạch tiếp cận phẫu thuật. Sinh thiết qua da bước đầu có thể không phản ánh chính xác độ mô học thực sự của tổn thương do tính không đồng nhất của tổn thương và khả năng sai số khi lấy mẫu 146. Nếu thực hiện, việc sinh thiết luôn phải được phối hợp với phẫu thuật viên sẽ thực hiện ca phẫu thuật chính thức trong trường hợp khối u là ác tính, và nên hướng vào các vùng có biểu hiện xâm lấn hơn trên các thăm dò hình ảnh (ví dụ: các thành phần mô mềm, hoặc các vùng ngấm thuốc lan tỏa hơn với tình trạng khoáng hóa chất nền hạn chế hoặc không có). Trong các trường hợp khó, phân tích đột biến gen IDH1 và -2 có thể giúp phân biệt chondrosarcoma với osteosarcoma (sarcoma xương) thể tạo sụn (chondroblastic) 147.

Các vấn đề cụ thể liên quan đến sinh thiết chẩn đoán các khối u xương nguyên phát nghi ngờ được thảo luận riêng. (Xem “Khối u xương: Các kỹ thuật chẩn đoán và sinh thiết”.)

Hệ thống phân giai đoạn

Hệ thống phân giai đoạn được sử dụng cho các sarcoma xương được phát triển bởi Enneking và cộng sự tại Đại học Florida, dựa trên các nghiên cứu hồi cứu về các khối u xương ác tính nguyên phát được điều trị bằng phương pháp phẫu thuật cắt bỏ nguyên phát (bảng 3) 148,149. Hệ thống này phân loại các khối u xương ác tính chưa di căn theo độ biệt hóa (độ thấp [giai đoạn I] so với độ cao [giai đoạn II]), đồng thời phân chia nhỏ các giai đoạn này dựa trên mức độ lan rộng tại chỗ. Tình trạng khoang được xác định dựa trên việc khối u có xâm lấn qua vỏ xương của xương liên quan hay không. Bệnh nhân có di căn xa được xếp vào giai đoạn III.

Ủy ban Hỗn hợp về Ung thư Hoa Kỳ (AJCC) đã xây dựng hệ thống phân giai đoạn TNM (u, hạch, di căn) trong ấn bản thứ năm năm 1997 150. Mặc dù đã có một số sửa đổi, hệ thống này vẫn chưa được áp dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng. Bản cập nhật mới nhất năm 2017 (ấn bản thứ tám) có các phân loại TNM riêng biệt cho các khối u xương nguyên phát (bao gồm cả chondrosarcoma) phát sinh ở xương chi/thân mình/sọ/xương mặt và những khối u phát sinh ở vùng chậu và cột sống (bảng 4) 151. Hiện vẫn chưa rõ liệu phiên bản này có được ứng dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng hay không.

Hoàn tất đánh giá phân giai đoạn

Tương tự như các loại sarcoma khác, phổi là vị trí di căn chính; các hạch vùng và gan ít gặp hơn. Do tỷ lệ di căn cực thấp ở bệnh nhân ACT/CS1, việc chẩn đoán hình ảnh phổi thường không cần thiết. Tuy nhiên, bệnh nhân chondrosarcoma độ biệt hóa trung bình và cao có tỷ lệ di căn cao hơn (từ 10% đến 50% đối với các tổn thương độ 2 và từ 50% đến 70% đối với các tổn thương độ 3) 3,7. Ở những bệnh nhân này, đánh giá giai đoạn ít nhất phải bao gồm chụp CT ngực để loại trừ sự hiện diện của di căn phổi.

Như đã đề cập ở trên, vai trò của chụp PET (vốn có độ nhạy cao hơn nhưng độ đặc hiệu thấp hơn so với CT trong việc phát hiện bệnh lý di căn ở các bối cảnh ung thư khác) vẫn chưa rõ ràng. Mặc dù việc sử dụng PET có thể phát hiện các vị trí di căn ở bệnh nhân chondrosarcoma độ 2 hoặc 3, nhưng rõ ràng độ nhạy của nó thấp hơn so với CT truyền thống trong việc phát hiện các tổn thương di căn phổi nhỏ 145. Tiện ích của kỹ thuật PET/CT kết hợp vẫn chưa được nghiên cứu cụ thể.

ĐIỀU TRỊ PHẪU THUẬT

Đối với tất cả các độ biệt hóa và phân nhóm của chondrosarcoma chưa di căn, phẫu thuật là cơ hội duy nhất để điều trị khỏi bệnh. Phương pháp phẫu thuật tối ưu phụ thuộc vào độ biệt hóa mô học, vị trí và mức độ lan rộng của khối u. Việc điều trị bệnh nhân chondrosarcoma tại các trung tâm chuyên sâu có lưu lượng bệnh nhân lớn có liên quan đến việc cải thiện tỷ lệ sống còn toàn bộ 152,153.

Chondrosarcoma độ trung bình và độ cao

Cắt bỏ rộng khối u tại chỗ theo nguyên tắc en bloc là phương pháp điều trị ngoại khoa ưu tiên cho tất cả các trường hợp chondrosarcoma độ trung bình và độ cao chưa di căn 10. Tùy thuộc vào vị trí khối u nguyên phát, việc cắt bỏ rộng có thể dẫn đến các biến chứng đáng kể và đòi hỏi kỹ thuật tái tạo phức tạp.

Đối với bệnh nhân mắc chondrosarcoma độ 2 hoặc 3 có sự xâm lấn vào khớp hoặc mô mềm, hoặc thuộc các thể màng xương, tế bào sáng, trung mô và biệt hóa kém 48, phẫu thuật cắt bỏ trong tổn thương là phương pháp điều trị tại chỗ không thỏa đáng do tỷ lệ tái phát tại chỗ cao 3,154. Thay vào đó, phẫu thuật cắt bỏ rộng tại chỗ được ưu tiên lựa chọn 154.

Khối u sụn không điển hình/Chondrosarcoma độ 1

Đối với những bệnh nhân có đặc điểm lâm sàng và hình ảnh học gợi ý khối u sụn không điển hình (ACT) — dựa trên các đặc điểm không xâm lấn, giúp loại trừ chondrosarcoma có độ mô học cao hơn — có thể theo dõi ACT (liên quan đến các xương ống dài và ngắn) bằng cộng hưởng từ (MRI). Hiện chưa có sự thống nhất về tần suất và thời gian thực hiện MRI, điều này thường phụ thuộc vào quy định của từng cơ sở y tế.

Đối với bệnh nhân có tiến triển bệnh trong quá trình theo dõi, chúng tôi đề xuất nạo u (intralesional curettage), sau đó là điều trị bổ trợ tại chỗ bằng hóa chất (phenol hóa hoặc áp lạnh) và trám lỗ hổng bằng xi măng hoặc ghép xương, thay vì cắt bỏ rộng. Phương pháp này mang lại khả năng kiểm soát tại chỗ lâu dài và thỏa đáng, đồng thời giảm thiểu nhu cầu tái tạo xương diện rộng 155-160. Tuy nhiên, cắt bỏ rộng cũng là một lựa chọn hợp lý. Đối với các khối u lớn, việc nạo u có thể gặp khó khăn về mặt kỹ thuật, và sai số trong lấy mẫu có thể dẫn đến việc bỏ lỡ các ổ bệnh có độ ác tính cao hơn. Ngưỡng kích thước khối u để ưu tiên cắt bỏ rộng vẫn chưa được nghiên cứu và phụ thuộc nhiều vào vị trí tổn thương.

Hầu hết các tác giả cũng coi cắt bỏ rộng là phương pháp điều trị ưu tiên cho chondrosarcoma độ thấp liên quan đến khung xương trục và vùng chậu. Một số báo cáo (nhưng không phải tất cả 10,74,161) lưu ý rằng tỷ lệ tái phát tại chỗ cao hơn khi thực hiện nạo u hoặc cắt bỏ rìa đối với các khối u ở những vị trí này, kèm theo xu hướng di căn cao hơn 154,161-164.

Việc hội đồng khối u đa chuyên khoa (multidisciplinary tumor board) xem xét kỹ lưỡng các kết quả chẩn đoán hình ảnh và mô bệnh học là vô cùng quan trọng trước khi lập kế hoạch điều trị. Quyết định thực hiện nạo u thay vì cắt bỏ rộng dựa trên sinh thiết chẩn đoán thường phức tạp do tính không đồng nhất của khối u và sự khác biệt trong diễn giải mô bệnh học. Việc không nhận diện được các vùng có độ ác tính cao hơn trong một khối chondrosarcoma chủ yếu là độ thấp có thể xảy ra khi thực hiện sinh thiết kim hoặc sinh thiết mở hạn chế mà không có sự đối chiếu đầy đủ giữa chẩn đoán hình ảnh và mô bệnh học trước đó. Một trường hợp được chẩn đoán là ACT và điều trị bằng phương pháp nạo u kết hợp điều trị bổ trợ tại chỗ, nhưng sau đó kết quả giải phẫu bệnh cuối cùng cho thấy có các ổ độ trung bình hoặc độ cao, có thể cần phải phẫu thuật bổ sung. Để giảm thiểu nguy cơ này, sinh thiết chẩn đoán nên luôn được thực hiện tại các vùng có hình ảnh xâm lấn hơn trên các nghiên cứu chẩn đoán hình ảnh (ví dụ: các thành phần mô mềm hoặc các vùng ngấm thuốc tương phản lan tỏa hơn với tình trạng khoáng hóa chất nền hạn chế hoặc không có). (Xem ‘Xếp độ mô học và tiên lượng’ ở trên và ‘Sinh thiết’ ở trên.)

Sarcoma sụn ngoại biên

Ở những bệnh nhân có u sụn xương (osteochondroma) tiền sử, việc phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn nắp sụn cùng với giả bao mang lại kết quả lâm sàng và tại chỗ rất tốt về lâu dài. Trong một loạt nghiên cứu quan sát trên 107 bệnh nhân có khối u phát triển từ u sụn xương đơn độc hoặc đa ổ, tỷ lệ tái phát tại chỗ sau phẫu thuật ở mốc 5 năm và 10 năm lần lượt là 16% và 18%, trong khi tỷ lệ tử vong ở mốc 10 năm chỉ là 5% 26. Trong một loạt nghiên cứu quan sát riêng biệt gồm 214 trường hợp sarcoma sụn ngoại biên thứ phát phát sinh từ u sụn xương đơn độc, có 17,3% bệnh nhân tái phát tại chỗ và 5,1% bệnh nhân di căn 40. Ngoài tuổi tác, độ mô học cao là yếu tố duy nhất liên quan đến tỷ lệ sống còn toàn bộ ở mốc 5 năm và 10 năm kém hơn. Việc phẫu thuật chỉ nhằm mục đích lấy bớt khối u (debulking) thay vì cắt bỏ hoàn toàn có liên quan đến tỷ lệ sống còn không bệnh kém hơn đáng kể 40.

Khi các khối u này phát sinh ở vùng chậu, việc cắt bỏ nắp sụn lớn có thể gặp khó khăn, nhưng kết quả sẽ tốt hơn nếu thực hiện cắt bỏ hoàn toàn 154,165. Ví dụ, trong một loạt nghiên cứu trên 61 bệnh nhân có sarcoma sụn ngoại biên thứ phát vùng chậu độ 1 hoặc 2, tỷ lệ tái phát tại chỗ sau khi cắt rộng so với cắt không hoàn toàn lần lượt là 3% so với 23% 165.

Xử trí bệnh tái phát

Sự tái phát tại chỗ của một u sụn không điển hình (ACT) ở các xương dài có thể ảnh hưởng đến khả năng sống còn 166. Nếu tình trạng tái phát tại chỗ là đơn độc, không tăng độ mô học và nằm ở xương dài, việc phẫu thuật cắt bỏ trong tổn thương kết hợp với liệu pháp hỗ trợ tại chỗ là một hướng xử trí hợp lý.

Đối với sarcoma sụn độ trung bình hoặc độ cao nằm ở xương dài, hoặc tái phát ở bất kỳ độ mô học nào tại xương dẹt, chỉ định phẫu thuật cắt rộng nên được xem xét 161, mặc dù việc đạt được diện cắt rộng phù hợp ở những bệnh nhân này thường là một thách thức. Nhiều bệnh nhân vẫn có thể đạt được tỷ lệ sống còn dài hạn. Trong một loạt nghiên cứu trên 28 bệnh nhân được điều trị phẫu thuật do tái phát sarcoma sụn ở các chi hoặc vùng chậu (độ 1, 2 và 3 lần lượt chiếm 4%, 61% và 33%), tỷ lệ sống còn sau khi tái phát tại chỗ là 59% ở cả mốc 5 năm và 10 năm 167. Trong phân tích đa biến, các yếu tố quan trọng nhất dự đoán kết quả dài hạn khả quan là tuổi dưới 50 và khoảng thời gian không tái phát tại chỗ từ một năm trở lên.

XẠ TRỊ

Lựa chọn bệnh nhân

Mặc dù chondrosarcoma là loại u tương đối kháng xạ, xạ trị (RT) vẫn có thể mang lại lợi ích cho các nhóm đối tượng sau:

Bệnh nhân được cắt bỏ không hoàn toàn các loại u chondrosarcoma độ cao (high-grade) bao gồm thể thông thường (conventional), thể biệt hóa ngược (dedifferentiated) hoặc thể trung mô (mesenchymal) nhằm tối đa hóa khả năng kiểm soát tại chỗ (với mục tiêu có thể điều trị khỏi).
Bệnh nhân không thể phẫu thuật cắt bỏ hoặc việc cắt bỏ có thể gây ra các di chứng không thể chấp nhận được (với mục tiêu giảm nhẹ).

Vì hầu hết các u chondrosarcoma phát triển chậm, có tỷ lệ tế bào đang phân chia tương đối thấp, trong khi độc tính tế bào liên quan đến bức xạ lại phụ thuộc vào sự phân chia tế bào, nên các khối u có nguồn gốc từ sụn được coi là tương đối (nhưng không phải tuyệt đối 168,169) kháng xạ. Sự kháng xạ nội tại tương đối này đã được xác nhận thông qua các nghiên cứu in vitro, cho thấy đáp ứng điều trị có liên quan đến những thay đổi trong các gen liên quan đến chu kỳ tế bào 170. Tuy nhiên, RT vẫn có thể mang lại lợi ích trong hai tình huống lâm sàng được nêu dưới đây.

Xạ trị bổ trợ sau khi cắt bỏ không hoàn toàn

Khi xạ trị nhằm mục tiêu điều trị khỏi, cần liều trên 60 Gy để đạt được kiểm soát tại chỗ. Tuy nhiên, việc áp dụng liều này bằng các photon năng lượng cao truyền thống thường không khả thi khi nằm gần các cấu trúc trọng yếu, đặc biệt là đối với các u chondrosarcoma phát sinh ở nền sọ và khung xương trục. Đáng tiếc thay, đây lại chính là tình huống thường chỉ định xạ trị sau phẫu thuật, do các khối u này khó tiếp cận để cắt bỏ triệt để hơn so với các tổn thương ở xương chi. Phương pháp tiếp cận điều trị cho các khối u này được thảo luận riêng. (Xem “Chordoma nền sọ”.)

Lợi ích tiềm năng của RT trong kịch bản này được minh họa trong một nghiên cứu quan sát trên 21 bệnh nhân mắc chondrosarcoma nguyên phát tại cột sống, trải qua 28 ca phẫu thuật bao gồm 7 ca cắt bỏ hoàn toàn và 21 ca cắt bỏ bán phần 171. Thời gian sống thêm trung vị của toàn bộ nhóm là 6 năm, và việc kết hợp RT sau phẫu thuật đã kéo dài thời gian sống thêm không bệnh trung vị từ 16 lên 44 tháng. Tương tự, trong các nghiên cứu quan sát khác, RT có liên quan đến lợi ích về sống còn toàn bộ ở bệnh nhân có bệnh tiến triển tại chỗ không thể phẫu thuật 169, và có xu hướng cải thiện sống còn toàn bộ ở bệnh nhân có diện cắt phẫu thuật dương tính 172.

Các nghiên cứu khác đã cho thấy tỷ lệ kiểm soát tại chỗ cao (90%) khi kết hợp xạ trị tân bổ trợ hoặc xạ trị bổ trợ với phẫu thuật cắt bỏ ở một nhóm 60 bệnh nhân mắc chondrosarcoma ngoài sọ nguy cơ cao, trong đó 50% có diện cắt R1 (dương tính vi thể) hoặc R2 (dương tính đại thể) 173.

Xạ trị giảm nhẹ cho bệnh nhân không đủ điều kiện phẫu thuật cắt bỏ

Xạ trị giảm nhẹ cũng là một lựa chọn hợp lý để điều trị tại chỗ cho u chondrosarcoma nguyên phát hoặc tái phát tại chỗ nếu phẫu thuật cắt bỏ không khả thi hoặc gây ra các di chứng không thể chấp nhận được. Điều này đặc biệt đúng với thể trung mô (mesenchymal chondrosarcoma), loại u mà theo kinh nghiệm của chúng tôi là có độ nhạy xạ cao hơn so với các phân nhóm khác.

Lợi ích của RT trong bối cảnh này có thể được minh họa qua một nghiên cứu hồi cứu trên 15 bệnh nhân mắc chondrosarcoma thể trung mô (tất cả trừ một trường hợp không di căn, hầu hết nằm ngoài xương) được điều trị theo một số phác đồ của Hiệp hội Ung thư và Huyết học Nhi khoa Đức 67. Tất cả bệnh nhân đều được phẫu thuật cắt bỏ, trong đó 8 ca cắt bỏ hoàn toàn; 13 bệnh nhân được hóa trị và 6 bệnh nhân được xạ trị. Tại thời điểm theo dõi trung vị là 9,6 năm, 4 trong số 7 bệnh nhân cắt bỏ không hoàn toàn vẫn còn sống, trong đó có 3 bệnh nhân đã được xạ trị.

Xạ trị truyền thống đôi khi có thể đem lại sự kiểm soát tại chỗ và thuyên giảm triệu chứng cho các loại mô học khác, miễn là liều lượng được cung cấp đầy đủ 174,175. Trong một nghiên cứu trên 20 bệnh nhân chondrosarcoma được điều trị với mục tiêu chữa khỏi, 5 trong số 11 bệnh nhân được điều trị bằng xạ trị đơn trị liệu đã đạt được kiểm soát tại chỗ với liều từ 40 đến 70 Gy 174.

Xạ trị hạt mang điện

Do những hạn chế của phương pháp xạ trị bằng photon truyền thống, các phương thức xạ trị thay thế đã được nghiên cứu và thử nghiệm. Khác với photon vốn không có khối lượng và điện tích, các chùm hạt tương tác với mô đậm đặc hơn, tạo ra mức độ ion hóa lớn hơn trên mỗi đơn vị chiều dài, từ đó làm tăng hiệu ứng sinh học phóng xạ (RBE). Hiện nay, các dữ liệu về proton là đầy đủ nhất, tuy nhiên kinh nghiệm sử dụng ion carbon vẫn còn hạn chế.

Xạ trị chùm proton

Lợi thế lý thuyết của xạ trị hạt mang điện bằng proton nằm ở sự phân bố liều lượng. Đặc tính vật lý của chùm proton giúp phần lớn năng lượng được giải phóng tại điểm cuối của quỹ đạo tuyến tính, hiện tượng này được gọi là đỉnh Bragg. Liều phóng xạ sẽ giảm nhanh xuống mức 0 ngay sau đỉnh Bragg. Xạ trị chùm proton cho phép phân phối liều xạ trị (RT) cao vào thể tích đích trong khi vẫn hạn chế liều “tán xạ” đến các mô xung quanh.

Xạ trị proton đã được nghiên cứu nhiều nhất đối với các khối u có nguồn gốc sụn ở nền sọ và khung xương trục chưa được cắt bỏ hoàn toàn 176-178. Các tác giả đã báo cáo tỷ lệ kiểm soát tại chỗ đạt từ 78 đến 100% khi sử dụng các phác đồ kết hợp photon-proton hoặc chỉ dùng proton (liều lên đến 79 đơn vị tương đương Cobalt Gray [CGE], tương đương 7900 cGy) 179-183, với các tác dụng phụ muộn nghiêm trọng ở mức hạn chế (<10% độc tính RTOG độ 3) 176.

Mặc dù đầy triển vọng, việc liệu xạ trị bằng photon liều cao sử dụng các kỹ thuật mới hơn (ví dụ: xạ trị điều biến cường độ dưới hướng dẫn hình ảnh) có mang lại kết quả ngắn hạn và dài hạn tương đương với xạ trị chùm proton hay không vẫn chưa được xác lập 184,185. (Xem “U nguyên sống nền sọ”.)

Ion carbon

Ion carbon là một phương thức xạ trị tiềm năng khác, kết hợp được ưu điểm vật lý của proton với hoạt tính sinh học phóng xạ cao hơn. Các dữ liệu hiện có chủ yếu trên bệnh nhân điều trị sarcoma sụn nền sọ, nội dung này được thảo luận riêng. (Xem “U nguyên sống nền sọ”.)

Mặc dù rất triển vọng, các kỹ thuật này hiện chưa được triển khai rộng rãi như xạ trị photon. Xạ trị chùm hạt đòi hỏi phải thích ứng các máy gia tốc hạt vốn được thiết kế cho các mục đích khác hoặc cần các thiết bị chuyên dụng dành riêng cho mục đích này. (Xem “U nguyên sống nền sọ”.)

ĐIỀU TRỊ TOÀN THÂN

Hóa trị liệu nhìn chung được coi là không hiệu quả trong điều trị chondrosarcoma, đặc biệt là đối với thể thông thường thường gặp nhất và biến thể tế bào sáng (độ thấp) hiếm gặp (bảng 2). Tình trạng kháng hóa trị ở các khối u này có thể do một số yếu tố sau:

Hầu hết các chondrosarcoma phát triển chậm, với tỷ lệ tế bào đang phân chia tương đối thấp; trong khi đó, phần lớn các tác nhân hóa trị truyền thống lại tác động lên các tế bào đang trong quá trình phân chia tích cực.
Các tế bào chondrosarcoma có thể làm giảm sự xâm nhập của các tác nhân hóa trị vào nội bào thông qua việc biểu hiện gen kháng đa thuốc 1, P-glycoprotein 186,187, tình trạng tưới máu kém và sự hiện diện của lượng lớn chất nền ngoại bào. Tuy nhiên, một nghiên cứu 188 cho thấy lượng chất nền ngoại bào dồi dào cũng như hoạt động của bơm kháng đa thuốc không nhất thiết ngăn cản sự tích tụ doxorubicin trong nhân tế bào u.
Hoạt động mạnh mẽ của các con đường chống chết tế bào theo chương trình (anti-apoptotic) và thúc đẩy sự sống sót (pro-survival) (ví dụ: biểu hiện của các thành viên thuộc họ Bcl-2 như Bcl-XL) có lẽ là nguyên nhân quan trọng nhất gây ra tình trạng kháng hóa trị 188-190, điều này đã được chứng minh trên nhiều loại mô học, bao gồm chondrosarcoma biệt hóa kém, tế bào sáng và thể trung mô 189,191.

Việc đánh giá lợi ích của hóa trị đối với các chondrosarcoma độ cao (độ 2 hoặc 3) vẫn còn gặp nhiều khó khăn. Do tính chất hiếm gặp của chondrosarcoma (đặc biệt là các khối u độ trung bình và độ cao), hiện có rất ít nghiên cứu tiến cứu và chưa có thử nghiệm ngẫu nhiên nào được thực hiện. Mặc dù dữ liệu chủ yếu đến từ một vài nghiên cứu hồi cứu quy mô nhỏ, nhưng một số nghiên cứu đã thách thức quan điểm phổ biến cho rằng chondrosarcoma hoàn toàn kháng hóa trị 169,192. Tương tự như các loại ung thư khác, loại mô bệnh học cụ thể cũng quyết định mức độ đáp ứng của phân nhóm sarcoma đó. (Xem ‘Bệnh có thể cắt bỏ (hóa trị bổ trợ và tân bổ trợ)’ bên dưới và ‘Bệnh tiến triển và di căn’ bên dưới.)

Mặc dù vậy, tiên lượng chung với hóa trị liệu gây độc tế bào truyền thống vẫn nhìn chung là kém; do đó, cần đưa những bệnh nhân này vào các thử nghiệm lâm sàng nhằm đánh giá các liệu pháp mới. (Xem ‘Các tác nhân đang nghiên cứu’ bên dưới.)

Bệnh có thể cắt bỏ (hóa trị bổ trợ và tân bổ trợ)

Hóa trị bổ trợ không có vai trò trong điều trị cho các bệnh nhân được phẫu thuật u sụn không điển hình/chondrosarcoma độ 1 (ACT/CS1) và chondrosarcoma tế bào sáng. Tuy nhiên, lợi ích của hóa trị đối với chondrosarcoma biệt hóa kém và chondrosarcoma thể trung mô vẫn chưa rõ ràng.

Chondrosarcoma biệt hóa kém

Các dữ liệu về hiệu quả của hóa trị bổ trợ trong điều trị chondrosarcoma biệt hóa kém hiện vẫn còn mâu thuẫn. Chúng tôi khuyến khích những bệnh nhân đủ điều kiện tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng nhằm đánh giá hiệu quả của hóa trị bổ trợ. Đối với những bệnh nhân không đủ điều kiện tham gia các thử nghiệm này, chúng tôi sẽ tiến hành điều trị theo từng trường hợp cụ thể, sau khi đã thảo luận với bệnh nhân về các rủi ro cũng như lợi ích chưa rõ ràng của hóa trị bổ trợ.

Ít nhất hai nghiên cứu hồi cứu cho thấy những bệnh nhân chondrosarcoma biệt hóa kém được điều trị kết hợp phẫu thuật và hóa trị có thể có tiên lượng tốt hơn so với những trường hợp chỉ phẫu thuật đơn thuần 193,194. Ngược lại, các nghiên cứu khác cho thấy hiệu quả hạn chế của hóa trị ở bệnh nhân chưa di căn 13,61,62,195,196.

Trong một thử nghiệm lâm sàng tiến cứu không ngẫu nhiên (EURO-B.O.S.S), 57 bệnh nhân chondrosarcoma biệt hóa kém đã được điều trị bằng phẫu thuật cắt bỏ và hóa trị 197. Phác đồ hóa trị bao gồm cisplatin, doxorubicin và ifosfamide, có phối hợp thêm methotrexate trong các trường hợp đáp ứng mô học kém. Mặc dù hầu hết bệnh nhân được điều trị phẫu thuật và hóa trị bổ trợ, có khoảng một phần ba (21 bệnh nhân) được hóa trị tân bổ trợ trước khi phẫu thuật cắt bỏ. Trên toàn bộ quần thể nghiên cứu, thời gian sống thêm toàn bộ trung vị là 24 tháng và tỷ lệ sống thêm toàn bộ tại thời điểm 5 năm là 39%. Độc tính của hóa trị ở mức đáng kể (tỷ lệ độc tính $\ge 3$ là 78%, chủ yếu là độc tính trên huyết học) nhưng vẫn trong tầm kiểm soát, vì hầu hết bệnh nhân (70%) có thể hoàn thành 6 chu kỳ hoặc nhiều hơn trong số 9 chu kỳ hóa trị dự kiến.

Chondrosarcoma trung mô

Các bằng chứng lâm sàng từ các thử nghiệm không ngẫu nhiên cho thấy chondrosarcoma trung mô (đặc biệt là những trường hợp có thành phần tế bào tròn đáng kể) nhạy cảm với hóa trị phối hợp dựa trên doxorubicin, tương tự như các loại u xương khác. Do các dữ liệu này còn hạn chế, hóa trị bổ trợ là một lựa chọn hợp lý cho những bệnh nhân có tình trạng sức khỏe cho phép, sẵn lòng và có khả năng dung nạp phương pháp điều trị này. Đối với bệnh nhân có bệnh tiến triển tại chỗ, hóa trị tân bổ trợ là một lựa chọn hợp lý, vì phương pháp này vừa giúp đánh giá độ nhạy hóa trị thực tế của một khối u nguyên phát cụ thể, vừa có thể làm tăng khả năng cắt bỏ hoàn toàn hoặc phẫu thuật bảo tồn chức năng sau đó. Cần có thêm các nghiên cứu ngẫu nhiên để đánh giá phương pháp này.

Phác đồ tối ưu hiện vẫn chưa được thiết lập. Dựa trên các dữ liệu thảo luận dưới đây cũng như hướng dẫn từ Mạng lưới Ung thư Quốc gia Toàn diện (NCCN) và Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Châu Âu (ESMO), có thể sử dụng phác đồ đa thuốc dựa trên sarcoma Ewing hoặc phác đồ hóa trị doxorubicin phối hợp cisplatin theo kiểu sarcoma xương 195,198,199. (Xem “Hóa trị và xạ trị trong quản lý sarcoma xương”.)

Chondrosarcoma trung mô có độ nhạy với hóa trị cao hơn một chút so với các phân nhóm chondrosarcoma khác, nhưng các dữ liệu hiện có còn hạn chế. Cụ thể, kinh nghiệm hạn chế về hóa trị bổ trợ (hoặc tân bổ trợ) ở bệnh nhân chondrosarcoma trung mô gợi ý một lợi ích tiềm năng từ hóa trị:

Kinh nghiệm trên 15 trường hợp chondrosarcoma trung mô (tất cả trừ một trường hợp là không di căn, hầu hết là ngoài xương) đã được báo cáo từ các nhóm nghiên cứu về mô mềm và sarcoma xương của Hiệp hội Ung thư Nhi khoa và Huyết học Đức 67. Tất cả bệnh nhân đều được phẫu thuật cắt bỏ, trong đó có tám trường hợp cắt bỏ hoàn toàn; 13 bệnh nhân được hóa trị và sáu bệnh nhân được xạ trị. Các phác đồ điều trị bao gồm nhiều loại thuốc hóa trị khác nhau được phối hợp trong nhiều thử nghiệm.

Đáp ứng với hóa trị dẫn dụ có thể được đánh giá ở bảy bệnh nhân, trong đó bốn người có thể tích khối u giảm 50% hoặc đạt mức “mất sức sống mô học” $\ge$ 50%. Với thời gian theo dõi trung vị là 9,6 năm, không quan sát thấy các trường hợp tái phát muộn đặc trưng; tỷ lệ sống sót không biến cố và sống sót toàn bộ tại thời điểm 10 năm lần lượt là 53% và 67%. Các tác giả kết luận rằng những kết quả này khả quan hơn so với mong đợi và cho rằng sự cải thiện này là nhờ vào phương pháp điều trị phối hợp đa mô thức.

Một nghiên cứu hồi cứu trên 26 bệnh nhân chondrosarcoma trung mô, bao gồm 24 bệnh nhân được điều trị bằng phẫu thuật, trong đó 12 người được hóa trị 70. Sau thời gian theo dõi trung vị là 48 tháng, còn 10 bệnh nhân sống sót. Tỷ lệ sống sót không bệnh ở thời điểm 10 năm cao hơn rõ rệt ở nhóm có hóa trị (31% so với 19%), tương tự như tỷ lệ sống sót toàn bộ (76% so với 17%).

Lợi ích của hóa trị cũng được gợi ý trong một nghiên cứu hồi cứu trên 113 bệnh nhân chondrosarcoma trung mô từ Hiệp hội Ung thư Cơ xương Châu Âu (EMSOS), bao gồm 95 bệnh nhân có bệnh khu trú được điều trị bằng phẫu thuật, trong đó 54 người được hóa trị (21 người trước phẫu thuật, 30 người sau phẫu thuật và 3 người thực hiện cả hai) 65. Nhìn chung, tỷ lệ sống sót sau 5 năm và 10 năm lần lượt là 79% và 60%. Tỷ lệ sống sót toàn bộ sau 5 năm và 10 năm cao hơn rõ rệt ở nhóm có hóa trị (lần lượt là 84% và 80%) so với nhóm không hóa trị (lần lượt là 73% và 46%).

Bệnh giai đoạn tiến triển và di căn

Điều trị ban đầu

Đối với bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn tiến triển, không thể phẫu thuật hoặc đã di căn, chúng tôi đề xuất tham gia các thử nghiệm lâm sàng nếu có, vì lợi ích của hóa trị truyền thống ở nhóm bệnh nhân này thường hạn chế. Với những bệnh nhân không đủ điều kiện tham gia thử nghiệm lâm sàng, chúng tôi chỉ định phác đồ phối hợp doxorubicin và cisplatin tương tự như cách tiếp cận cho các loại sarcoma xương khác. (Xem “Hóa trị và xạ trị trong quản lý osteosarcoma”.)

Các trường hợp chondrosarcoma độ cao dường như đáp ứng tốt hơn với hóa trị, tuy nhiên điều này vẫn chưa thể dự đoán chính xác. Trong một thử nghiệm tiền cứu quy mô nhỏ trên các trường hợp sarcoma tế bào hình thoi xương độ cao, có 2 trong số 6 bệnh nhân điều trị chondrosarcoma biệt hóa kém giai đoạn tiến triển đã đạt đáp ứng hoàn toàn với doxorubicin phối hợp cisplatin, trong khi đáp ứng tốt nhất ở 5 bệnh nhân mắc mesenchymal chondrosarcoma di căn là tình trạng bệnh ổn định ở 2 bệnh nhân 195.

Mặc dù đa số bệnh nhân sarcoma tái phát hoặc di căn không đáp ứng với các phác đồ hóa trị thông thường dành cho sarcoma giai đoạn tiến triển, vẫn có một số báo cáo riêng lẻ về việc điều trị thành công bằng ifosfamide đơn trị liệu, hóa trị dựa trên doxorubicin hoặc methotrexate đơn trị liệu 67,72,169,192,200-203.

Điều trị tiếp theo

Đối với bệnh nhân có bệnh lý kháng hóa trị và không đủ điều kiện tham gia thử nghiệm lâm sàng, chúng tôi đề xuất sử dụng thuốc kháng tăng sinh mạch pazopanib như một lựa chọn off-label cho các trường hợp chondrosarcoma thông thường. Bệnh nhân chondrosarcoma biệt hóa kém có thể hưởng lợi từ liệu pháp miễn dịch với các chất ức chế PD-1; bệnh nhân có thể được điều trị off-label bằng các thuốc như pembrolizumab hoặc nivolumab.

Pazopanib

Pazopanib cho thấy một số hiệu quả nhất định trong điều trị chondrosarcoma thông thường 204. Trong một thử nghiệm pha II trên 47 bệnh nhân mắc chondrosarcoma thông thường không thể phẫu thuật hoặc đã di căn, tỷ lệ kiểm soát bệnh tại thời điểm 16 tuần là 43%, trong đó có một bệnh nhân đạt đáp ứng một phần 205. Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (PFS) trung vị lần lượt là 18 và 8 tháng.

Pazopanib đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt để điều trị các loại sarcoma mô mềm kháng hóa trị ban đầu. Chúng tôi đề xuất sử dụng pazopanib như một lựa chọn off-label cho bệnh nhân mắc chondrosarcoma thông thường giai đoạn tiến triển, không thể phẫu thuật hoặc đã di căn (loại này được phân loại là sarcoma xương). (Xem “Các dòng điều trị thứ hai và các dòng sau đó cho sarcoma mô mềm di căn”, phần ‘Pazopanib’.)

Regorafenib

Regorafenib là một tác nhân kháng tăng sinh mạch có hiệu quả khiêm tốn trong điều trị sụn sarcoma điển hình. Regorafenib đã được đánh giá trong một thử nghiệm pha II ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược trên 46 bệnh nhân sụn sarcoma di căn hoặc tiến triển tại chỗ 206. Trong số 40 bệnh nhân có thể đánh giá được, có 13 trên 24 bệnh nhân điều trị bằng regorafenib (54%) không tiến triển bệnh tại thời điểm 12 tuần, so với 5 trên 16 bệnh nhân điều trị bằng giả dược (31%). Tuy nhiên, nhóm sử dụng regorafenib không đạt được tiêu chí đánh giá chính của nghiên cứu (yêu cầu ít nhất 16 bệnh nhân không tiến triển bệnh tại thời điểm 12 tuần). Thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) trung vị ở nhóm regorafenib và giả dược lần lượt là 20 và 8 tuần.

Liệu pháp miễn dịch

Dữ liệu về hiệu quả của liệu pháp miễn dịch ức chế điểm kiểm soát ở bệnh nhân sụn sarcoma còn hạn chế, do phần lớn các dữ liệu hiện có đến từ các thử nghiệm lâm sàng đánh giá nhiều loại sarcoma khác nhau. Bệnh nhân nên được khuyến khích tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng đánh giá liệu pháp miễn dịch nếu có sẵn. (Xem “Tổng quan về điều trị ban đầu sarcoma mô mềm di căn”.)

Tuy nhiên, sự biểu hiện của phối tử chết tế bào theo chương trình 1 (PD-L1) được ghi nhận ở tới 41% các trường hợp sụn sarcoma khử biệt hóa, gợi ý hiệu quả của các tác nhân ức chế con đường PD-L1 ở phân nhóm cụ thể này 207. Trong một thử nghiệm pha II (SARC028) trên 86 bệnh nhân sarcoma với nhiều loại mô học khác nhau, không thể cắt bỏ hoặc đã di căn, được điều trị bằng pembrolizumab, đã ghi nhận đáp ứng khách quan ở 1 trong 5 bệnh nhân sụn sarcoma (20%) 204. Một nghiên cứu quan sát khác cho thấy đáp ứng một phần ở một bệnh nhân sụn sarcoma khử biệt hóa sau sáu chu kỳ dùng nivolumab 208.

Các thuốc đang nghiên cứu

Việc phát hiện ra các con đường tín hiệu mới trong một số dưới nhóm mô bệnh học của sarcom xương sụn đã thúc đẩy sự quan tâm đến các liệu pháp điều trị trúng đích phân tử, đặc biệt là đối với các trường hợp sarcom xương sụn di căn hoặc không thể phẫu thuật và kháng hóa trị 83,209. Bệnh nhân nên được khuyến khích tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng nếu có sẵn. Ví dụ:

Thuốc ức chế IDH

– Các đột biến ở gen isocitrate dehydrogenase-1 và isocitrate dehydrogenase 2 (IDH1 và IDH2) được xác định trong 40% đến 56% các trường hợp sarcom xương sụn và có vẻ là một sự kiện xảy ra sớm. Trong một thử nghiệm pha I, ivosidenib, một chất ức chế chọn lọc enzyme IDH1 đột biến, đã cho thấy hoạt tính trên bệnh nhân sarcom xương sụn tiến triển có đột biến IDH1 210. (Xem ‘Cơ chế bệnh sinh phân tử’ ở trên.)

Mặc dù các nghiên cứu tiền lâm sàng không cho thấy hiệu quả của việc ức chế IDH1 đột biến 110-112, các nghiên cứu khác đã chứng minh hiệu quả nhất định của các tác nhân nhắm vào các hiệu ứng hạ nguồn của đột biến IDH. Ví dụ như các thuốc ức chế NAMPT (ví dụ: ức chế con đường tổng hợp NAD) 211; các chất ức chế enzyme poly ADP ribose polymerase (PARP) 212; và các chất ức chế quá trình glutaminolysis (ví dụ: metformin, phenformin, chloroquine và các chất ức chế glutaminase) 213. Một thử nghiệm lâm sàng pha Ib với metformin và chloroquine trên các khối u đặc có đột biến IDH, bao gồm cả sarcom xương sụn, đã không cho thấy đáp ứng lâm sàng 214.

Thuốc ức chế mTOR

– Con đường mechanistic target of rapamycin (mTOR) (trước đây gọi là mammalian target of rapamycin) được kích hoạt trong phần lớn các dòng tế bào sarcom xương sụn 215,216. Các tác nhân ức chế con đường mTOR (ví dụ: sirolimus) có hoạt tính hạn chế trong sarcom xương sụn, dựa trên các dữ liệu quan sát 217 và các thử nghiệm lâm sàng phối hợp sirolimus với cyclophosphamide 218.

Thuốc ức chế tyrosine kinase

– Các receptor tyrosine kinase (ví dụ: Akt1/GSK3beta, con đường src, và receptor yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu [PDGFR]) thường xuyên được kích hoạt trong sarcom xương sụn 219. Mặc dù các nghiên cứu tiền lâm sàng ban đầu gợi ý về hoạt tính của các thuốc ức chế tyrosine kinase trong sarcom xương sụn 184, nhưng các thử nghiệm lâm sàng sau đó với imatinib và dasatinib đã không chứng minh được hoạt tính lâm sàng có ý nghĩa trên bệnh nhân sarcom xương sụn tiến triển hoặc di căn 220,221.

Thụ thể estrogen

– Mặc dù các thụ thể estrogen và hoạt tính aromatase đã được xác định trong sarcom xương sụn 222-224, một nghiên cứu cho thấy các thuốc ức chế aromatase không cải thiện thời gian sống thêm không bệnh tiến triển so với nhóm bệnh nhân không điều trị 224.

Thuốc ức chế PARP

– Các dòng tế bào sarcom xương sụn có mức độ nhạy cảm khác nhau với việc ức chế poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) bằng talazoparib, bất kể có hay không có đột biến IDH 212. Hơn nữa, việc ức chế PARP làm tăng độ nhạy của các dòng tế bào sarcom xương sụn với hóa trị (ví dụ: temozolomide) và/hoặc xạ trị 225. Trong một thử nghiệm pha II, 3 trên 5 bệnh nhân sarcom xương sụn có đột biến IDH đã có lợi ích lâm sàng khi sử dụng olaparib, bao gồm một bệnh nhân có đáp ứng một phần và hai bệnh nhân có bệnh ổn định kéo dài hơn 7 tháng 226.

Thuốc ức chế HDAC

– Các tế bào sarcom xương sụn cho thấy độ nhạy cao với việc ức chế histone deacetylase (HDAC) trong cả các mô hình in vitro 2D và 3D 227. Các nghiên cứu tiền lâm sàng cũng ủng hộ việc phối hợp các thuốc ức chế DNA methyltransferase (DNMT) với ức chế HDAC 228.

Các tác nhân khác

– Các tác nhân khác đang được nghiên cứu tích cực bao gồm các chất chủ vận thụ thể chết (death receptor agonists), các chất ức chế tăng sinh mạch 229,230, các phân tử antisense yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu 231, Apo2L/TRAIL người tái tổ hợp 232, và các kháng thể đơn dòng kích hoạt các con đường apoptosis 233.

THEO DÕI SAU ĐIỀU TRỊ

Tương tự như các loại sarcoma xương khác, hiện chưa có dữ liệu tiền cứu nào xác định lịch trình hoặc việc lựa chọn các xét nghiệm phù hợp để theo dõi sau khi điều trị ban đầu đối với bệnh lý khu trú.

Các hướng dẫn dựa trên sự đồng thuận từ Mạng lưới Ung thư Quốc gia Toàn diện (NCCN) khuyến cáo thực hiện thăm khám lâm sàng, xét nghiệm công thức máu toàn phần, chụp X-quang ngực cũng như chẩn đoán hình ảnh tại chỗ định kỳ 3 tháng một lần trong năm thứ 1 và 2, 4 tháng một lần trong năm thứ 3, 6 tháng một lần trong năm thứ 4 và 5, sau đó là hàng năm 234.

Việc theo dõi định kỳ sau điều trị nên được kéo dài đến 10 năm, do các trường hợp tái phát muộn vẫn có thể xảy ra 9.

Ngoài ra, theo thực hành lâm sàng của chúng tôi, nên thực hiện chụp cộng hưởng từ (MRI) khối u nguyên phát vào các mốc 1 năm, 2 năm và 5 năm sau phẫu thuật ban đầu.