Hướng dẫn lâm sàng

Trang chủ

Các nghiệm pháp ức chế bằng Dexamethasone

Xuất bản:

Cập nhật:

MỤC LỤC

TÓM TẮT

  • Nghiệm pháp ức chế dexamethasone liều thấp (DST): Các nghiệm pháp ức chế dexamethasone liều thấp (DST; liều 1 mg qua đêm và liều thấp trong hai ngày) được sử dụng để phân biệt bệnh nhân hội chứng Cushing do bất kỳ nguyên nhân nào với những bệnh nhân không có tình trạng tăng tiết cortisol.
  • Nghiệm pháp ức chế dexamethasone liều cao (không dùng thường quy): Nghiệm pháp ức chế dexamethasone liều cao (8 mg; HDDST) được sử dụng trong chẩn đoán phân biệt hội chứng Cushing phụ thuộc corticotropin (ACTH). HDDST có thể được sử dụng thận trọng kết hợp với nghiệm pháp desmopressin và chụp cộng hưởng từ (MRI) tuyến yên để đánh giá liệu có cần thực hiện lấy mẫu xoang đá dưới để xác định nguồn gốc tiết ACTH hay không.
  • Định lượng dexamethasone trong huyết thanh: Việc định lượng đồng thời nồng độ dexamethasone trong huyết thanh có thể hữu ích để xác nhận bệnh nhân đã uống thuốc, thuốc được hấp thu và đạt nồng độ trong máu đủ để tạo ra cơ chế phản hồi âm của glucocorticoid.
  • Các nguồn gây sai sót: Tăng nồng độ globulin gắn corticosteroid (CBG) có thể dẫn đến kết quả không ức chế giả tạo trong nghiệm pháp DST liều thấp. (Xem thêm mục ‘Các nguồn gây sai sót’ ở dưới.)

GIỚI THIỆU

Nghiệm pháp ức chế bằng Dexamethasone (DST) chủ yếu được sử dụng để sàng lọc tình trạng tăng tiết cortisol (hội chứng Cushing) và có giá trị trong việc phát hiện tình trạng tăng tiết cortisol mất điều hòa ở những bệnh nhân có u tuyến thượng thận tình cờ.

Tuy nhiên, nếu sử dụng đơn độc, DST không đủ tin cậy để chẩn đoán phân biệt hội chứng Cushing phụ thuộc corticotropin (ACTH).

Dexamethasone có hoạt tính mạnh gấp khoảng 30 đến 40 lần so với cortisol và hầu như không có hoạt tính mineralocorticoid. Các nghiệm pháp DST đánh giá đáp ứng của các tế bào corticotroph ở tuyến yên và vùng hạ đồi đối với cơ chế ức chế ngược của glucocorticoid lên sự bài tiết hormone giải phóng corticotropin (CRH) và ACTH.

Nội dung này sẽ ôn lại các nguyên tắc cơ bản của nghiệm pháp DST. Các thông tin chi tiết về thời điểm lựa chọn nghiệm pháp để xác định chẩn đoán và nguyên nhân gây hội chứng Cushing sẽ được thảo luận trong các mục riêng biệt:

NGHIỆM PHÁP ỨC CHẾ BẰNG DEXAMETHASONE LIỀU THẤP

Chỉ định và cơ sở lý luận

Nghiệm pháp ức chế bằng Dexamethasone (DST) liều thấp là các xét nghiệm sàng lọc tiêu chuẩn để phân biệt bệnh nhân mắc hội chứng Cushing nội sinh (bất kể nguyên nhân nào) với những bệnh nhân không mắc hội chứng này.

Nghiệm pháp DST 1 mg qua đêm còn được sử dụng để phát hiện tình trạng tăng tiết cortisol mức độ nhẹ ở những bệnh nhân có u tuyến thượng thận tình cờ, cường aldosteron nguyên phát (có kèm tăng tiết cortisol) hoặc ung thư vỏ tuyến thượng thận mà không có dấu hiệu lâm sàng rõ rệt của hội chứng Cushing.

Lưu ý rằng nghiệm pháp liều cao (mô tả dưới đây) không được sử dụng cho những mục đích này. (Xem ‘DST liều cao’ bên dưới và “Thiết lập chẩn đoán hội chứng Cushing”).

Khi Dexamethasone gắn vào các thụ thể glucocorticoid tại nhân cạnh não thất vùng hạ đồi và các tế bào corticotroph ở tuyến yên, nó sẽ ức chế sự bài tiết hormone giải phóng corticotropin (CRH) và corticotropin (ACTH). Ở người, Dexamethasone không ức chế trực tiếp quá trình sản xuất steroid tại tuyến thượng thận 1.

Nếu trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận (HPA) hoạt động bình thường, bất kỳ liều Dexamethasone nào cao hơn mức sinh lý cũng đủ để ức chế bài tiết ACTH từ tuyến yên. Điều này dẫn đến giảm sản xuất cortisol, kéo theo sự sụt giảm nồng độ cortisol trong huyết thanh, nước bọt và nước tiểu.

Hiện có hai phác đồ chính được áp dụng: nghiệm pháp sàng lọc 1 mg qua đêm và nghiệm pháp liều thấp trong hai ngày. Tác dụng phụ của các nghiệm pháp này cực kỳ hiếm gặp và có thể thực hiện ngoại trú.

Nghiệm pháp không được thực hiện nếu bệnh nhân đang điều trị ACTH ngoại sinh, đang sử dụng bất kỳ loại glucocorticoid nào, hoặc đang trong tình trạng bệnh cấp tính hoặc stress nặng 2.

Nghiệm pháp sàng lọc qua đêm

Nghiệm pháp DST 1 mg qua đêm là một xét nghiệm sàng lọc nhanh 3,4. Bệnh nhân uống 1 mg Dexamethasone trong khoảng từ 23 giờ đến nửa đêm; sau đó, một mẫu máu duy nhất được lấy vào lúc 8 giờ sáng hôm sau để định lượng cortisol huyết thanh và dexamethasone huyết thanh (nếu có).

Đối với trẻ em, có thể sử dụng liều 0,3 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể 5.

Điều chỉnh liều cho người trưởng thành béo phì

Chúng tôi tiếp tục khuyến cáo sử dụng liều tiêu chuẩn 1 mg cho nghiệm pháp ức chế bằng dexamethasone (DST) sàng lọc qua đêm, kể cả đối với bệnh nhân béo phì. Mặc dù có những lo ngại rằng người béo phì có thể cần liều dexamethasone cao hơn, nhưng các dữ liệu hiện nay vẫn còn mâu thuẫn:

  • Trong một nghiên cứu trên 34 người có cân nặng bình thường (13 nam và 21 nữ) và 87 người trưởng thành béo phì (36 nam và 51 nữ), độ nhạy của tuyến yên đối với sự ức chế ngược của dexamethasone ở nhóm béo phì vẫn được duy trì, ngay cả với liều thấp hơn 1 mg 6.
  • Tuy nhiên, trong một chuỗi nghiên cứu thứ hai trên 100 người trưởng thành béo phì liên tiếp (chỉ số khối cơ thể [BMI] >30 kg/m2), tỷ lệ dương tính giả của cortisol huyết tương buổi sáng >1,8 mcg/dL là 8% ở những người nhận 1 mg dexamethasone qua đêm, trong khi tỷ lệ này chỉ là 2% ở những người nhận 2 mg dexamethasone qua đêm 7.
  • Trong một nghiên cứu so sánh 30 cá thể có cân nặng bình thường (BMI ≤25 kg/m2) và 62 cá thể thừa cân hoặc béo phì (lần lượt là BMI >25 hoặc 30 kg/m2), nồng độ dexamethasone trong huyết tương không có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm sau khi thực hiện DST 1 mg qua đêm 8.

Kết quả bình thường

Khi sử dụng các xét nghiệm miễn dịch hiện nay (có độ đặc hiệu với cortisol cao hơn các xét nghiệm cũ), hầu hết mọi người sẽ ức chế nồng độ cortisol lúc 8 giờ sáng xuống dưới 2 mcg/dL (55 nmol/L) 9-11.

Một số ít bệnh nhân mắc bệnh Cushing có thể ức chế nồng độ này xuống khoảng 1,8 mcg/dL (50 nmol/L), vì vậy ngưỡng cắt này được sử dụng để tối đa hóa độ nhạy 12-14; ngưỡng này cũng cho thấy giá trị chính xác khi sử dụng phương pháp sắc ký lỏng ghép nối khối phổ hai lần (LC-MS/MS) để đo cortisol huyết thanh 15. Mặc dù các xét nghiệm dựa trên cấu trúc như LC-MS/MS có khả năng phân biệt hoàn toàn giữa dexamethasone và cortisol, nhưng vì nồng độ dexamethasone trong huyết thanh thấp và có phản ứng chéo hạn chế trong các xét nghiệm miễn dịch, nên không nhất thiết phải yêu cầu các xét nghiệm dựa trên cấu trúc.

Một phân tích gộp từ 50 nghiên cứu bao gồm 1531 bệnh nhân hội chứng Cushing và 3267 đối chứng cho thấy nghiệm pháp DST 1 mg qua đêm với ngưỡng cắt cortisol 1,8 mcg/dL (50 nmol/L) có độ nhạy cao nhất (98,6%) và độ đặc hiệu thấp nhất (90,6%) so với các xét nghiệm sàng lọc ban đầu khác trong chẩn đoán hội chứng Cushing 16.

Kết quả bình thường giả

Mặc dù đã sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán nhằm cải thiện độ nhạy, một số bệnh nhân mắc bệnh Cushing vẫn ức chế nồng độ cortisol huyết thanh lúc 8 giờ sáng xuống dưới 1,8 mcg/dL (50 nmol/L) sau nghiệm pháp DST qua đêm 10. Do đó, việc thực hiện ít nhất hai xét nghiệm sàng lọc là rất quan trọng. (Xem “Thiết lập chẩn đoán hội chứng Cushing”.)

  • Một đánh giá về kinh nghiệm của một bác sĩ trên 103 bệnh nhân hội chứng Cushing cho thấy có 6 trên 80 trường hợp (8%) ức chế nồng độ cortisol xuống dưới 2 mcg/dL (55 nmol/L) 17.
  • Trong một nghiên cứu khác trên 97 bệnh nhân hội chứng Cushing sử dụng liều dexamethasone cao hơn một chút là 1,5 mg, có 4 trường hợp ức chế nồng độ cortisol trong khoảng từ 1,2 đến 2,8 mcg/dL (34 và 77 nmol/L) 18.

Kết quả bất thường giả

Cập nhật hướng dẫn của Endocrine Society năm 2008 và Pituitary Society năm 2021 đều đề xuất tiêu chuẩn chẩn đoán nồng độ cortisol là 1,8 mcg/dL (50 nmol/L), dù thừa nhận rằng lựa chọn này làm giảm độ đặc hiệu 13,14. Việc tăng dần các điểm cắt (cutoff) sẽ giúp giảm tỷ lệ kết quả bất thường giả, nhưng đổi lại sẽ làm bỏ sót những bệnh nhân mắc hội chứng Cushing.

Điều này đã được minh chứng qua một nghiên cứu tại Ý trên 137 cá thể nghi ngờ mắc hội chứng Cushing 19. Với điểm cắt 1,8 mcg/dL (50 nmol/L), nghiên cứu xác định được 38 trường hợp hội chứng Cushing với độ nhạy 100% và độ đặc hiệu 91%. Khi nâng điểm cắt lên 5 mcg/dL (137 nmol/L), độ nhạy giảm xuống còn 87% nhưng độ đặc hiệu lại tăng lên 97%.

Giá trị cortisol huyết thanh buổi sáng từ 1,8 đến 7,2 mcg/dL có thể là dương tính giả do nhiều yếu tố, bao gồm việc bệnh nhân không uống hoặc không hấp thu dexamethasone đúng cách 20. Việc đo nồng độ dexamethasone trong huyết thanh đồng thời có thể giúp xác định những trường hợp này 21-23. Do khả năng xảy ra kết quả sai, nghiệm pháp ức chế dexamethasone liều thấp 1 mg không nên được dùng làm tiêu chuẩn duy nhất để loại trừ hoặc xác lập chẩn đoán hội chứng Cushing. (Xem “Thiết lập chẩn đoán hội chứng Cushing”, phần ‘Xét nghiệm ban đầu’.)

Bệnh thận mạn

Việc đánh giá hội chứng Cushing ở bệnh nhân bệnh thận mạn (CKD) có thể gặp khó khăn do tình trạng tăng cortisol mạn tính không do u, thông qua trung gian ACTH 2,24-26. Định lượng cortisol trong nước bọt đêm muộn được xem là phương pháp tiếp cận tối ưu nhất 27,28; giá trị trong khoảng tham chiếu giúp loại trừ hội chứng Cushing ở bệnh nhân CKD với độ chính xác tương đương người có chức năng thận bình thường. Tuy nhiên, chỉ riêng giá trị cortisol nước bọt tăng cao không đủ để xác lập chẩn đoán 29 mà cần thực hiện thêm các xét nghiệm bổ trợ 2,24,25.

Trong khi cortisol tự do trong nước tiểu không còn đáng tin cậy khi mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) < 30 mL/phút/1,73 m2, nghiệm pháp ức chế dexamethasone (DST) liều thấp vẫn có thể được sử dụng nếu điểm cắt cortisol buổi sáng sau DST được điều chỉnh theo mức độ suy giảm chức năng thận 30-32.

Mức độ điều chỉnh này phụ thuộc vào eGFR; ví dụ, ở những người có eGFR từ 60 đến 89 mL/phút/1,73 m2, điểm cắt cortisol sau DST thông thường là 1,8 mcg/dL cần được tăng xấp xỉ gấp đôi (tức là lên 3,6 mcg/dL). Với eGFR rất thấp (< 15 mL/phút/1,73 m2), điểm cắt cortisol có thể tăng gấp 5 đến 6 lần (tức là lên 9 mcg/dL hoặc cao hơn). Cần có thêm dữ liệu để xác lập chắc chắn các giá trị điểm cắt điều chỉnh này cũng như xem xét những sai biệt tiềm tàng giữa các phương pháp xét nghiệm cortisol huyết thanh khác nhau.

Phiên giải kết quả dựa trên phương pháp xét nghiệm

Các xét nghiệm miễn dịch hiện đại sử dụng kháng thể đơn dòng có mức độ phản ứng chéo tối thiểu với các steroid nội sinh thường cho kết quả tương đương với phương pháp LC-MS/MS và có giá trị ngưỡng (cutoff) <1,8 mcg/dL 12,33,34. Các nghiên cứu trước đây sử dụng ngưỡng cao hơn thường dùng các phương pháp xét nghiệm có độ đặc hiệu thấp hơn. (Xem “Chẩn đoán suy tuyến thượng thận ở người trưởng thành”.)

Chúng tôi không khuyến cáo sử dụng thường quy định lượng cortisol trong nước bọt cho nghiệm pháp ức chế dexamethasone (DST) 1 mg qua đêm, do kết quả thay đổi tùy theo phương pháp xét nghiệm 35,36. Mặc dù hầu hết các xét nghiệm miễn dịch cortisol nước bọt không bị ảnh hưởng bởi dexamethasone, nhưng một xét nghiệm miễn dịch enzyme cortisol nước bọt phổ biến được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt có tỷ lệ phản ứng chéo với dexamethasone lên đến 19%, vì vậy không thể sử dụng cho nghiệm pháp DST 37. Nếu sử dụng cortisol nước bọt, phương pháp xét nghiệm cần được chuẩn hóa cho mục đích này trên cả bệnh nhân hội chứng Cushing và nhóm đối chứng để cung cấp tiêu chuẩn phiên giải kết quả phù hợp 38,39. (Xem “Đánh giá xét nghiệm chức năng trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận”.)

Nghiệm pháp ức chế liều thấp trong hai ngày

Nghiệm pháp hai ngày được dùng để đánh giá khả năng ức chế ở những bệnh nhân có kết quả nghiệm pháp qua đêm không rõ ràng, hoặc được sử dụng như một phương pháp thay thế cho nghiệm pháp qua đêm. Bệnh nhân uống Dexamethasone 0,5 mg mỗi 6 giờ, thường vào lúc 8 giờ sáng, 2 giờ chiều, 8 giờ tối và 2 giờ sáng mỗi ngày, tổng cộng 8 liều. Nghiệm pháp này đôi khi được gọi là nghiệm pháp 2 mg trong hai ngày, dựa trên số ngày thực hiện và tổng liều dùng mỗi ngày (2 mg) (xem “Thiết lập chẩn đoán hội chứng Cushing”). Liều lượng có thể được điều chỉnh ở trẻ em nặng dưới khoảng 45 kg 40.

Mẫu máu được lấy sau liều cuối cùng từ 2 đến 6 giờ để định lượng cortisol và dexamethasone (và ACTH nếu cần).

Đáp ứng bình thường với nghiệm pháp ức chế liều thấp trong hai ngày như sau:

Hiện chưa có một tiêu chuẩn đơn nhất nào được thiết lập để phiên giải nghiệm pháp hai ngày. Khi sử dụng các xét nghiệm hiện nay để đo cortisol huyết thanh, tiêu chuẩn ức chế khuyến cáo cho cả nghiệm pháp 1 mg và 2 mg trong hai ngày là: nồng độ cortisol huyết thanh <1,8 mcg/dL (<50 nmol/L). Khi áp dụng tiêu chuẩn này tại thời điểm 24 hoặc 48 giờ 41, một nghiên cứu hồi cứu đã xác định chính xác 98% trong số 245 bệnh nhân mắc hội chứng Cushing 41. (Xem “Đánh giá xét nghiệm chức năng trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận”.)

Các nghiên cứu tiền cứu quy mô nhỏ hơn, sử dụng nồng độ cortisol huyết thanh là 1,4 hoặc 2,2 mcg/dL (38 hoặc 60 nmol/L) sau 48 giờ làm tiêu chuẩn loại trừ, ghi nhận độ nhạy từ 90% đến 100% và độ đặc hiệu từ 97% đến 100% ở những bệnh nhân nghi ngờ mắc hội chứng Cushing 42-44.

Do đó, nghiệm pháp ức chế liều thấp trong hai ngày có độ đặc hiệu cao hơn ở mức độ nhạy tương đương so với nghiệm pháp 1 mg qua đêm. Vì vậy, đây là xét nghiệm sàng lọc tốt hơn, tuy nhiên cần lưu ý rằng nó đòi hỏi bệnh nhân phải tuân thủ nhiều hơn so với nghiệm pháp 1 mg để đạt được kết quả chẩn đoán tối ưu.

Vì nghiệm pháp qua đêm dễ thực hiện hơn nên thường được ưu tiên tại Hoa Kỳ, nhưng nghiệm pháp hai ngày lại thường được dùng ở những nơi khác nhờ hiệu quả chẩn đoán tốt hơn. Mặc dù chưa có các nghiên cứu chính thức để xác thực, nghiệm pháp ức chế liều thấp (DST) trong hai ngày có thể được ưu tiên hơn so với nghiệm pháp liều thấp qua đêm khi đánh giá những bệnh nhân làm việc ca đêm.

Các tiêu chí đánh giá qua cortisol niệu cho độ nhạy và độ đặc hiệu không tối ưu 10,11,42; thay vào đó nên sử dụng các tiêu chí đánh giá qua cortisol huyết thanh.

Nếu một trong hai nghiệm pháp trên cho kết quả bất thường, việc đo ACTH huyết tương sẽ giúp định hướng nguyên nhân gây tăng cortisol huyết: nồng độ ACTH thường ở mức bình thường cao hoặc tăng cao trong hội chứng ACTH lạc chỗ; trong giới hạn bình thường hoặc tăng trong bệnh Cushing; và thấp hoặc không phát hiện được trong trường hợp nguồn gốc từ tuyến thượng thận nguyên phát. (Xem “Xác định nguyên nhân gây hội chứng Cushing”.)

Nghiệm pháp ức chế bằng Dexamethasone liều cao (HDDST)

Về lý thuyết, liều dexamethasone 8 mg (tương đương hơn 10 lần lượng cortisol sản sinh hàng ngày) sẽ ức chế bài tiết ACTH từ các u tế bào corticotroph, vốn thường vẫn giữ được khả năng đáp ứng với cơ chế ức chế ngược của glucocorticoid liều cao 45. Ngược lại, nhiều khối u ngoài tuyến yên bài tiết ACTH lạc chỗ (như ung thư phổi tế bào nhỏ) không có các thụ thể glucocorticoid hoạt động và thường không đáp ứng với cơ chế ức chế ngược này.

Tuy nhiên, có những u tuyến yên corticotroph không đáp ứng ức chế với HDDST (đặc biệt là những u sản xuất ACTH mức độ cao) và ngược lại, có những khối u lạc chỗ lại cho đáp ứng ức chế 46-48. Do đó, không nên sử dụng HDDST đơn độc mà cần phối hợp phân tích với nghiệm pháp kích thích bằng hormone giải phóng corticotropin (CRH) (nếu có), nghiệm pháp desmopressin và chụp cộng hưởng từ (MRI) tuyến yên trong trường hợp không thể thực hiện lấy mẫu xoang đá dưới 46,49-51.

Mặc dù nhiều chuyên gia đã ngừng sử dụng HDDST để chuyển sang chỉ định lấy mẫu xoang đá dưới đơn thuần, hoặc phối hợp các nghiệm pháp kích thích bằng CRH và desmopressin 14, nhưng năng lực kỹ thuật cho các phương pháp này không phổ biến ở mọi nơi, và thuốc CRH dạng tiêm hiện không có sẵn. Nếu sử dụng, kết quả HDDST cần được phân tích hết sức thận trọng, kết hợp với hình ảnh MRI và các đặc điểm lâm sàng. Ví dụ, các yếu tố như: tuổi cao, nam giới, triệu chứng khởi phát nhanh, tăng huyết áp nặng, hạ kali máu, cortisol tự do trong nước tiểu rất cao và ACTH huyết tương cao, kết hợp với MRI tuyến yên bình thường và không đáp ứng ức chế với HDDST sẽ gợi ý mạnh mẽ tình trạng bài tiết ACTH lạc chỗ. Chiến lược chẩn đoán chi tiết hơn được trình bày ở phần khác (Xem “Xác định nguyên nhân hội chứng Cushing”, mục ‘Thông ống xoang tĩnh mạch đá’).

Có một số loại HDDST thường được sử dụng:

Nghiệm pháp 8 mg qua đêm

Bệnh nhân uống dexamethasone (8 mg) trong khoảng từ 23 giờ đến nửa đêm. Mẫu máu được lấy một lần trong khoảng từ 8 giờ 30 đến 9 giờ sáng của ngày trước khi làm nghiệm pháp và ngày hôm sau để đo nồng độ cortisol huyết thanh; nếu cần, có thể đo thêm ACTH huyết tương và dexamethasone huyết thanh.

Phiên giải kết quả

Kết quả được phiên giải bằng cách tính mức độ giảm nồng độ cortisol huyết thanh buổi sáng của ngày trước và ngày sau khi dùng dexamethasone. Mức giảm từ 50% đến 80% hoặc nhiều hơn được xem là dấu hiệu của bệnh Cushing 52-55. Phương pháp này cho độ nhạy từ 56% đến 92% và độ đặc hiệu từ 57% đến 100% 52,53,55-61.

Các loại nghiệm pháp ức chế bằng dexamethasone khác

Nghiệm pháp ức chế Dexamethasone đường tĩnh mạch (IV-DST)

Nhiều biến thể của nghiệm pháp ức chế dexamethasone đường tĩnh mạch (IV-DST) đã được đề xuất để xác nhận chẩn đoán ban đầu và chẩn đoán phân biệt hội chứng Cushing trong vòng một ngày, nhằm khắc phục những khó khăn tiềm tàng về tuân thủ điều trị và hấp thu thuốc khi dùng dexamethasone đường uống. Tuy nhiên, phương pháp này mới chỉ được đánh giá trên một số lượng bệnh nhân hạn chế, do đó chúng tôi không khuyến cáo sử dụng thường quy.

Dexamethasone được truyền tĩnh mạch với tốc độ 1 mg/giờ trong 4 62,63, 5 64 hoặc 7 65 giờ. Ở những người có cân nặng bình thường hoặc béo phì, nồng độ cortisol huyết tương sẽ giảm xuống mức <1,4 đến 3,0 mcg/dL (<38 đến 83 nmol/L) vào buổi tối và sáng hôm sau; trong khi đó, ở bệnh nhân hội chứng Cushing, nồng độ này vào lúc 9 giờ sáng sẽ cao hơn mức trên (>20% giá trị cơ bản hoặc >4,7 mcg/dL [130 nmol/L]), với độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 100% và 90% 63,65.

Khi phân tích giá trị cortisol và ACTH trong nghiệm pháp ức chế dexamethasone tĩnh mạch liều 4 mg, việc phân biệt bệnh Cushing (n = 32) với tăng cortisol chức năng (giả Cushing, n = 36) đạt độ nhạy 100% và độ đặc hiệu 83,3% 66.

CÁC NGUYÊN NHÂN GÂY SAI SÓT

Có một số nguyên nhân phổ biến gây sai sót trong các nghiệm pháp ức chế bằng dexamethasone (DST):

  • Stress cấp tính hoặc tình trạng bệnh lý cấp tính – Nhìn chung, không nên thực hiện DST ở những bệnh nhân trong tình trạng nguy kịch hoặc trong giai đoạn hậu phẫu. Stress cấp tính, nhiễm trùng và giai đoạn ngay sau phẫu thuật sẽ kích hoạt trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận (HPA), khiến kết quả ức chế bằng dexamethasone không còn chính xác.

  • Tăng globulin gắn corticosteroid (CBG) – Nồng độ CBG tăng cao có thể làm nhiễu kết quả của các DST sử dụng cortisol huyết thanh làm tiêu chí đánh giá, dẫn đến tình trạng dường như không có sự ức chế trong DST liều thấp 67. Trong trường hợp này, nồng độ cortisol trong nước bọt (phản ánh cortisol tự do) sẽ cho kết quả ức chế bình thường 68. Do đó, đối với những cá thể có nồng độ CBG tăng, việc đánh giá bằng cortisol nước bọt lúc nửa đêm như một xét nghiệm sàng lọc sẽ thực tế hơn 69,70.

    Trong một nghiên cứu trên 30 phụ nữ khỏe mạnh có nồng độ CBG tăng, DST liều thấp thực hiện trong hai ngày cho tỷ lệ dương tính giả thấp hơn (27%) so với DST liều 1 mg (63%), trong khi cortisol nước bọt lúc nửa đêm ở tất cả các đối tượng đều bình thường 71. Việc đánh giá chẩn đoán hội chứng Cushing ở những người có nồng độ CBG tăng được xem xét trong một mục riêng. (Xem “Thiết lập chẩn đoán hội chứng Cushing”, phần ‘Các xét nghiệm hiện có’.)

    Thai kỳ dẫn đến tăng nồng độ CBG và tăng hoạt động của trục HPA 72-75. Một nghiên cứu cho thấy nồng độ CBG vẫn tăng ở hầu hết phụ nữ trong khoảng hai đến ba tháng sau sinh 76. Việc chẩn đoán hội chứng Cushing trong thai kỳ được trình bày ở phần khác. (Xem “Chẩn đoán và quản lý hội chứng Cushing trong thai kỳ”.)

  • Bệnh thận mạn – Ở bệnh nhân bệnh thận mạn (CKD), việc diễn giải kết quả DST bị nhiễu do giảm độ thanh thải cortisol vì suy giảm chức năng thận. Tuy nhiên, DST liều thấp vẫn có thể được sử dụng một cách thận trọng, với điều kiện là ngưỡng cortisol buổi sáng sau DST phải được điều chỉnh dựa trên mức lọc cầu thận ước tính (eGFR). (Xem ‘Bệnh thận mạn’ ở trên.)

  • Thay đổi trong việc dùng hoặc chuyển hóa dexamethasone – Việc bệnh nhân không uống dexamethasone hoặc chuyển hóa thuốc bất thường có thể gây sai lệch kết quả xét nghiệm. Các thuốc cảm ứng enzyme CYP3A4 tại gan như barbiturates, phenytoin, rifampin và carbamazepine làm tăng tốc độ chuyển hóa dexamethasone và các steroid khác 77,78. Gần một nửa số thuốc được FDA (Hoa Kỳ) phê duyệt có tương tác với CYP3A4 và có thể gây nhiễu khi diễn giải kết quả của bất kỳ nghiệm pháp DST nào 79. Những ảnh hưởng này có thể được phát hiện bằng cách đo nồng độ dexamethasone trong huyết thanh vào khoảng thời gian thích hợp sau liều cuối cùng.

  • Đa hình thụ thể glucocorticoid – Đã xác định được một số đa hình thụ thể glucocorticoid làm tăng độ nhạy với glucocorticoid. Những người mang đa hình N363S, GR9b hoặc BclI có mức giảm cortisol huyết thanh nhiều hơn sau khi dùng dexamethasone 80. Ngược lại, các đa hình ER22/23EK và A3669G liên quan đến việc giảm độ nhạy và kháng glucocorticoid tương đối 81. Các đa hình thụ thể này không được xác định trên lâm sàng nhưng có thể là nguyên nhân gây ra một số kết quả dương tính giả hoặc âm tính giả trong các nghiệm pháp dexamethasone 80.

Kết quả âm tính giả khi sử dụng DST liều cao (HDDST) để xác định bệnh Cushing thường gặp hơn ở những bệnh nhân có nồng độ corticotropin (ACTH) và cortisol nền cao. Ví dụ, ở dưới 5% bệnh nhân bệnh Cushing, cần liều dexamethasone cao hơn (16 đến 100 mg/ngày) mới tạo ra được sự ức chế đáng kể. Những bệnh nhân này thường có khối u lớn và tình trạng tăng cortisol huyết nặng hơn 82-84.

Kết quả dương tính giả với DST 8 mg xảy ra ở một số bệnh nhân có u nội tiết thần kinh tiết ACTH (thường ở phổi và đa số là u lành tính); đôi khi các khối u khác cũng đáp ứng với HDDST thông qua việc giảm tiết ACTH và cortisol từ u 49,85,86. Những khối u này gây khó khăn trong chẩn đoán vì chúng thường tiềm ẩn và có thể trùng lặp với các đặc điểm lâm sàng của bệnh Cushing, nhưng không có diễn tiến ngắn, tình trạng tăng cortisol nặng và hạ kali máu điển hình của việc tiết ACTH lạc chỗ từ các u ác tính như ung thư phổi tế bào nhỏ. (Xem “U nội tiết thần kinh phổi (u carcinoid): Dịch tễ học, yếu tố nguy cơ, phân loại, mô bệnh học, chẩn đoán và phân giai đoạn”.)

GIÁ TRỊ CỦA VIỆC ĐO NỒNG ĐỘ DEXAMETHASONE

Việc định lượng dexamethasone trong huyết thanh được khuyến khích thực hiện trong tất cả các nghiệm pháp ức chế dexamethasone (DST). Kết quả này giúp xác nhận bệnh nhân đã uống thuốc và đánh giá liệu nồng độ trong huyết thanh có nằm trong giới hạn dự kiến đối với một cá thể có chuyển hóa thuốc bình thường hay không. Hiện có các biểu đồ chuẩn (nomograms) và hướng dẫn phòng xét nghiệm giúp đối chiếu nồng độ dexamethasone huyết thanh với nồng độ cortisol huyết thanh ở người bình thường và bệnh nhân mắc bệnh Cushing 20-23,87.

Các phòng xét nghiệm thương mại thường cung cấp khoảng giá trị dự kiến cho một liều lượng và khoảng thời gian cụ thể cho đến khi lấy máu. Việc phát hiện nồng độ dexamethasone huyết thanh cao hoặc thấp bất thường giúp giải thích nguyên nhân gây ra đáp ứng cortisol (trong huyết thanh hoặc nước tiểu) không điển hình, từ đó xem xét lặp lại xét nghiệm nếu cần thiết với cùng liều hoặc thay đổi liều dexamethasone.

Khi sử dụng phương pháp sắc ký lỏng ghép nối khối phổ hai lần (LC-MS/MS) hiện đại, nồng độ dexamethasone huyết thanh từ 3,3 đến 3,6 nmol/L là đủ để ức chế nồng độ cortisol huyết thanh buổi sáng một cách phù hợp 15. Khoảng tham chiếu cho nồng độ dexamethasone huyết thanh đo lúc 8 giờ sáng sau khi uống liều 1 mg vào lúc 11 giờ đêm hôm trước là 140 đến 295 ng/dL (3,6 đến 7,5 nmol/L) 21-23,30,88.

ỨNG DỤNG CỦA NGHIỆM PHÁP ỨC CHẾ DEXAMETHASONE Ở CÁC NHÓM ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT

Việc sử dụng các nghiệm pháp ức chế dexamethasone (DST) ở mỗi nhóm đối tượng dưới đây sẽ được thảo luận chi tiết hơn trong các chủ đề tương ứng.

Tiết cortisol mức độ nhẹ trong u tuyến thượng thận phát hiện tình cờ và các khối u tuyến thượng thận khác

Nghiệm pháp DST liều thấp là xét nghiệm sàng lọc ưu tiên để xác định tình trạng tiết cortisol tự trị mức độ nhẹ ở những bệnh nhân có khối u tuyến thượng thận phát hiện tình cờ. (Xem thêm “Đánh giá và quản lý u tuyến thượng thận phát hiện tình cờ”, phần ‘Hội chứng Cushing dưới lâm sàng’, “Biểu hiện lâm sàng và đánh giá u vỏ thượng thận” và “Chẩn đoán cường aldosteron nguyên phát”, phần ‘Đồng tiết Cortisol’.)

Phụ nữ mang thai

Nghiệm pháp DST qua đêm liều thấp 1 mg không được khuyến cáo để chẩn đoán hội chứng Cushing trong thời kỳ mang thai do nguy cơ cho kết quả dương tính giả. Thay vào đó, đánh giá ban đầu bao gồm đo cortisol trong nước bọt lúc nửa đêm và cortisol niệu 24 giờ. Nghiệm pháp DST liều cao 8 mg đôi khi được thực hiện để hỗ trợ xác định nguyên nhân. Các tiêu chuẩn diễn giải kết quả ở những bệnh nhân này có sự khác biệt. (Xem thêm “Chẩn đoán và quản lý hội chứng Cushing trong thời kỳ mang thai”.)

Bệnh u nút sắc tố vỏ thượng thận nguyên phát (PPNAD)

Sự gia tăng nghịch lý nồng độ cortisol tự do trong nước tiểu trong quá trình thực hiện nghiệm pháp ức chế dexamethasone sáu ngày với liều thấp (2 mg) và liều cao (8 mg) nối tiếp nhau 37 có thể gặp ở bệnh nhân hội chứng Cushing do bệnh u nút sắc tố vỏ thượng thận nguyên phát (PPNAD) 89. Đáp ứng “nghịch lý” muộn này có thể hữu ích trong việc xác định những người mang gen nhưng chưa có triệu chứng trong các thể gia đình của PPNAD, hoặc để phân biệt PPNAD với các khối u vỏ thượng thận khác. (Xem thêm “Hội chứng Cushing do bệnh u nút sắc tố vỏ thượng thận nguyên phát”.)

gợi ý cho bạn

Chuyên khoa