Hướng dẫn lâm sàng

Trang chủ

Điều trị các triệu chứng mãn kinh bằng liệu pháp hormone

Xuất bản:

Cập nhật:

MỤC LỤC

TÓM TẮT

Định nghĩa – Liệu pháp hormone mãn kinh (MHT) là thuật ngữ chung dùng để mô tả cả việc sử dụng estrogen đơn thuần cho phụ nữ đã cắt tử cung, và liệu pháp kết hợp estrogen-progestin (EPT) cho phụ nữ còn tử cung nhằm ngăn ngừa tăng sinh nội mạc tử cung do estrogen. (Xem thêm ‘Định nghĩa và mục tiêu’ ở dưới.)

Mục tiêu – Mục tiêu chính của MHT là giảm các triệu chứng vận mạch (bốc hỏa). Các triệu chứng khác liên quan đến giai đoạn tiền mãn kinh và mãn kinh có đáp ứng với estrogen bao gồm rối loạn giấc ngủ, trầm cảm/lo âu, và trong một số trường hợp là đau nhức xương khớp. (Xem thêm ‘Định nghĩa và mục tiêu’ ở dưới.)

Estrogen cũng được chỉ định trong điều trị hội chứng genitourinary của thời kỳ mãn kinh (GSM); tuy nhiên, nên sử dụng estrogen đường âm đạo liều thấp thay vì estrogen toàn thân. (Xem “Hội chứng genitourinary của thời kỳ mãn kinh (teo âm đạo – âm hộ): Điều trị”, phần ‘Liệu pháp estrogen âm đạo’.)

Lựa chọn bệnh nhân – Đối với phụ nữ khỏe mạnh ở giai đoạn tiền/hậu mãn kinh có các triệu chứng vận mạch từ trung bình đến nặng gây ảnh hưởng đến giấc ngủ, chất lượng cuộc sống hoặc khả năng hoạt động, và đang trong vòng 10 năm kể từ khi mãn kinh (hoặc < 60 tuổi), chúng tôi đề nghị sử dụng MHT (Khuyến cáo 2B). Với hầu hết phụ nữ, lợi ích của MHT vượt trội hơn so với rủi ro (hình 1). Các trường hợp ngoại lệ bao gồm phụ nữ có tiền sử ung thư vú, bệnh động mạch vành (CHD), từng gặp biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) hoặc đột quỵ, bệnh gan đang tiến triển, hoặc những người có nguy cơ cao gặp các biến chứng này. (Xem ‘Bệnh nhân của tôi có phù hợp với MHT không?’ ở dưới, “Bốc hỏa thời kỳ mãn kinh”, phần ‘Liệu pháp hormone mãn kinh’ và “Liệu pháp hormone mãn kinh: Lợi ích và rủi ro”, phần ‘Ước tính rủi ro ở phụ nữ từ 50 đến 59 tuổi’.)

Chúng tôi không còn sử dụng MHT để dự phòng các bệnh mạn tính (loãng xương, bệnh động mạch vành hoặc sa sút trí tuệ). Tuy nhiên, một số dữ liệu cho thấy việc sử dụng estrogen trong vòng 10 năm đầu sau khi mãn kinh lâm sàng có thể làm giảm nguy cơ mắc bệnh động mạch vành và tử vong. (Xem “Liệu pháp hormone mãn kinh: Lợi ích và rủi ro”, phần ‘Ước tính rủi ro ở phụ nữ từ 50 đến 59 tuổi’.)

Phác đồ ưu tiên

  • Estrogen – Tất cả các loại và đường dùng estrogen đều có hiệu quả tương đương trong việc điều trị bốc hỏa. Chúng tôi ưu tiên sử dụng 17-beta estradiol hơn các loại estrogen khác (như estrogen liên hợp từ ngựa [CEE]) vì nó có cấu trúc tương đồng (bioidentical) với loại estrogen chính do buồng trứng tiết ra. Chúng tôi khuyến cáo không sử dụng liệu pháp hormone bioidentical pha chế (compounded) (Khuyến cáo 2C). Những lo ngại bao gồm việc thiếu dữ liệu về hiệu quả và an toàn, cũng như thành phần, liều lượng, chất lượng và độ vô trùng của các sản phẩm này không được giám sát bởi các cơ quan quản lý. (Xem ‘Estrogen’ và ‘Liệu pháp hormone bioidentical pha chế’ ở dưới.)
  • Đường xuyên da đặc biệt quan trọng ở những phụ nữ tăng triglyceride máu, bệnh túi mật đang tiến triển hoặc có tình trạng tăng đông máu đã biết như yếu tố V Leiden (có hoặc không có tiền sử VTE). Nguy cơ nền của cả VTE và đột quỵ là rất thấp ở những phụ nữ trẻ, khỏe mạnh sau mãn kinh. Do đó, chúng tôi coi estradiol đường uống là một lựa chọn an toàn và hợp lý cho những bệnh nhân thích dùng thuốc uống hơn đường xuyên da (do chi phí hoặc sở thích cá nhân). (Xem ‘Đường dùng’ ở dưới.)
  • Progestin – Đối với phụ nữ còn tử cung bắt đầu điều trị MHT và do đó cần dùng progestin, chúng tôi đề xuất progesterone vi tinh thể (micronized progesterone) là lựa chọn hàng đầu (Khuyến cáo 2C). Loại thuốc này hiệu quả trong việc ngăn ngừa tăng sinh nội mạc tử cung, trung tính về mặt chuyển hóa và không làm tăng nguy cơ ung thư vú hay bệnh động mạch vành, mặc dù dữ liệu còn hạn chế. (Xem ‘Progestin’ ở dưới.)

Thời gian điều trị MHT

Khuyến cáo tiêu chuẩn về thời gian sử dụng là từ 3 đến 5 năm. Đối với những phụ nữ xuất hiện lại các cơn bốc hỏa gây khó chịu sau khi ngừng estrogen, ban đầu chúng tôi sẽ thử các lựa chọn không dùng hormone. Tuy nhiên, nếu phương pháp này không thành công và các triệu chứng vẫn tồn tại, chúng tôi sẽ tái khởi động MHT với liều thấp nhất có thể ở những bệnh nhân được lựa chọn cẩn thận có tình trạng bốc hỏa nặng và kéo dài. (Xem ‘Khuyến cáo tiêu chuẩn’, ‘Kéo dài thời gian sử dụng MHT’ ở dưới và “Bốc hỏa thời kỳ mãn kinh”.)

Phụ nữ suy buồng trứng nguyên phát (POI) nên tiếp tục điều trị MHT cho đến tuổi mãn kinh trung bình (ví dụ: 50 đến 51 tuổi) để giảm nguy cơ mắc bệnh động mạch vành, đột quỵ, loãng xương và sa sút trí tuệ sớm. (Xem “Quản lý suy buồng trứng nguyên phát (suy buồng trứng sớm)”, phần ‘Thời gian điều trị’.)

Liệu pháp không hormone – Các lựa chọn không dùng hormone để điều trị bốc hỏa, bao gồm thuốc ức chế tái thu nhận serotonin có chọn lọc (SSRIs), gabapentin và fezolinetant (một chất đối kháng thụ thể neurokinin 3), được thảo luận trong một phần riêng.

GIỚI THIỆU

Phụ nữ thường mãn kinh ở độ tuổi trung bình là 51, với 95% kết thúc kỳ kinh cuối cùng trong khoảng từ 45 đến 55 tuổi. Mãn kinh gắn liền với sự sụt giảm đáng kể nồng độ estrogen do buồng trứng sản xuất, dẫn đến nồng độ estradiol huyết thanh thấp và gây ra các triệu chứng vận mạch (bốc hỏa) ở đa số phụ nữ. Estrogen là liệu pháp điều trị hiệu quả để giảm bốc hỏa cũng như các triệu chứng mãn kinh khác. Khoảng 50% phụ nữ sau mãn kinh cuối cùng sẽ xuất hiện các triệu chứng teo âm hộ âm đạo, bao gồm khô âm đạo và đau khi giao hợp; các tình trạng này hiện nay được gọi chung là hội chứng tiết niệu sinh dục thời kỳ mãn kinh (GSM).

Nội dung dưới đây sẽ xem xét việc điều trị các triệu chứng mãn kinh bằng liệu pháp hormone mãn kinh (MHT). Các vấn đề khác liên quan đến mãn kinh, bao gồm các liệu pháp không dùng hormone, sẽ được trình bày chi tiết trong các bài viết riêng.

(Xem “Các chế phẩm trong liệu pháp hormone mãn kinh”.)

(Xem “Liệu pháp hormone mãn kinh: Lợi ích và rủi ro”.)

(Xem “Bốc hỏa thời kỳ mãn kinh”.)

(Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán mãn kinh”.)

(Xem “Điều trị hội chứng tiết niệu sinh dục thời kỳ mãn kinh (teo âm hộ âm đạo)”.)

LIỆU PHÁP HORMONE MÃN KINH

Định nghĩa và mục tiêu

Liệu pháp hormone mãn kinh (MHT) là thuật ngữ chung dùng để mô tả cả việc sử dụng estrogen đơn thuần cho phụ nữ đã cắt tử cung và liệu pháp phối hợp estrogen-progestin cho phụ nữ còn tử cung (cần dùng progestin để ngăn ngừa tăng sinh nội mạc tử cung do estrogen gây ra). Một số chuyên gia sử dụng thuật ngữ “liệu pháp hormone” (HT) thay vì MHT, và trước đây thường gọi là “liệu pháp thay thế hormone” (HRT). Liệu pháp estrogen đơn thuần đôi khi được gọi là ET và liệu pháp phối hợp estrogen-progestin là EPT. Tuy nhiên, chúng tôi ưu tiên sử dụng thuật ngữ chung MHT để mô tả liệu pháp estrogen có hoặc không kèm progestin 1.

Mục tiêu chính của MHT là giảm các cơn bốc hỏa. Các triệu chứng khác liên quan đến giai đoạn tiền mãn kinh và mãn kinh có đáp ứng với estrogen bao gồm rối loạn giấc ngủ, biến đổi tâm trạng/trầm cảm và trong một số trường hợp là đau nhức khớp. Phương pháp tiếp cận MHT của chúng tôi nhất quán với các hướng dẫn thực hành lâm sàng, bao gồm tuyên bố vị thế năm 2022 của Hiệp hội Mãn kinh (The Menopause Society) 1.

Phụ nữ điều trị các triệu chứng mãn kinh như bốc hỏa cần sử dụng estrogen toàn thân; trong khi đó, những bệnh nhân chỉ điều trị hội chứng tiết niệu sinh dục thời kỳ mãn kinh (GSM) nên được điều trị bằng estrogen âm đạo liều thấp thay vì estrogen toàn thân. Việc sử dụng estrogen âm đạo trong điều trị GSM được xem xét chi tiết hơn trong một bài viết riêng. (Xem “Điều trị hội chứng tiết niệu sinh dục thời kỳ mãn kinh (teo âm hộ âm đạo)”.)

Estrogen

Tất cả các loại estrogen đều có hiệu quả trong việc giảm bốc hỏa 2-7. (Xem “Bốc hỏa thời kỳ mãn kinh”, phần ‘Liệu pháp hormone mãn kinh’.)

Trong một phân tích gộp từ 24 thử nghiệm về estrogen mãn kinh trên 3329 phụ nữ sau mãn kinh, tần suất bốc hỏa giảm nhiều hơn ở những người dùng estrogen (hiệu số trung bình có trọng số là giảm 18 cơn bốc hỏa mỗi tuần so với nhóm giả dược; 95% CI -22,86 đến -12,99; giảm 75%) 4. Mức độ nghiêm trọng của các cơn bốc hỏa cũng giảm nhiều hơn khi dùng estrogen so với giả dược.

Trong một phân tích gộp thứ hai, các liều tương đương của các loại estrogen khác nhau (17-beta estradiol [uống 1 mg/ngày hoặc dán qua da 0,05 mg/ngày] và estrogen phối hợp 0,625 mg/ngày) cho thấy hiệu quả tương đương trong điều trị bốc hỏa 5. Những liều lượng này giúp loại bỏ hoàn toàn các cơn bốc hỏa ở khoảng 80% phụ nữ và giảm tần suất cũng như mức độ nghiêm trọng ở những người còn lại 4.

Đường dùng

Estrogen có nhiều dạng bào chế: đường uống, qua da, gel và lotion bôi tại chỗ, và vòng đặt âm đạo. Ở một số quốc gia, estrogen còn được dùng dưới dạng implant dưới da (bảng 1). Hiệu lực và liều dùng của các chế phẩm này khác nhau, nhưng khả năng cải thiện các cơn bốc hỏa là tương đương. Cuối cùng, việc lựa chọn chế phẩm và liều lượng sẽ dựa trên sở thích của bệnh nhân, sự sẵn có của thuốc và chi phí. (Xem “Các chế phẩm liệu pháp hormone mãn kinh”, phần ‘Các chế phẩm estrogen’.)

Chúng tôi thường bắt đầu điều trị cho phụ nữ bằng chế phẩm qua da hoặc đường uống. 17-beta estradiol được ưu tiên hơn các loại estrogen khác như estrogen phối hợp từ nguồn ngựa (CEE) vì có cấu trúc tương đồng sinh học với estrogen chính do buồng trứng tiết ra. Nên tránh dùng estrogen đường uống ở những phụ nữ tăng triglyceride máu, bệnh túi mật đang tiến triển, hoặc có tình trạng tăng đông máu đã biết như đột biến factor V Leiden (có hoặc không có tiền sử thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch [VTE]). Estrogen qua da cũng được ưu tiên cho những phụ nữ đau nửa đầu có tiền triệu 8-11. Tuy nhiên, nguy cơ nền của cả VTE và đột quỵ là rất thấp ở những phụ nữ sau mãn kinh trẻ, khỏe mạnh. Do đó, nếu bệnh nhân ưu tiên đường uống hơn đường qua da (vì chi phí hoặc sở thích cá nhân), chúng tôi đánh giá estrogen đường uống vẫn an toàn. (Xem “Các chế phẩm liệu pháp hormone mãn kinh”, phần ‘Các chế phẩm estrogen’.)

Một số khác biệt bổ sung giữa chế phẩm đường uống và qua da bao gồm:

Liều dùng

Liều estrogen “chuẩn” dùng hàng ngày, ví dụ như 17-beta estradiol (uống 1 mg/ngày hoặc dán qua da 0,05 mg/ngày), thường là đủ để cải thiện triệu chứng cho đa số phụ nữ 3-5. Một trường hợp ngoại lệ là những phụ nữ trẻ sau phẫu thuật cắt bỏ hai buồng trứng; nhóm đối tượng này thường cần liều cao hơn (ví dụ: estradiol uống 2 mg hoặc estradiol dán qua da 0,1 mg hoặc liều tương đương) trong 2 đến 3 năm đầu sau phẫu thuật, sau đó có thể giảm liều dần. (Xem “Các chế phẩm trong liệu pháp hormone điều trị mãn kinh”, phần ‘Liều tương đương’.)

Trước đây, phương pháp tiếp cận “áp dụng một liều cho tất cả” thường được sử dụng khi chỉ định estrogen cho phụ nữ sau mãn kinh; ví dụ, tất cả bệnh nhân đều bắt đầu với cùng một liều (“liều chuẩn”). Phổ biến nhất trước đây là CEE 0,625 mg, nhưng hiện nay các chế phẩm estradiol được sử dụng rộng rãi hơn. Nếu triệu chứng thuyên giảm, liều này sẽ được duy trì vô thời hạn.

Tuy nhiên, hướng tiếp cận hiện nay là bắt đầu với liều thấp hơn, chẳng hạn như estradiol dán qua da (0,025 mg) hoặc estradiol uống (0,5 mg/ngày), sau đó tăng liều dần cho đến khi kiểm soát được triệu chứng. Phương pháp này không áp dụng cho phụ nữ suy buồng trứng nguyên phát, vì nhóm này cần liều hàng ngày cao hơn. (Xem “Quản lý suy buồng trứng nguyên phát (suy buồng trứng sớm)”, phần ‘Tầm quan trọng của liệu pháp estrogen’.)

Liều thấp giúp giảm tình trạng xuất huyết âm đạo, căng tức vú 12, ít ảnh hưởng đến các chỉ số đông máu và dấu ấn viêm, đồng thời có thể làm giảm nguy cơ đột quỵ và thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) so với liệu pháp liều chuẩn 2,13. Liều estradiol dán qua da thấp nhất hiện nay là 0,014 mg; liều này được phê duyệt để dự phòng mất xương. Tuy nhiên, khoảng 50% phụ nữ vẫn nhận thấy hiệu quả cải thiện đối với các cơn bốc hỏa 14.

Progestin

Tất cả phụ nữ còn tử cung cần phối hợp thêm progestin khi dùng estrogen toàn thân để dự phòng tăng sinh nội mạc tử cung — tình trạng có thể xảy ra chỉ sau 6 tháng dùng estrogen đơn trị liệu. Phụ nữ đã phẫu thuật cắt tử cung không nên dùng progestin, vì ngoài việc dự phòng tăng sinh và ung thư nội mạc tử cung, thuốc này không mang lại lợi ích sức khỏe nào khác.

Trong hầu hết các trường hợp, phụ nữ chỉ sử dụng estrogen liều thấp đường âm đạo thì không cần dùng thêm progestin. (Xem “Liệu pháp hormone điều trị mãn kinh: Lợi ích và nguy cơ”, phần ‘Tăng sinh và ung thư nội mạc tử cung’ và “Hội chứng tiết niệu sinh dục thời kỳ mãn kinh (teo âm đạo – âm hộ): Điều trị”, phần ‘Sử dụng progestogen đối kháng’.)

Liều dùng

Lựa chọn progestin ưu tiên hàng đầu của chúng tôi là progesterone tự nhiên dạng vi hạt dùng đường uống (liều 200 mg/ngày trong 12 ngày mỗi tháng [tức là phác đồ chu kỳ nhằm mô phỏng giai đoạn hoàng thể bình thường ở phụ nữ tiền mãn kinh] hoặc 100 mg dùng hàng ngày [phác đồ liên tục]) 15. Chúng tôi khuyên bệnh nhân nên uống progesterone trước khi đi ngủ vì một số chất chuyển hóa của thuốc có thể gây buồn ngủ. Có cơ sở để tin rằng progesterone tự nhiên an toàn hơn cho hệ tim mạch (không gây tác động bất lợi lên lipid máu) và có thể an toàn hơn cho tuyến vú. Những phụ nữ dùng estrogen liều thấp (ví dụ: estradiol dán qua da 0,014 mg) chỉ cần dùng rất ít progestin (một đợt điều trị 12 ngày mỗi 6 đến 12 tháng 16). (Xem “Liệu pháp hormone mãn kinh và nguy cơ tim mạch”, phần ‘Tác dụng của progestin’ và “Liệu pháp hormone mãn kinh và nguy cơ ung thư vú”, phần ‘Loại progestin’.)

Công thức được nghiên cứu rộng rãi nhất để bảo vệ nội mạc tử cung là progestin tổng hợp được sử dụng trong nghiên cứu WHI, đó là medroxyprogesterone acetate (MPA; 2,5 mg/ngày). Mặc dù MPA có tác dụng bảo vệ nội mạc tử cung, nhưng khi phối hợp với estrogen phối hợp trong nghiên cứu WHI, thuốc này có liên quan đến việc gia tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch vành (CHD) và ung thư vú. Ngoài ra, các phác đồ sử dụng MPA liên tục so với MPA chu kỳ có thể làm tăng nguy cơ ung thư vú. (Xem “Liệu pháp hormone mãn kinh và nguy cơ ung thư vú”, phần ‘Tác dụng của progestin’.)

Tần suất

Phụ nữ dùng estrogen liều tiêu chuẩn cần sử dụng progestin hàng tháng. Một số phác đồ progestin khác từng được sử dụng bao gồm phác đồ hàng quý (progestin chỉ được dùng 3 tháng một lần). Tuy nhiên, việc dùng progestin hàng quý không được coi là cung cấp đủ sự bảo vệ và không được khuyến cáo cho những phụ nữ dùng estrogen liều tiêu chuẩn. Ngược lại, những phụ nữ dùng estrogen liều thấp (ví dụ: estradiol dán qua da 0,014 mg) chỉ cần dùng rất ít progestin (hai đợt điều trị 12 ngày mỗi 6 tháng). Các viên đặt progesterone âm đạo đôi khi được thử nghiệm, nhưng dữ liệu về độ an toàn đối với nội mạc tử cung vẫn còn hạn chế 17. (Xem “Liệu pháp hormone mãn kinh: Lợi ích và rủi ro”, phần ‘Tăng sinh và ung thư nội mạc tử cung’.)

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ thường gặp của estrogen bao gồm căng tức vú, tình trạng này thường có thể giảm thiểu bằng cách sử dụng liều thấp hơn. Một số phụ nữ gặp các triệu chứng về tâm trạng và đầy hơi khi điều trị bằng progestin. Chảy máu âm đạo xảy ra ở hầu hết phụ nữ sử dụng phác đồ estrogen-progestin chu kỳ và thường gặp trong những tháng đầu của phác đồ estrogen-progestin liên tục. Các phác đồ estrogen-progestin liên tục liều thấp ít có khả năng gây chảy máu hơn. (Xem thêm ‘Progestin’ ở trên.)

Một số phụ nữ không dung nạp việc dùng progestin theo chu kỳ (với bất kỳ loại progestin đường uống nào) do các tác dụng phụ lên tâm trạng và gây đầy hơi. Ngoài ra, progestin dùng theo chu kỳ hầu như luôn gây chảy máu kinh nguyệt hàng tháng, điều này có thể gây bất tiện trong sinh hoạt đối với nhiều phụ nữ. Đối với những lo ngại này, chúng tôi đề nghị chuyển sang phác đồ dùng progestin liên tục. Thay đổi này thường giải quyết được các triệu chứng về tâm trạng và đầy hơi. Tuy nhiên, đối với những phụ nữ mới mãn kinh, có thể dự kiến sẽ xuất hiện tình trạng chảy máu đột phá. (Xem thêm ‘Theo dõi nội mạc tử cung’ bên dưới.)

Đối với những phụ nữ không dung nạp phác đồ progesterone đường uống dù là theo chu kỳ hay liên tục, các lựa chọn thay thế bao gồm:

  • Sử dụng progesterone micron hóa đường âm đạo – Việc dùng các viên nang progesterone micron hóa qua đường âm đạo thay vì đường uống dễ dung nạp hơn đối với một số phụ nữ. Progesterone micron hóa đường âm đạo có thể mang lại nồng độ progesterone tại nội mạc tử cung cao hơn so với đường uống.
  • Vòng tránh thai giải phóng Levonorgestrel (IUD) – Một số lâm sàng lựa chọn sử dụng IUD giải phóng levonorgestrel liều thấp (off-label). Việc thảo luận về phương pháp này thường diễn ra giữa bệnh nhân và bác sĩ điều trị. IUD giải phóng levonorgestrel liều thấp dùng cho phụ nữ mãn kinh hiện có sẵn tại nhiều quốc gia, nhưng chưa được phê duyệt cho chỉ định này tại Hoa Kỳ. (Xem thêm “Các chế phẩm trong liệu pháp hormone mãn kinh”, phần ‘Vòng tránh thai giải phóng Levonorgestrel’.)
  • Estrogen phối hợp/bazedoxifene – Một lựa chọn khác là sự kết hợp giữa bazedoxifene, một chất điều hòa thụ thể estrogen chọn lọc (SERM), với estrogen phối hợp (conjugated estrogen). Sản phẩm này được dùng để điều trị các triệu chứng vận mạch thời kỳ mãn kinh và dự phòng loãng xương. Trong sự phối hợp này, SERM bazedoxifene ngăn ngừa tăng sinh nội mạc tử cung do estrogen gây ra, do đó không cần phải dùng thêm progestin. Các đối tượng phù hợp bao gồm những phụ nữ có triệu chứng bốc hỏa mức độ trung bình đến nặng nhưng gặp tình trạng đau vú khi dùng liệu pháp EPT tiêu chuẩn, hoặc những phụ nữ không dung nạp bất kỳ loại progestin nào do tác dụng phụ. Tương tự như các SERM khác, nguy cơ thuyên tắc tĩnh mạch (VTE) tăng lên khi dùng bazedoxifene. Chưa quan sát thấy tác dụng cộng hưởng gây VTE với CEE/bazedoxifene, nhưng cần có các nghiên cứu dài hạn hơn để đánh giá đầy đủ nguy cơ này. (Xem thêm “Bốc hỏa thời kỳ mãn kinh”, phần ‘Bazedoxifene/estrogen phối hợp’.)

Những thay đổi trong thực hành lâm sàng sau nghiên cứu WHI

Sự sụt giảm trong kê đơn liệu pháp hormone thay thế (MHT) – Việc sử dụng MHT đã giảm khoảng 80% kể từ khi kết quả của nghiên cứu Women’s Health Initiative (WHI) được công bố lần đầu vào năm 2002 18. Mặc dù có nhiều dữ liệu chứng minh tính an toàn của MHT ở phụ nữ sau mãn kinh trẻ tuổi, nhưng tỷ lệ kê đơn vẫn ở mức rất thấp. Hiện nay, estrogen chỉ được kê đơn cho khoảng 3 đến 4% phụ nữ trong giai đoạn quanh mãn kinh/sau mãn kinh, giảm mạnh so với tỷ lệ 25 đến 30% trước khi có nghiên cứu WHI 19,20. (Xem thêm “Liệu pháp hormone thay thế trong thời kỳ mãn kinh: Lợi ích và rủi ro”.)

Nhu cầu cải thiện đào tạo về y học mãn kinh – Các dữ liệu mới cho thấy sinh viên tốt nghiệp trường y, cũng như các bác sĩ nội trú chuyên khoa nội, sản phụ khoa và có thể là y học gia đình, hiện nhận được rất ít hoặc không được đào tạo về quản lý bệnh nhân trong giai đoạn mãn kinh 21,22. Trong một cuộc khảo sát các bác sĩ nội trú của cả hai chuyên khoa vào năm cuối đào tạo, có 30 đến 50% phản hồi rằng họ “hoàn toàn không” sẵn sàng để quản lý phụ nữ trong giai đoạn mãn kinh 23. Ngoài ra, 50 đến 60% không thể xác định được liệu pháp tối ưu cho một phụ nữ mãn kinh 52 tuổi có triệu chứng nặng (và không có chống chỉ định với estrogen), cũng như không thể đề xuất phương pháp điều trị thích hợp cho một phụ nữ 39 tuổi khỏe mạnh có suy buồng trứng nguyên phát (POI). Những dữ liệu này nhấn mạnh nhu cầu cấp thiết về việc nâng cao giáo dục cho sinh viên, bác sĩ nội trú và giảng viên trẻ trong lĩnh vực y học mãn kinh.

Tibolone

Tibolone là một steroid tổng hợp với các chất chuyển hóa có đặc tính estrogen, androgen và progestogen, đã được sử dụng rộng rãi tại châu Âu và nhiều quốc gia khác trong nhiều năm để điều trị triệu chứng bốc hỏa. Thuốc này hiện không có sẵn tại Hoa Kỳ. So với giả dược, tibolone giúp giảm các triệu chứng vận mạch, mặc dù hiệu quả thấp hơn so với liệu pháp estrogen 24. Thuốc cũng có tác động tích cực đến mật độ khoáng xương (BMD) và có thể cải thiện một phần các triệu chứng rối loạn chức năng tình dục. Tuy nhiên, tibolone làm tăng nguy cơ tái phát ở những phụ nữ có tiền sử ung thư vú và có thể làm tăng nguy cơ đột quỵ ở phụ nữ trên 60 tuổi 24. Tác động của tibolone đối với chức năng tình dục và xương được xem xét trong các phần riêng biệt. (Xem “Tổng quan về rối loạn chức năng tình dục ở nữ giới: Điều trị”, phần ‘Tibolone’ và “Tổng quan về quản lý giảm khối lượng xương và loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh”, mục ‘Các liệu pháp không được khuyến cáo’.)

Các tác động của tibolone đối với mạch máu, vú và nội mạc tử cung bao gồm:

  • Đột quỵ – Thử nghiệm Can thiệp Dài hạn về Gãy xương với Tibolone (LIFT), được thiết kế để xác định ảnh hưởng của tibolone đối với nguy cơ gãy đốt sống ở phụ nữ sau mãn kinh (n = 4538, tuổi trung bình 68), đã bị dừng sớm do tăng nguy cơ đột quỵ ở nhóm dùng tibolone so với nhóm giả dược (nguy cơ tương đối [RR] 2,2) 25. Tuy nhiên, không có sự khác biệt đáng kể về nguy cơ mắc bệnh động mạch vành (CHD) hoặc thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) giữa hai nhóm.
  • Mật độ mô vú trên X-quang – Tibolone không làm tăng mật độ mô vú hoặc tăng tần suất xuất hiện các kết quả X-quang vú bất thường cần theo dõi 26-30.
  • Nguy cơ ung thư vú – Trong một phân tích gộp từ bốn thử nghiệm về tibolone (tổng cộng 5500 phụ nữ không có tiền sử ung thư vú), không ghi nhận sự gia tăng nguy cơ ung thư vú 24.
  • Nguy cơ tái phát ung thư vú – Ở những phụ nữ có tiền sử ung thư vú, việc sử dụng tibolone dường như có liên quan đến việc tăng nguy cơ tái phát 24,31. Thử nghiệm Can thiệp Livial sau Ung thư Vú: Hiệu quả, Tái phát và Các tiêu chí Dung nạp (LIBERATE) bao gồm 3148 bệnh nhân sống sót sau ung thư vú có triệu chứng vận mạch, được chỉ định dùng tibolone 2,5 mg/ngày hoặc giả dược 31. Sau thời gian theo dõi trung bình ba năm, 237 trong số 1556 phụ nữ dùng tibolone (15%) tái phát ung thư vú, so với 138 trong số 1213 phụ nữ (11,4%) ở nhóm giả dược (tỷ số rủi ro [HR] 1,40, 95% CI 1,16-1,79). Dựa trên những dữ liệu này, không nên sử dụng tibolone cho phụ nữ có tiền sử ung thư vú.
  • Xuất huyết âm đạo/Tăng sinh nội mạc tử cung – Mặc dù một số phụ nữ gặp tình trạng xuất huyết âm đạo khi dùng tibolone 32,33, nhưng tỷ lệ xuất huyết ngoài chu kỳ thấp hơn so với liệu pháp hormone mãn kinh (MHT) 24,34, và nhiều người đạt được trạng thái vô kinh. Trong thử nghiệm LIFT, xuất huyết âm đạo xảy ra ở gần 10% phụ nữ dùng tibolone, cao hơn đáng kể so với mức 3% ở nhóm giả dược 25. Tuy nhiên, tibolone có đặc điểm xuất huyết tốt hơn so với liệu pháp phối hợp estrogen-progestin liên tục trong Nghiên cứu về Mô học Nội mạc Tử cung và Vú với Tibolone (THEBES); tỷ lệ vô kinh được báo cáo ở nhóm tibolone (71% đến 78%) cao hơn nhóm liệu pháp hormone (45%) 34. Trong cùng thử nghiệm này, tibolone không liên quan đến việc tăng nguy cơ tăng sinh nội mạc tử cung.

Các liệu pháp không hormone

Có một số lựa chọn không dùng hormone để điều trị triệu chứng bốc hỏa, bao gồm các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRIs), gabapentin và fezolinetant (một chất đối kháng thụ thể neurokinin 3).

BỆNH NHÂN CÓ PHÙ HỢP ĐỂ SỬ DỤNG LIỆU PHÁP HORMONE THAY THẾ (MHT) KHÔNG?

Chỉ định lâm sàng

Có nhiều yếu tố cần cân nhắc trước khi bắt đầu liệu pháp hormone thay thế (MHT): tuổi của bệnh nhân, mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng, cũng như các nguy cơ tính toán được về bệnh tim mạch và ung thư vú (xem ‘Tính toán nguy cơ’ dưới đây).

Ngoài ra, các dữ liệu về nguy cơ và lợi ích tương đối của MHT trong thời gian 5 năm đối với phụ nữ từ 50 đến 59 tuổi đã có sẵn và có thể được sử dụng để đưa ra quyết định dựa trên bằng chứng (hình 1) 9. (Xem “Liệu pháp hormone thay thế thời kỳ mãn kinh: Lợi ích và nguy cơ”, phần ‘Ước tính nguy cơ ở phụ nữ từ 50 đến 59 tuổi”.)

Các cơn bốc hỏa

Các triệu chứng vận mạch (bốc hỏa) là chỉ định phổ biến nhất để sử dụng liệu pháp estrogen sau mãn kinh. Khoảng 85% phụ nữ gặp phải các cơn bốc hỏa trong giai đoạn chuyển tiếp mãn kinh muộn và thời kỳ đầu sau mãn kinh (hình 2).

Phụ nữ có triệu chứng nhẹ thường không tìm đến liệu pháp hormone. Đa số phụ nữ có triệu chứng từ trung bình đến nặng, gây ảnh hưởng tiêu cực đến giấc ngủ, chất lượng cuộc sống và/hoặc khả năng sinh hoạt tại nhà và làm việc, là đối tượng phù hợp để điều trị MHT. Tuy nhiên, chỉ có khoảng 25% thực sự tìm kiếm sự can thiệp y tế. Nguyên nhân của tỷ lệ thấp này hiện chưa rõ ràng. (Xem ‘Những thay đổi trong thực hành sau nghiên cứu WHI’ ở trên.)

Sinh lý bệnh, biểu hiện lâm sàng (bao gồm mất ngủ) và điều trị các cơn bốc hỏa (kể cả các trường hợp bốc hỏa kháng trị) được thảo luận chi tiết ở phần khác. (Xem “Bốc hỏa thời kỳ mãn kinh”.)

Tuổi của bệnh nhân và thời gian sau mãn kinh

Chúng tôi cho rằng việc khởi đầu MHT là một lựa chọn an toàn cho những phụ nữ khỏe mạnh, có triệu chứng, trong vòng 10 năm kể từ khi mãn kinh hoặc dưới 60 tuổi và không có chống chỉ định với MHT. Mặc dù nghiên cứu Women’s Health Initiative (WHI) đã báo cáo các tác dụng không mong muốn của MHT ở phụ nữ sau mãn kinh lớn tuổi (trên 60 tuổi), nhưng đây không phải là nhóm tuổi thường xuất hiện các triệu chứng mãn kinh mới khởi phát.

Hầu hết phụ nữ tìm kiếm điều trị nội khoa cho các triệu chứng mãn kinh đều ở độ tuổi cuối 40 hoặc 50. Những phụ nữ trong nhóm tuổi này cần được trấn an rằng nguy cơ tuyệt đối xảy ra biến chứng ở phụ nữ sau mãn kinh trẻ, khỏe mạnh khi dùng MHT trong 5 năm là rất thấp (hình 1). (Xem “Liệu pháp hormone thay thế thời kỳ mãn kinh: Lợi ích và nguy cơ”, phần ‘Ước tính nguy cơ ở phụ nữ từ 50 đến 59 tuổi”.)

Hầu hết các hiệp hội chuyên khoa khuyên không nên bắt đầu MHT sau 60 tuổi, vì trong nghiên cứu WHI, nhóm này ghi nhận nguy cơ xảy ra các biến cố mạch máu cao hơn so với nhóm dùng giả dược. Tiêu chuẩn Beers của Hiệp hội Lão khoa Hoa Kỳ về việc sử dụng thuốc không phù hợp ở người cao tuổi là một hướng dẫn được nhiều lâm sàng, quản trị viên y tế và cơ quan quản lý sử dụng. Hướng dẫn này gợi ý nên tránh sử dụng MHT ở phụ nữ sau mãn kinh trên 65 tuổi. Tuy nhiên, đôi khi vẫn có những trường hợp phù hợp để kéo dài thời gian sử dụng vượt quá 65 tuổi. (Xem ‘Kéo dài thời gian sử dụng MHT’ dưới đây.)

Rối loạn khí sắc/Trầm cảm

MHT, dù dùng đơn độc hay kết hợp với thuốc chống trầm cảm như SSRI, đều có hiệu quả đối với những phụ nữ gặp tình trạng rối loạn khí sắc hoặc trầm cảm trong giai đoạn chuyển tiếp mãn kinh. (Xem ‘Rối loạn khí sắc tiền mãn kinh’ dưới đây.)

Rối loạn giấc ngủ

Rối loạn giấc ngủ thường gặp ở cả phụ nữ giai đoạn tiền và hậu mãn kinh. Liệu pháp estrogen có thể mang lại hiệu quả khi tình trạng mất ngủ liên quan đến các cơn bốc hỏa về đêm hoặc đi kèm với các rối loạn trầm cảm/lo âu 35.

Tuy nhiên, các rối loạn giấc ngủ nguyên phát, chẳng hạn như hội chứng chân không yên và ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn, thường khởi phát trong những năm mãn kinh. Đối với các tình trạng này, cần chỉ định các liệu pháp điều trị khác thay vì dùng estrogen. Các rối loạn giấc ngủ ở phụ nữ mãn kinh cũng được thảo luận chi tiết tại các phần khác (Xem ‘Rối loạn tâm trạng giai đoạn tiền mãn kinh’ dưới đây, “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán mãn kinh”, phần ‘Rối loạn giấc ngủ’ và “Tổng quan về điều trị mất ngủ ở người trưởng thành”, phần ‘Mãn kinh’).

Các triệu chứng khác

  • Đau nhức xương khớp – Hiện chưa rõ tình trạng đau này liên quan đến thiếu hụt estrogen hay do một bệnh lý thấp khớp tiềm ẩn. Tuy nhiên, trong nghiên cứu WHI, những phụ nữ có triệu chứng đau hoặc cứng khớp tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu có khả năng đáp ứng tốt hơn với liệu pháp kết hợp estrogen-progestin (EPT) hoặc liệu pháp estrogen đơn thuần (ET) so với nhóm dùng giả dược 36,37. Ở một số bệnh nhân, các triệu chứng này tương tự như những gì quan sát được ở bệnh nhân ung thư vú đang điều trị bằng thuốc ức chế aromatase. (Xem “Liệu pháp nội tiết bổ trợ và liệu pháp nhắm trúng đích cho phụ nữ hậu mãn kinh ung thư vú dương tính với thụ thể hormone”, phần ‘AI là liệu pháp ưu tiên’).
  • Chỉ có triệu chứng teo âm hộ âm đạo – Đối với những phụ nữ chỉ mắc hội chứng tiết niệu sinh dục thời kỳ mãn kinh (GSM), chúng tôi đề xuất sử dụng estrogen dạng đặt âm đạo liều thấp thay vì estrogen đường toàn thân. Estrogen đặt âm đạo liều thấp có thể cải thiện chức năng tình dục bên cạnh việc điều trị các triệu chứng của GSM 38,39. Một số phụ nữ đang dùng estrogen toàn thân để điều trị bốc hỏa có thể phối hợp thêm estrogen đặt âm đạo liều thấp nếu xuất hiện các triệu chứng GSM. Liệu pháp estrogen tại chỗ có thể tiếp tục duy trì vô thời hạn sau khi đã ngừng estrogen toàn thân. (Xem “Hội chứng tiết niệu sinh dục thời kỳ mãn kinh (teo âm hộ âm đạo): Điều trị”, phần ‘Liệu pháp estrogen âm đạo’).
  • Không còn được chỉ định: Phòng ngừa các bệnh mạn tính – Liệu pháp hormone mãn kinh (MHT) không còn được khuyến cáo để phòng ngừa các bệnh mạn tính như bệnh mạch vành (CHD), loãng xương, suy giảm chức năng nhận thức hoặc phòng ngừa sa sút trí tuệ 40. Tuy nhiên, đối với những phụ nữ sử dụng MHT để giảm triệu chứng, liệu pháp này vẫn mang lại lợi ích cho hệ xương. Các vấn đề này được xem xét chi tiết trong các bài viết riêng. (Xem “Liệu pháp hormone mãn kinh: Lợi ích và rủi ro” và “Estrogen và chức năng nhận thức”).

Chống chỉ định

Các chống chỉ định của liệu pháp hormone mãn kinh (MHT) bao gồm: tiền sử ung thư vú, bệnh mạch vành (CHD), tiền sử thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) hoặc đột quỵ, bệnh gan đang hoạt động, xuất huyết âm đạo không rõ nguyên nhân, ung thư nội mạc tử cung nguy cơ cao hoặc cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua (TIA) 11.

Đánh giá nguy cơ

Chúng tôi đồng thuận với hướng tiếp cận của Hướng dẫn Thực hành Lâm sàng năm 2015 từ Hiệp hội Nội tiết (Endocrine Society), trong đó đề xuất đánh giá nguy cơ tim mạch và ung thư vú trước khi khởi đầu liệu pháp hormone (MHT) 11:

  • Đối với phụ nữ có nguy cơ mắc bệnh tim mạch (CVD) ở mức trung bình (nguy cơ trong 10 năm từ 5% đến 10%), chúng tôi khuyến nghị sử dụng estrogen đường xuyên da thay vì đường uống (bảng 2). Với những bệnh nhân còn tử cung, chúng tôi khuyến nghị dùng progesterone dạng vi tinh thể (micronized progesterone) thay vì các progestin tổng hợp như medroxyprogesterone acetate (MPA).
  • Chúng tôi đề xuất các liệu pháp không dùng hormone cho những phụ nữ có triệu chứng nhưng thuộc nhóm nguy cơ cao đối với bệnh tim mạch (nguy cơ trong 10 năm >10%) (bảng 2) hoặc nguy cơ ung thư vú từ mức trung bình (nguy cơ trong 5 năm từ 1,67% đến 5%) đến mức cao (>5%) (bảng 3).

Hướng dẫn này lưu ý nên sử dụng công cụ tính toán nguy cơ tim mạch dựa trên quần thể để ước tính nguy cơ CVD (công cụ tính 1). Một công cụ trực tuyến như Công cụ Đánh giá Nguy cơ Ung thư Vú của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ Công cụ đánh giá nguy cơ ung thư vú có thể được dùng để đánh giá nguy cơ ung thư vú trong 5 năm 41. Tuy nhiên, công cụ này không chính xác cho mọi đối tượng, bao gồm cả những phụ nữ có nhiều người thân trực hệ (độ 1) mắc ung thư vú. (Xem “Tầm soát ung thư vú: Chiến lược và khuyến cáo”, mục ‘Sử dụng lâm sàng các mô hình dự báo nguy cơ’.)

PHÁC ĐỒ ƯU TIÊN

Chúng tôi lựa chọn phác đồ khởi đầu dựa trên giai đoạn mãn kinh của bệnh nhân (hình 2).

Phụ nữ trong giai đoạn chuyển tiếp mãn kinh muộn hoặc giai đoạn đầu sau mãn kinh

Phác đồ phối hợp chu kỳ – Đối với phụ nữ trong thời kỳ tiền mãn kinh hoặc giai đoạn đầu sau mãn kinh, chúng tôi bắt đầu bằng việc dùng 17-beta estradiol liên tục (đường xuyên da hoặc đường uống, tùy thuộc vào các bệnh lý đồng mắc và nguyện vọng của bệnh nhân) kết hợp với progesterone dạng vi tinh thể đường uống theo chu kỳ (200 mg/ngày trong 12 ngày đầu tiên của mỗi tháng dương lịch). Với bệnh nhân có triệu chứng mức độ trung bình, chúng tôi thường bắt đầu với estradiol xuyên da 0,025 mg 2 lần/tuần hoặc estradiol đường uống 0,5 mg/ngày. Với những trường hợp triệu chứng nặng hơn, liều estrogen sẽ được tăng lên: estradiol xuyên da 0,05 mg 2 lần/tuần hoặc estradiol đường uống 1 mg/ngày.

Xuất huyết khi ngưng thuốc (Withdrawal bleeding) – Khoảng 80% đến 90% phụ nữ dùng phác đồ hormone phối hợp chu kỳ có hiện tượng xuất huyết hàng tháng 42,43. Mặc dù lượng máu thường ít, nhưng bất kỳ tình trạng ra máu kiểu kinh nguyệt nào cũng gây khó chịu cho hầu hết phụ nữ sau mãn kinh và là lý do quan trọng dẫn đến việc ngừng điều trị. Ở đa số bệnh nhân, hiện tượng ra máu xảy ra sau liều progestin cuối cùng, nhưng có tới 25% gặp tình trạng này ngay khi vẫn đang dùng progestin 43. Hầu hết bệnh nhân sau đó đều mong muốn chuyển sang phác đồ phối hợp liên tục để tránh xuất huyết kiểu kinh nguyệt. (Xem ‘Phụ nữ sau kỳ kinh cuối từ 2 đến 3 năm’ dưới đây.)

Rối loạn tâm trạng trong giai đoạn tiền mãn kinh

Các rối loạn tâm trạng thường xuất hiện trong giai đoạn tiền mãn kinh với tần suất cao hơn so với giai đoạn trước hoặc sau mãn kinh. Nguy cơ khởi phát trầm cảm mới là khoảng 30% 44; đối với những phụ nữ có tiền sử trầm cảm, nguy cơ này tăng lên đến 60% 45,46. Tỷ lệ này có xu hướng giảm dần trong những năm sau mãn kinh. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán mãn kinh”.)

Mặc dù nguy cơ mắc các rối loạn tâm trạng ở nhóm đối tượng này là rất cao, nhưng tỷ lệ tầm soát trầm cảm thường thấp. Trong một khảo sát với 500 bác sĩ sản phụ khoa đang hành nghề (tỷ lệ phản hồi 42%, 209/500), hầu hết các bác sĩ đều thực hiện tầm soát trầm cảm thường quy cho phụ nữ tiền mãn kinh, nhưng vẫn có hơn một phần ba (34%, 71/209) không thực hiện 47. Ngoài ra, trong khi đa số người trả lời (86%, 178/209) tin rằng họ có thể nhận diện được trầm cảm ở phụ nữ tiền mãn kinh, thì chỉ khoảng một nửa (56%, 117/209) cảm thấy tự tin vào khả năng quản lý điều trị những bệnh nhân này. Những quan sát này nhấn mạnh nhu cầu cải thiện đào tạo cho các bác sĩ về tầm quan trọng của việc tầm soát thường quy và quản lý các rối loạn tâm trạng trong giai đoạn chuyển tiếp mãn kinh.

Việc quản lý trầm cảm ở bệnh nhân tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng và việc có kèm theo các cơn bốc nóng hay không (khoảng 85% phụ nữ trong giai đoạn chuyển tiếp muộn có triệu chứng này). Những phụ nữ có triệu chứng trầm cảm nhẹ và bốc nóng nhẹ thường lựa chọn tập thể dục, thực hành thiền chánh niệm, yoga và các phương pháp không dùng thuốc khác, mặc dù dữ liệu chứng minh hiệu quả của các can thiệp này còn hạn chế 48.

Đối với những phụ nữ có triệu chứng tâm trạng nghiêm trọng hơn (gây suy giảm chức năng), cả liệu pháp hormone mãn kinh (MHT) và thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) đều có hiệu quả 45,49. Theo kinh nghiệm của chúng tôi, nhiều phụ nữ cần phối hợp cả MHT và SSRI để đạt được hiệu quả tối ưu trong việc cải thiện cả triệu chứng tâm trạng và triệu chứng vận mạch 50. Trong khi estrogen giúp cải thiện các triệu chứng tâm trạng ở phụ nữ tiền mãn kinh, nó lại không có tác dụng tương tự ở phụ nữ sau mãn kinh 45,49. Liệu pháp nhận thức hành vi cũng có thể mang lại hiệu quả ở một số bệnh nhân 45.

Hướng tiếp cận của chúng tôi là lựa chọn liệu pháp ban đầu dựa trên triệu chứng chiếm ưu thế của bệnh nhân:

Các thử nghiệm báo cáo về lợi ích của estrogen đối với trầm cảm tiền mãn kinh bao gồm Nghiên cứu Dự phòng Estrogen Sớm Kronos (KEEPS) — một thử nghiệm kéo dài 4 năm về MHT trên 220 phụ nữ tiền mãn kinh và sau mãn kinh sớm từ 45 đến 54 tuổi. Những phụ nữ dùng estrogen phối hợp dạng uống kết hợp với progesterone vi kết tinh có điểm số trầm cảm và lo âu thấp hơn so với nhóm dùng estradiol qua da phối hợp với progesterone vi kết tinh hoặc nhóm dùng giả dược 51. Trong một thử nghiệm thứ hai về estrogen cho trầm cảm tiền mãn kinh, 50 phụ nữ tiền mãn kinh mắc trầm cảm chủ yếu, rối loạn khí sắc hoặc rối loạn trầm cảm nhẹ đã được dùng estradiol qua da (0,1 mg) hoặc giả dược trong 12 tuần. Tỷ lệ thuyên giảm trầm cảm đạt 68% ở nhóm điều trị so với chỉ 20% ở nhóm giả dược. Nguyên nhân dẫn đến sự khác biệt về kết quả của estrogen qua da giữa hai thử nghiệm này hiện chưa rõ ràng. Liệu pháp hormone mãn kinh cũng có thể giúp ngăn ngừa các triệu chứng trầm cảm trong giai đoạn chuyển tiếp mãn kinh, nhưng hiện tại chúng tôi không khuyến cáo sử dụng cho mục đích dự phòng 52.

Các thuốc SSRI có hiệu quả đối với trầm cảm tiền mãn kinh và một số thuốc còn mang lại lợi ích khiêm tốn trong việc cải thiện tình trạng bốc nóng 53,54. Dữ liệu cũng cho thấy việc bổ sung estrogen vào liệu pháp chống trầm cảm có thể mang lại lợi ích cộng thêm cho phụ nữ tiền mãn kinh bị trầm cảm 55. (Xem “Bốc nóng thời kỳ mãn kinh”.)

Phụ nữ mãn kinh trên 2 đến 3 năm

Phác đồ phối hợp liên tục – Khác với liệu pháp chu kỳ, liệu pháp phối hợp estrogen-progestin (EPT) liên tục (cả hai hormone được dùng hàng ngày) gây vô kinh ở hầu hết phụ nữ (việc dùng progestin hàng ngày cuối cùng sẽ dẫn đến teo nội mạc tử cung). Estrogen và progestin thường được dùng dưới dạng các viên thuốc riêng biệt, nhưng hiện nay đã có các chế phẩm phối hợp (cả estrogen và progestin trong một viên thuốc) (xem “Các chế phẩm cho liệu pháp hormone thời kỳ mãn kinh”, phần ‘Các sản phẩm kết hợp estrogen-progestin’). Nếu sử dụng liều estrogen tiêu chuẩn (estradiol 17-beta uống 1 mg, estradiol qua da 0,05 mg), liều progestin khuyến cáo là MPA 2,5 mg/ngày hoặc progesterone tự nhiên 100 mg/ngày (xem ‘Liều dùng’ và ‘Cách dùng liều’ ở trên). Các phác đồ progestin liên tục có thể liên quan đến nguy cơ ung thư vú cao hơn so với phác đồ chu kỳ, tuy nhiên kết luận này dựa trên các dữ liệu quan sát. (Xem “Liệu pháp hormone thời kỳ mãn kinh và nguy cơ ung thư vú”, phần ‘Tác dụng của progestin’.)

Xuất huyết ngoài chu kỳ – Mặc dù mục tiêu của EPT liên tục là gây vô kinh, nhưng nhược điểm chính là tình trạng xuất huyết bất thường có thể kéo dài trong nhiều tháng, dù cuối cùng hầu hết phụ nữ đều đạt được trạng thái vô kinh 56. Dữ liệu từ Nhóm Nghiên cứu Mãn kinh (Menopause Study Group) cho thấy tỷ lệ xuất huyết có liên quan đến số năm kể từ khi mãn kinh 42. Những phụ nữ mãn kinh trên 3 năm ít có khả năng xuất huyết đột phá trong năm đầu điều trị liên tục hơn so với những phụ nữ mãn kinh dưới 2 năm (78% so với 65%); nhóm trước đó thường có nội mạc tử cung teo sẵn khi bắt đầu điều trị. (Xem ‘Theo dõi nội mạc tử cung’ bên dưới.)

Nhiều nghiên cứu chứng minh rằng cả phác đồ phối hợp chu kỳ và liên tục đều có tác dụng bảo vệ, ngăn ngừa tăng sinh nội mạc tử cung và ung thư nội mạc tử cung. Tác động của phác đồ phối hợp liên tục so với phác đồ chu kỳ đối với nguy cơ ung thư vú được xem xét trong một mục riêng. (Xem “Liệu pháp hormone thời kỳ mãn kinh: Lợi ích và rủi ro”, phần ‘Tác dụng bảo vệ của progestin’.)

Mãn kinh do phẫu thuật

Đối với phụ nữ đã phẫu thuật cắt tử cung và có chỉ định điều trị hormone mãn kinh (MHT), chỉ sử dụng estrogen đơn thuần. Progestin chỉ được chỉ định cho những phụ nữ còn tử cung để ngăn ngừa tăng sinh và ung thư nội mạc tử cung.

Với phụ nữ tiền mãn kinh hoặc trong thời kỳ mãn kinh thực hiện phẫu thuật cắt hai buồng trứng, việc bổ sung estrogen sau phẫu thuật là đặc biệt quan trọng, vì nồng độ estrogen huyết thanh sụt giảm nhanh chóng sau mổ gây ra các cơn bốc hỏa nghiêm trọng. Những bệnh nhân này thường cần liều estrogen cao hơn trong 2 đến 3 năm đầu sau phẫu thuật (ví dụ: estradiol uống 2 mg hoặc estradiol qua da 0,1 mg). (Xem ‘Liều dùng’ ở trên và “Liệu pháp hormone thời kỳ mãn kinh: Lợi ích và rủi ro”, phần ‘Tăng sinh nội mạc tử cung và ung thư biểu mô’.)

Sử dụng thuốc tránh thai đường uống trong giai đoạn chuyển tiếp mãn kinh

Thuốc tránh thai đường uống (OC) liều estrogen thấp là một lựa chọn cho phụ nữ trong giai đoạn tiền mãn kinh có nhu cầu giảm các triệu chứng mãn kinh, mong muốn tránh thai và trong một số trường hợp là cần kiểm soát tình trạng cường kinh 57. Hầu hết những phụ nữ này nằm trong độ tuổi từ 40 đến 50 và vẫn là đối tượng phù hợp để sử dụng thuốc tránh thai đường uống.

Đối với nhóm đối tượng này, thuốc tránh thai đường uống chứa 20 mcg ethinyl estradiol giúp giảm triệu chứng, đồng thời kiểm soát chảy máu tốt hơn so với liệu pháp hormone (MHT) thông thường, do thuốc tránh thai chứa liều estrogen và progestin cao hơn (giúp ức chế trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng). Cần tránh sử dụng thuốc tránh thai đường uống ở phụ nữ tiền mãn kinh béo phì vì họ có nguy cơ thuyên tắc huyết khối cao hơn. (Xem thêm “Thuốc tránh thai đường uống kết hợp estrogen-progestin: Lựa chọn bệnh nhân, tư vấn và sử dụng”, phần ‘Tiền mãn kinh’.)

Các chống chỉ định sử dụng thuốc tránh thai đường uống ở nhóm đối tượng này bao gồm hút thuốc lá, tăng huyết áp và đau nửa đầu. (Xem thêm “Thuốc tránh thai đường uống kết hợp estrogen-progestin: Lựa chọn bệnh nhân, tư vấn và sử dụng”, phần ‘Đối tượng sử dụng’.)

Việc tránh thai vẫn đóng vai trò quan trọng trong giai đoạn tiền mãn kinh, vì phụ nữ không thể chắc chắn về tình trạng vô sinh cho đến khi chính thức mãn kinh (tức là không có kinh nguyệt trong 12 tháng liên tục). Tỷ lệ mang thai ở phụ nữ từ 45 đến 49 tuổi không sử dụng biện pháp tránh thai ước tính khoảng 2 đến 3%, và giảm xuống dưới 1% sau 50 tuổi. (Xem thêm “Tuổi mẹ cao: Đánh giá và quản lý vô sinh”, phần ‘Sinh học về khả năng sinh sản ở nữ giới’.)

Trong thực hành lâm sàng, khi phụ nữ sử dụng thuốc tránh thai liều thấp trong giai đoạn tiền mãn kinh đạt đến 50 hoặc 51 tuổi, chúng tôi sẽ thảo luận về việc ngưng thuốc hoàn toàn hoặc chuyển sang phác đồ estrogen cho giai đoạn sau mãn kinh nếu cần thiết để kiểm soát triệu chứng. Nếu chỉ định dùng estrogen, các khuyến cáo sử dụng tương tự sẽ được áp dụng. (Xem thêm “Thuốc tránh thai đường uống kết hợp estrogen-progestin: Lựa chọn bệnh nhân, tư vấn và sử dụng”, phần ‘Tiền mãn kinh’.)

Vì phụ nữ ở độ tuổi này thường dễ xuất hiện các cơn bốc hỏa khi ngưng estrogen đột ngột, chúng tôi khuyến nghị giảm liều thuốc tránh thai dần dần (giảm 1 viên mỗi tuần) tương tự như hướng dẫn điều trị bằng estrogen trong phần tiếp theo.

Các liệu pháp không được khuyến cáo

Liệu pháp hormone tương đồng sinh học điều chế

Chúng tôi khuyến cáo không nên sử dụng liệu pháp hormone tương đồng sinh học được điều chế theo yêu cầu (custom-compounded bioidentical hormone therapy), do thiếu bằng chứng về tính an toàn và hiệu quả khi so sánh với các sản phẩm MHT đã được phê duyệt và lưu hành trên thị trường (bảng 4) 58-61.

Về mặt kỹ thuật, thuật ngữ “hormone tương đồng sinh học” dùng để chỉ loại hormone có cấu trúc phân tử giống hệt hormone do cơ thể tự sản sinh (ví dụ: 17-beta estradiol). Tuy nhiên, trong quan niệm phổ biến, thuật ngữ này lại ám chỉ việc sử dụng các phác đồ phối hợp nhiều loại hormone được điều chế riêng (dạng viên uống, gel, viên ngậm dưới lưỡi hoặc thuốc đặt) với liều lượng được điều chỉnh dựa trên kết quả theo dõi hormone định kỳ. Các loại hormone thường được điều chế nhất bao gồm estradiol, estrone, estriol, progesterone, testosterone và dehydroepiandrosterone (DHEA) 58-61.

Nhiều phụ nữ sau mãn kinh tìm đến phương pháp này vì lo ngại về độ an toàn của các chế phẩm hormone truyền thống. Tuy nhiên, hiện chưa có các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn nào xác định được hiệu quả, độ an toàn hoặc các tác dụng không mong muốn của những chế phẩm này 59. “Hormone tương đồng sinh học” có nguồn gốc từ đậu nành và chiết xuất thực vật, sau đó được biến đổi để có cấu trúc giống hệt hormone nội sinh; đây cũng chính là phương pháp sản xuất hầu hết các chế phẩm hormone điều trị mãn kinh đã được phê duyệt và lưu hành (ngoại trừ estrogen liên hợp từ ngựa [CEEs]) (bảng 4).

Chất lượng của các sản phẩm điều chế này trong một số trường hợp có thể không đạt chuẩn 62. Một nghiên cứu cho thấy hàm lượng hoạt chất dao động từ 67,5% đến 268% so với hàm lượng ghi trên nhãn 63. Một nghiên cứu dược động học khác báo cáo rằng mẫu hấp thu thay đổi rất nhiều đối với một chế phẩm estrogen tương đồng sinh học phối hợp thường dùng; nồng độ estradiol và estrone trong huyết thanh thấp hơn dự kiến khi so sánh với liều tương đương của một chế phẩm estradiol xuyên da thương mại 64.

Sự phổ biến của các sản phẩm tương đồng sinh học điều chế gia tăng sau các công bố đầu tiên vào năm 2002 của Sáng kiến Sức khỏe Phụ nữ (WHI), báo cáo về nguy cơ tim mạch tiềm ẩn ở những phụ nữ lớn tuổi khi bắt đầu điều trị. Bất chấp nhiều dữ liệu sau đó chứng minh độ an toàn của liệu pháp hormone ở phụ nữ mãn kinh trẻ tuổi, tỷ lệ kê đơn hormone truyền thống vẫn giảm, trong khi việc sử dụng hormone tương đồng sinh học lại tăng lên. (Xem “Liệu pháp hormone điều trị mãn kinh: Lợi ích và rủi ro”, phần ‘Sự sụt giảm sử dụng MHT’.)

Nhiều nhóm chuyên gia, bao gồm Hiệp hội Mãn kinh (The Menopause Society) 8, Trường Cao đẳng Sản Phụ khoa Hoa Kỳ (ACOG) 65 và Hiệp hội Nội tiết (Endocrine Society) 61, đã đưa ra các tuyên bố khoa học khuyến cáo không sử dụng hormone điều chế theo yêu cầu. Các điểm chính trong tuyên bố năm 2016 của Hiệp hội Nội tiết bao gồm (bảng 4):

  • Hiện có rất nhiều công thức estrogen và progestin đã được phê duyệt tại tất cả các quốc gia để điều trị MHT; do đó, không có cơ sở cho việc sử dụng các sản phẩm chưa được phê duyệt.
  • Không có thử nghiệm ngẫu nhiên nào chứng minh hiệu quả hoặc độ an toàn của liệu pháp hormone tương đồng sinh học điều chế trong điều trị các triệu chứng mãn kinh.
  • Thành phần, liều lượng, chất lượng và độ vô trùng của các sản phẩm này không chịu sự giám sát của cơ quan quản lý. Khi kiểm tra, hàm lượng và mẫu hấp thu của các estrogen điều chế cho thấy sự biến thiên rất lớn 63,64.
  • Các sản phẩm này không bắt buộc phải có tờ hướng dẫn sử dụng hoặc các cảnh báo tiêu chuẩn mà tất cả các loại estrogen được phê duyệt đều cung cấp.

Mặc dù có những cảnh báo, ngành công nghiệp hormone tương đồng sinh học vẫn tiếp tục phát triển. Trong một khảo sát tại các nhà thuốc điều chế và nhà thuốc cộng đồng ở Hoa Kỳ, ước tính tỷ lệ kê đơn hormone tương đồng sinh học điều chế theo yêu cầu hiện nay xấp xỉ với tỷ lệ kê đơn MHT được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt 60. Kết quả tương tự cũng được báo cáo trong một nghiên cứu thứ hai 66. Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc giáo dục bệnh nhân và bác sĩ về sự khác biệt giữa các sản phẩm được phê duyệt và các công thức hormone ít được kiểm soát hơn.

Sự thay đổi trong xu hướng kê đơn liệu pháp hormone sau nghiên cứu WHI có thể liên quan đến sự gia tăng tỷ lệ ung thư nội mạc tử cung. Từ năm 1992 đến 2002, tỷ lệ ung thư nội mạc tử cung ở phụ nữ từ 50 đến 74 tuổi tại Hoa Kỳ ở mức ổn định (dữ liệu từ cơ sở dữ liệu Giám sát, Dịch tễ học và Kết quả cuối cùng [SEER]) 67. Sau năm 2002, tỷ lệ hàng năm tăng 2,5%, với mức tăng 10% trong giai đoạn 2006-2012. Việc sử dụng liệu pháp hormone tương đồng sinh học điều chế gia tăng đồng thời với sự gia tăng ung thư nội mạc tử cung. Ngược lại, việc sử dụng các sản phẩm phối hợp estrogen-progestogen được phê duyệt bắt đầu giảm sau các báo cáo ban đầu của WHI năm 2002 và tiếp tục giảm trong suốt thời gian nghiên cứu; các yếu tố nguy cơ khác đối với ung thư nội mạc tử cung không thay đổi hoặc giảm đi.

Sử dụng liệu pháp testosterone thường quy

Chúng tôi không khuyến cáo sử dụng thường quy liệu pháp androgen cho phụ nữ sau mãn kinh. Nồng độ androgen nội sinh không giúp tiên lượng chức năng tình dục ở nữ giới; tuy nhiên, liệu pháp androgen giúp tăng nồng độ trong huyết thanh lên đến giới hạn trên hoặc vượt mức bình thường ở phụ nữ sau mãn kinh đã cho thấy khả năng cải thiện chức năng tình dục ở một số nhóm đối tượng chọn lọc.

Một số quốc gia đã phê duyệt các sản phẩm testosterone dành cho nữ giới, nhưng Hoa Kỳ và nhiều quốc gia châu Âu thì chưa. Nội dung này được xem xét chi tiết hơn trong một phần riêng. (Xem thêm “Tổng quan về rối loạn chức năng tình dục ở nữ giới: Điều trị”, mục ‘Androgen’.)

THEO DÕI VÀ GIÁM SÁT

Điều chỉnh liều dùng

Như đã đề cập, hiện nay chúng tôi thường khởi đầu với liều estrogen thấp hơn so với trước đây (ví dụ: estradiol đường uống 0,5 mg/ngày hoặc estradiol đường xuyên da 0,025 mg) và tăng dần liều để kiểm soát các triệu chứng 12. Các cơn bốc hỏa thường thuyên giảm trong vòng 3 đến 4 tuần đầu điều trị. Nếu bệnh nhân vẫn còn bốc hỏa sau thời gian này, chúng tôi sẽ cân nhắc tăng liều estrogen.

Tuy nhiên, đối với những bệnh nhân có triệu chứng nặng, chúng tôi sẽ khởi đầu với liều cao hơn để giúp giảm triệu chứng nhanh chóng (estradiol đường uống 1 đến 2 mg hoặc estradiol đường xuyên da 0,05 đến 0,1 mg) (bảng 1).

Nếu các cơn bốc hỏa thuyên giảm hoàn toàn và bệnh nhân dung nạp tốt liệu pháp hormone (MHT), chúng tôi sẽ duy trì phác đồ này trong vài năm. Việc thử giảm liều lần đầu thường được thực hiện trong khoảng từ 3 đến 5 năm, tùy thuộc vào độ tuổi của bệnh nhân. Đối với những phụ nữ bắt đầu MHT ở cuối độ tuổi 40 và có triệu chứng nặng, chúng tôi thường đợi ít nhất 5 năm trước khi thử giảm liều; khi đó, mục tiêu của việc giảm liều có thể là để hạ mức liều lượng thay vì ngừng hoàn toàn MHT.

Một số phụ nữ muốn giảm xuống liều thấp hơn ngay sau khi bắt đầu MHT; chúng tôi ủng hộ hướng tiếp cận này nhưng khuyến khích thực hiện giảm liều dần dần. (Xem thêm mục ‘Giảm liều’ bên dưới.)

  • Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa estrogen đường uống – Có một số tình huống làm thay đổi quá trình chuyển hóa estrogen ngoại sinh, do đó cần phải điều chỉnh liều dùng. Tăng chuyển hóa có thể dẫn đến nồng độ estrogen trong huyết thanh thấp hơn, trong khi giảm chuyển hóa có thể làm tăng nồng độ này.
  • Thuốc chống co giật – Các gợi ý về liều dùng nêu trên có thể cần tăng lên ở những phụ nữ đang dùng thuốc chống co giật (phenytoin, carbamazepine), vì các thuốc này làm tăng độ thanh thải estrogen và các hormone steroid khác qua gan. Tuy nhiên, hiện không có cách nào để dự đoán chính xác lượng estrogen cần tăng thêm 68. Trong trường hợp này, estrogen đường xuyên da có thể là lựa chọn ưu việt hơn đường uống vì tránh được chuyển hóa lần đầu qua gan. (Xem “Thuốc tránh thai đường uống phối hợp estrogen-progestin: Lựa chọn bệnh nhân, tư vấn và sử dụng”, phần ‘Tương tác thuốc’.)
  • Liệu pháp thay thế hormone tuyến giáp – Estrogen đường uống làm tăng globulin gắn thyroxine (TBG) nhiều hơn so với các chế phẩm đường xuyên da, dẫn đến giảm nồng độ thyroxine (T4) sinh khả dụng. Do đó, ở những phụ nữ đang điều trị thay thế hormone tuyến giáp, việc bổ sung estrogen đường uống có thể làm tăng nhu cầu liều hormone tuyến giáp; điều này có thể theo dõi dễ dàng thông qua nồng độ hormone kích thích tuyến giáp (TSH). (Xem “Điều trị suy giáp nguyên phát ở người trưởng thành”.)
  • Các yếu tố khác
    • Việc sử dụng rượu cấp tính đồng thời với estradiol đường uống được ghi nhận làm tăng nồng độ estradiol huyết thanh lên gấp 3 lần, nguyên nhân dường như do làm chậm quá trình chuyển hóa estradiol 69. Mặc dù khó có thể điều chỉnh liều thuốc dựa trên những phát hiện này, nhưng nên khuyến khích phụ nữ dùng estrogen ngoại sinh hạn chế uống rượu.
    • Phụ nữ suy thận giai đoạn cuối có nồng độ estradiol huyết thanh sau khi dùng estrogen đường uống cao hơn so với phụ nữ bình thường 70.

Theo dõi nội mạc tử cung

Hiện tượng xuất huyết âm đạo ở phụ nữ đang điều trị liệu pháp hormone có thể cần phải đánh giá nội mạc tử cung để loại trừ tình trạng tăng sinh. Chỉ định theo dõi và lựa chọn phương pháp xét nghiệm sẽ tùy thuộc vào phác đồ estrogen được sử dụng. (Xem “Tổng quan về đánh giá nội mạc tử cung trong bệnh lý ác tính hoặc tiền ác tính”.)

Chúng tôi đề xuất hướng tiếp cận theo dõi nội mạc tử cung như sau:

  • Đối với phụ nữ sau mãn kinh có xuất huyết bất thường trước khi bắt đầu điều trị, cần thực hiện sinh thiết nội mạc tử cung để loại trừ tăng sinh nội mạc tử cung không điển hình hoặc ung thư.
  • Ở phụ nữ thời kỳ quanh mãn kinh, khoảng cách giữa các kỳ kinh thường thay đổi và xuất huyết bất thường là hiện tượng phổ biến. Do đó, không yêu cầu sinh thiết nội mạc tử cung thường quy trước khi điều trị hormone thay thế mãn kinh (MHT), trừ trường hợp xuất huyết quá nhiều. (Xem “Tổng quan về đánh giá nội mạc tử cung trong bệnh lý ác tính hoặc tiền ác tính”, phần ‘Sinh thiết nội mạc tử cung’.)

Đối với liệu pháp phối hợp liên tục, có thể theo dõi tình trạng xuất huyết âm đạo trong 6 tháng đầu. Sinh thiết nội mạc tử cung là cần thiết nếu tình trạng xuất huyết vẫn kéo dài sau thời gian này.

Siêu âm đường âm đạo (TVUS) đôi khi được dùng để theo dõi nội mạc tử cung, nhưng phương pháp này không được đánh giá là đáng tin cậy bằng sinh thiết trong việc loại trừ tăng sinh hoặc ung thư nội mạc tử cung ở những phụ nữ dùng estrogen đơn thuần hoặc dùng phối hợp progestin ngắt quãng. Do chưa có ngưỡng độ dày nội mạc tử cung chuẩn cho nhóm đối tượng này, nên lấy mẫu nội mạc tử cung vẫn là tiêu chuẩn vàng để loại trừ tăng sinh và/hoặc ung thư nội mạc tử cung 71.

Đối với phụ nữ đang điều trị MHT, chỉ nên chỉ định TVUS cho các chỉ định lâm sàng tiêu chuẩn (ví dụ: đánh giá bệnh lý phần phụ), hoặc khi có xuất huyết bất thường mà không thể thực hiện sinh thiết nội mạc tử cung một cách dễ dàng. Trong trường hợp xuất huyết bất thường ở phụ nữ dùng progesterone ngắt quãng, tốt nhất nên thực hiện TVUS vào đầu chu kỳ, khi nội mạc tử cung dự kiến ở mức mỏng nhất. Xuất huyết kéo dài luôn đòi hỏi phải sinh thiết nội mạc tử cung, bất kể kết quả siêu âm như thế nào.

Chúng tôi tư vấn cho bệnh nhân rằng xuất huyết là hiện tượng thường gặp khi mới bắt đầu liệu pháp estrogen và sẽ giảm dần theo thời gian. Nếu tình trạng này không thuyên giảm, xuất huyết nhiều hơn hoặc xuất huyết tái phát sau một thời gian dài không có kinh, thì có chỉ định sinh thiết. (Xem “Tổng quan về đánh giá nội mạc tử cung trong bệnh lý ác tính hoặc tiền ác tính”, phần ‘Bệnh nhân điều trị liệu pháp hormone’.)

Chụp X-quang tuyến vú (Mammography)

Khuyến cáo thực hiện chụp X-quang tuyến vú và khám vú thường quy cho phụ nữ điều trị MHT, kể cả khi điều trị ngắn hạn. Trong nghiên cứu Women’s Health Initiative (WHI), nguy cơ ung thư vú khi điều trị phối hợp estrogen-progestin (EPT) không tăng cho đến năm thứ tư. Tuy nhiên, các kết quả X-quang tuyến vú bất thường xuất hiện phổ biến hơn ở cả nhóm dùng liệu pháp estrogen (ET) và EPT (trong đó nhóm EPT phổ biến hơn). Phần lớn các kết quả bất thường trong nghiên cứu WHI là những yêu cầu chụp bổ sung các góc nhìn khác. Đáng chú ý, việc ngưng điều trị từ một đến hai tháng trước khi chụp X-quang tuyến vú không làm giảm tỷ lệ triệu hồi để kiểm tra thêm. (Xem “Liệu pháp hormone mãn kinh và nguy cơ ung thư vú”, phần ‘Kết quả X-quang tuyến vú bất thường’.)

THỜI GIAN SỬ DỤNG

Khuyến cáo tiêu chuẩn

Khuyến cáo tiêu chuẩn về thời gian sử dụng liệu pháp hormone mãn kinh (MHT) là 5 năm (và không nên kéo dài quá 60 tuổi) 72. Tuy nhiên, đối với hầu hết phụ nữ, các cơn bốc hỏa có thể kéo dài từ 10 đến 20 năm sau kỳ kinh cuối cùng. Với những phụ nữ không có nguy cơ tăng cao về ung thư vú hoặc bệnh tim mạch, lợi ích của MHT vượt trội hơn so với rủi ro cho đến khoảng 60 tuổi. (Xem “Liệu pháp hormone mãn kinh: Lợi ích và rủi ro”, phần ‘Ước tính rủi ro ở phụ nữ từ 50 đến 59 tuổi”.)

Thời điểm ngừng MHT được quyết định dựa trên các rủi ro này, cũng như độ tuổi và nguyện vọng của bệnh nhân. Đối với những phụ nữ xuất hiện lại các cơn bốc hỏa gây khó chịu sau khi ngừng estrogen, trước hết chúng tôi đề xuất các lựa chọn không dùng hormone trước khi cân nhắc sử dụng lại estrogen. Với những trường hợp không đáp ứng đầy đủ với liệu pháp không hormone, chúng tôi xem xét việc kéo dài thời gian điều trị hormone (với điều kiện nguy cơ ung thư vú và tim mạch không tăng). Thông thường, MHT sẽ được khởi động lại với liều thấp hơn. Lưu ý, khi hướng dẫn bệnh nhân giảm liều MHT dần dần, việc phối hợp một liệu pháp không hormone như thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (SSRI) hoặc gabapentin có thể giúp giảm thiểu sự tái phát của các cơn bốc hỏa. (Xem ‘Sử dụng MHT kéo dài’ dưới đây.)

Sử dụng MHT kéo dài

Cả Hiệp hội Mãn kinh (The Menopause Society) và Trường Cao đẳng Sản Phụ khoa Hoa Kỳ (ACOG) đều đồng thuận rằng việc sử dụng liệu pháp hormone mãn kinh (MHT) cần được cá thể hóa và không nên ngừng thuốc chỉ dựa đơn thuần vào tuổi của bệnh nhân. Các tổ chức này gợi ý rằng việc kéo dài MHT (quá 60 hoặc thậm chí 65 tuổi) có thể là hợp lý khi bác sĩ lâm sàng và bệnh nhân thống nhất rằng lợi ích trong việc cải thiện triệu chứng vượt trội hơn so với rủi ro 1,73,74. Như đã đề cập, hơn 40% phụ nữ từ 60 đến 65 tuổi vẫn gặp các cơn bốc hỏa kéo dài, gây ảnh hưởng đến giấc ngủ và chất lượng cuộc sống.

Đối với những phụ nữ chọn kéo dài MHT (hơn 5 năm hoặc quá 60 tuổi), chúng tôi khởi động lại estrogen với liều thấp nhất có thể và lập kế hoạch cho nỗ lực ngừng estrogen trong tương lai.

Ngừng liệu pháp hormone

Một số phụ nữ không gặp khó khăn khi ngừng estrogen. Các nghiên cứu quan sát cho thấy 40% đến 50% phụ nữ bắt đầu MHT sẽ ngừng thuốc trong vòng một năm 75 và 65% đến 75% ngừng trong vòng hai năm 76, thường là tự ngừng mà không có hướng dẫn từ nhân viên y tế.

Tuy nhiên, việc ngừng đột ngột estrogen ngoại sinh ở bất kỳ độ tuổi nào cũng có thể khiến các cơn bốc hỏa và các triệu chứng mãn kinh khác quay trở lại. Điều này được minh chứng trong một khảo sát cắt ngang trên 8405 phụ nữ tham gia thử nghiệm kết hợp estrogen-progestin của Sáng kiến Sức khỏe Phụ nữ (WHI), tất cả đều được hướng dẫn ngừng MHT đột ngột khi thử nghiệm kết thúc 77. So với nhóm giả dược, những phụ nữ ngừng MHT đột ngột có khả năng xuất hiện các triệu chứng từ trung bình đến nặng cao hơn đáng kể, bất kể họ có các cơn bốc hỏa tại thời điểm bắt đầu (56% so với 22%) hay không có cơn bốc hỏa lúc khởi đầu (21% so với 5%).

Giảm liều dần

Hiện có nhiều ý kiến trái chiều về chiến lược ngừng thuốc đột ngột so với giảm liều dần trong liệu pháp hormone thời kỳ mãn kinh (MHT). Dữ liệu khảo sát cho thấy những phụ nữ giảm liều MHT dần dần có chỉ số triệu chứng mãn kinh thấp hơn sau khi ngừng thuốc so với những người ngừng đột ngột 78,79.

Tuy nhiên, trong một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 91 phụ nữ sau mãn kinh đã sử dụng MHT ít nhất ba năm (chủ yếu để điều trị bốc hỏa), các đối tượng được chia ngẫu nhiên thành nhóm ngừng thuốc đột ngột hoặc ngừng dần trong vòng sáu tháng 80. Kết quả cho thấy các triệu chứng vận mạch trầm trọng hơn ở nhóm ngừng đột ngột trong ba tháng đầu, nhưng lại trầm trọng hơn ở nhóm giảm liều vào tháng thứ sáu; đến tháng thứ 9 đến 12, không có sự khác biệt giữa hai nhóm. Sau khi ngừng điều trị, tỷ lệ bệnh nhân tái sử dụng thuốc ở hai nhóm là tương đương (lần lượt là 42% ở nhóm ngừng đột ngột và 36% ở nhóm giảm liều).

Khi thực hiện giảm liều, một phương pháp tiếp cận là giảm bớt một viên estrogen mỗi tuần sau mỗi vài tuần (ví dụ: uống sáu viên/tuần trong hai đến bốn tuần, sau đó giảm xuống năm viên/tuần trong hai đến bốn tuần, v.v.) cho đến khi ngừng hẳn. Progestin cũng được giảm liều theo lịch trình tương tự. Theo kinh nghiệm lâm sàng, một số phụ nữ có triệu chứng tái phát nặng trong hoặc sau quá trình giảm liều từ ba đến sáu tháng sẽ quay lại sử dụng estrogen. Trong trường hợp này, chúng tôi sẽ áp dụng lộ trình giảm liều chậm hơn nhiều, đôi khi kéo dài một năm (ví dụ: sáu viên/tuần trong hai tháng, năm viên/tuần trong một tháng, v.v.).

Đối với phụ nữ sử dụng chế phẩm dán qua da, chúng tôi thực hiện giảm liều dần dần (các chế phẩm dán qua da có nhiều mức liều khác nhau: 0,1; 0,075; 0,05; 0,0375; 0,025; 0,0114 mg), thường kéo dài từ ba đến sáu tháng. Nếu không thành công, lộ trình giảm liều sẽ được lặp lại trong vòng một năm.

Khi thực hiện giảm liều, chúng tôi thường khởi đầu phối hợp với liệu pháp không hormone để điều trị bốc hỏa, chẳng hạn như sử dụng SSRI hoặc gabapentin. (Xem thêm mục ‘Khuyến cáo tiêu chuẩn’ và ‘Kéo dài sử dụng MHT’ ở trên.)

Hệ quả của việc ngừng thuốc

Việc ngừng MHT có thể dẫn đến các hệ quả sau:

CÁC QUẦN THỂ ĐẶC BIỆT

Suy buồng trứng nguyên phát

Dữ liệu từ Sáng kiến Sức khỏe Phụ nữ (WHI) — một loạt các thử nghiệm về liệu pháp hormone thời kỳ mãn kinh (MHT) trên phụ nữ sau mãn kinh lớn tuổi — không nên áp dụng cho phụ nữ suy buồng trứng sớm (hiện được gọi là suy buồng trứng nguyên phát [POI], định nghĩa là mãn kinh trước 40 tuổi).

Ở những bệnh nhân này, liệu pháp hormone được bắt đầu ở độ tuổi trẻ hơn. Các hướng dẫn khuyến cáo nên tiếp tục điều trị cho đến khi đạt độ tuổi mãn kinh trung bình (50 đến 51 tuổi) để phòng ngừa tình trạng mất xương sớm, bệnh mạch vành (CHD), đột quỵ và giảm nguy cơ sa sút trí tuệ. Tại thời điểm đó, nếu ngừng liệu pháp hormone mà các triệu chứng mãn kinh ở mức độ trung bình đến nặng, cần thực hiện thảo luận tương tự về các rủi ro và lợi ích tiềm tàng của MHT. (Xem thêm mục “Quản lý suy buồng trứng nguyên phát (suy buồng trứng sớm)”, phần ‘Thời gian điều trị’.)

Bệnh nhân ung thư vú

Phụ nữ ung thư vú thường gặp tình trạng mãn kinh sớm do hóa trị bổ trợ và có thể xuất hiện các triệu chứng vận mạch do điều trị bằng tamoxifen, tuy nhiên không nên chỉ định liệu pháp hormone mãn kinh (MHT). Các dữ liệu dịch tễ học và thử nghiệm lâm sàng hiện còn chưa thống nhất, nhưng nguy cơ tái phát ung thư vú tăng cao khi dùng estrogen trong một thử nghiệm (Hormonal Replacement After Breast Cancer – Is It Safe? [HABITS]) là điều rất đáng quan ngại. Vì vậy, chúng tôi không khuyến cáo sử dụng estrogen cho phụ nữ có tiền sử ung thư vú. Chúng tôi đề xuất sử dụng các phương pháp kiểm soát triệu chứng hoặc dự phòng loãng xương khác đã được thiết lập cho nhóm đối tượng này. (Xem “Liệu pháp hormone mãn kinh và nguy cơ ung thư vú”, phần ‘Tiền sử ung thư vú’ và “Bốc hỏa thời kỳ mãn kinh”, phần ‘Phụ nữ ung thư vú’.)

Tiền sử ung thư buồng trứng, nội mạc tử cung hoặc cổ tử cung

Việc sử dụng liệu pháp hormone ở phụ nữ mãn kinh có các triệu chứng như bốc hỏa và có tiền sử ung thư buồng trứng, nội mạc tử cung hoặc cổ tử cung được xem xét chi tiết trong các bài viết riêng. (Xem “Tổng quan về tiếp cận bệnh nhân sống sót sau ung thư nội mạc tử cung”, phần ‘Triệu chứng mãn kinh’ và “Tiếp cận bệnh nhân sống sót sau ung thư biểu mô buồng trứng, vòi trứng hoặc màng bụng”, phần ‘Triệu chứng hoặc ảnh hưởng toàn thân thời kỳ mãn kinh’ và “Quản lý ung thư cổ tử cung giai đoạn sớm”, phần ‘Liệu pháp thay thế hormone cho các triệu chứng mãn kinh’.)

Phụ nữ mắc migraine

Đau nửa đầu (có hoặc không có aura) không được coi là chống chỉ định của MHT. Đối với những phụ nữ có triệu chứng bốc hỏa kèm migraine liên quan đến estrogen (thường trầm trọng hơn trong giai đoạn tiền mãn kinh), liệu pháp estrogen thường cải thiện cả hai triệu chứng này. Trong trường hợp này, chúng tôi đề xuất sử dụng phác đồ hormone qua da liên tục (thay vì phác đồ chu kỳ) để tránh khởi phát các cơn đau đầu do rút estrogen.

Tác động của MHT lên nguy cơ đột quỵ ở phụ nữ sau mãn kinh mắc migraine hiện chưa được nghiên cứu đầy đủ. Tuy nhiên, liều estradiol qua da thấp (≤ 0,025 mg đến 0,05 mg, là khoảng liều chúng tôi thường xuyên khuyến cáo) không liên quan đến việc tăng nguy cơ đột quỵ ở phụ nữ khỏe mạnh (xem mục ‘Liều lượng’ ở trên). Các chủ đề về mãn kinh, liệu pháp hormone và migraine được phân tích chi tiết hơn trong các bài viết riêng. (Xem “Đau nửa đầu liên quan đến estrogen, bao gồm migraine kinh nguyệt”, phần ‘Tiền và hậu mãn kinh’.)

gợi ý cho bạn

Chuyên khoa