Nhiễm Cryptococcus gattii: Điều trị

TÓM TẮT

Tác nhân gây bệnh

• Cryptococcus gattii là một tác nhân nấm quan trọng, lưu hành địa phương tại một số khu vực, bao gồm Úc và Papua New Guinea. Từ cuối thập niên 1990, chủng này đã gây ra các đợt bùng phát tại British Columbia (Canada) và vùng Tây Bắc Thái Bình Dương của Hoa Kỳ. Nhiễm trùng thường biểu hiện dưới dạng viêm màng não – não có khả năng gây tử vong và/hoặc bệnh lý phổi. (Xem ‘Giới thiệu’ ở dưới.)

Tiếp cận điều trị kháng nấm

• Việc tiếp cận điều trị kháng nấm đối với nhiễm C. gattii phụ thuộc lớn vào vị trí, mức độ lan rộng của tổn thương và nguy cơ kháng azole. (Xem ‘Điều trị’ ở dưới.)

Viêm màng não – não

• Đối với bệnh nhân viêm màng não – não do C. gattii, chúng tôi khuyến cáo liệu pháp tấn công bằng một chế phẩm amphotericin B (amphotericin B deoxycholate 0,7 mg/kg tiêm tĩnh mạch [IV] hàng ngày hoặc liposomal amphotericin B 3 đến 4 mg/kg IV hàng ngày) kèm theo flucytosine (25 mg/kg đường uống 4 lần mỗi ngày, điều chỉnh theo chức năng thận) (Khuyến cáo 1B). Duy trì phác đồ tấn công trong bốn đến sáu tuần. (Xem ‘Liệu pháp tấn công’ ở dưới.)

Sau khi hoàn tất liệu pháp tấn công, đối với bệnh nhân viêm màng não – não, chúng tôi đề xuất liệu pháp củng cố bằng fluconazole 400 mg đường uống hàng ngày trong tám tuần, sau đó duy trì liều 200 mg đường uống hàng ngày trong khoảng 12 tháng (Khuyến cáo 2C). Tổng thời gian điều trị kháng nấm tùy thuộc vào đáp ứng lâm sàng và vi sinh; nhiều lâm sàng viên thường kéo dài thời gian duy trì hơn 12 tháng. (Xem ‘Liệu pháp củng cố và duy trì’ ở dưới.)

Thời gian duy trì thích hợp cho bệnh nhân HIV nhiễm viêm màng não – não được thảo luận riêng.

U nấm Cryptococcus ở não

• Đối với bệnh nhân có u nấm Cryptococcus ở não, chúng tôi ưu tiên tiếp tục liệu pháp tấn công bằng amphotericin B kèm theo flucytosine trong ít nhất sáu tuần. Đối với liệu pháp củng cố và duy trì, chúng tôi ưu tiên dùng fluconazole (400 đến 800 mg đường uống hàng ngày) trong 6 đến 18 tháng. Trong một số trường hợp, cần thực hiện phẫu thuật cắt bỏ và/hoặc sử dụng glucocorticoid. (Xem ‘U nấm Cryptococcus ở não’ ở dưới.)

Bệnh lý phổi đơn thuần

• Đối với bệnh nhân có một u nấm Cryptococcus phổi nhỏ và không tổn thương các cơ quan khác, chúng tôi đề xuất đơn trị liệu bằng fluconazole (400 mg đường uống hàng ngày) (Khuyến cáo 2B). Điều trị nên kéo dài từ 6 đến 12 tháng. (Xem ‘Bệnh lý phổi đơn thuần’ ở dưới.)

Đối với bệnh nhân có u nấm Cryptococcus phổi lớn và/hoặc đa ổ, cũng như bệnh nhân suy giảm miễn dịch, chúng tôi đề xuất tiếp cận kháng nấm tương tự như đối với nhiễm cryptococcosis hệ thần kinh trung ương. (Xem ‘Bệnh lý phổi đơn thuần’ ở dưới và ‘Liệu pháp tấn công’ ở dưới.)

Các lưu ý bổ sung

Lo ngại về tình trạng kháng azole

• Các lâm sàng viên điều trị cho bệnh nhân đến từ các vùng lưu hành genotype VGII nên lựa chọn thuốc nhóm azole theo kết quả kháng sinh đồ. Đã có báo cáo về sự khác biệt về độ nhạy cảm in vitro đối với các azole ở C. gattii, đáng chú ý nhất là giảm độ nhạy cảm với fluconazole ở các chủng thuộc genotype VII của C. gattii. Đây là genotype liên quan đến đợt bùng phát tại vùng Tây Bắc Thái Bình Dương của Bắc Mỹ. (Xem ‘Kháng tính kháng nấm’ ở dưới.)

Bệnh nhân tăng áp lực nội sọ

• Cần kiểm soát tích cực tình trạng tăng áp lực nội sọ và giãn não thất, bao gồm dẫn lưu và/hoặc đặt thiết bị dẫn lưu dịch não tủy, và đôi khi cần sử dụng glucocorticoid. (Xem ‘U nấm Cryptococcus ở não’ ở dưới và ‘Theo dõi trong quá trình điều trị’ ở dưới.)

Theo dõi trong quá trình điều trị

• Việc theo dõi bệnh nhân trong quá trình điều trị là rất quan trọng để đánh giá đáp ứng điều trị, phát hiện độc tính của thuốc và đảm bảo áp lực nội sọ được kiểm soát tốt. (Xem ‘Theo dõi trong quá trình điều trị’ ở dưới.)

GIỚI THIỆU

Cryptococcus gattii đã nổi lên như một tác nhân gây bệnh nấm quan trọng. Nhiễm trùng thường biểu hiện dưới dạng viêm màng não – não và/hoặc bệnh lý phổi có khả năng gây tử vong. Sự xuất hiện các ổ dịch cryptococcosis do C. gattii tại British Columbia, Canada vào năm 1999, cùng với sự lan rộng sau đó đến vùng Tây Bắc Thái Bình Dương của Hoa Kỳ, đã thách thức những hiểu biết của chúng ta về căn bệnh này 1-3.

Trước đây, tình trạng nhiễm C. gattii ít khi được phát hiện và thường được cho là chủ yếu giới hạn ở các vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới, bao gồm Úc và Papua New Guinea. Tuy nhiên, hiện nay rõ ràng là các trường hợp rải rác đã xuất hiện ở nhiều khu vực khác nhau trên thế giới.

Bài viết này sẽ xem xét việc điều trị bằng thuốc kháng nấm và các khía cạnh quản lý khác đối với nhiễm C. gattii. Các nội dung về vi sinh học, dịch tễ học, cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán nhiễm C. gattii sẽ được thảo luận riêng biệt; tình trạng nhiễm Cryptococcus neoformans cũng được xem xét ở các tài liệu khác. (Xem “Nhiễm Cryptococcus gattii: Vi sinh học, dịch tễ học và cơ chế bệnh sinh”, “Vi sinh học và dịch tễ học của nhiễm Cryptococcus neoformans” và “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán viêm màng não – não do Cryptococcus neoformans ở bệnh nhân HIV”.)

ĐỘ NHẠY KHÁNG NẤM

Hiện nay, chưa có hướng dẫn nào đưa ra các điểm cắt nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) lâm sàng có giá trị diễn giải để xác định độ nhạy hoặc kháng thuốc kháng nấm đối với C. gattii. Tuy nhiên, hiện đã có các giá trị ngưỡng dịch tễ học (ECVs) cho một số thuốc kháng nấm được chọn lọc đối với các kiểu gen nhất định của C. gattii, giúp phân loại các chủng là kiểu dại (wild type) hoặc không phải kiểu dại (non-wild type) 4. Các giá trị này dựa trên phân bố MIC của các chủng C. gattii kiểu dại, sử dụng cả phương pháp của Viện Tiêu chuẩn Lâm sàng và Xét nghiệm (CLSI) và hệ thống thương mại Sensititre YeastOne (TREK Diagnostics) 5-7. Do đó, chỉ số MIC có thể giúp định hướng lâm sàng trong quản lý nhiễm C. gattii 8.

Nhiều nghiên cứu đã ghi nhận MIC kháng nấm thấp đối với C. gattii và C. neoformans, và các chỉ số này không có xu hướng tăng theo thời gian 9-13. Tuy nhiên, tại một số khu vực, đã xuất hiện mối lo ngại về việc liệu C. gattii có thể kém nhạy hơn C. neoformans đối với một số tác nhân kháng nấm hay không. Một nhóm nghiên cứu tại Brazil đã báo cáo giá trị trung bình nhân (GM) của MIC đối với fluconazole, voriconazole, amphotericin B và flucytosine ở C. gattii cao hơn đáng kể so với C. neoformans 14. Trong một nghiên cứu tại Tây Ban Nha, MIC của fluconazole, voriconazole và posaconazole ở C. gattii cao hơn đáng kể so với C. neoformans 15; trong khi đó tại Đài Loan, C. gattii được báo cáo là kém nhạy hơn với flucytosine và amphotericin B 16. Tại một nghiên cứu ở Ấn Độ, có 4 trên 20 chủng phân lập C. gattii được báo cáo là có MIC cao với fluconazole 17.

Độ nhạy in vitro với nhóm azole dường như khác nhau giữa các kiểu gen của C. gattii. Một số nghiên cứu cho thấy kiểu gen VGII của C. gattii có MIC fluconazole cao hơn các kiểu gen khác của C. gattii hoặc các chủng phân lập từ C. neoformans 6,18-22, bao gồm một nghiên cứu trên 90 chủng phân lập lâm sàng và môi trường của C. gattii từ vùng Tây Bắc Thái Bình Dương của Bắc Mỹ 23. Cơ chế tiềm tàng của sự kháng azole vẫn chưa được xác định rõ ràng 24. Mặc dù các hệ quả lâm sàng của việc tăng MIC fluconazole vẫn chưa được xác định, nhưng đây là vấn đề đang được quan tâm lớn vì kiểu gen VGII của C. gattii là kiểu gen liên quan đến đợt bùng phát nhiễm C. gattii tại vùng Tây Bắc Thái Bình Dương của Bắc Mỹ (bảng 1). Đã quan sát thấy đáp ứng kém với liệu pháp azole ở những bệnh nhân nhiễm C. gattii tại vùng Tây Bắc Hoa Kỳ 25. (Xem “Vi sinh vật học và dịch tễ học của nhiễm Cryptococcus neoformans”.)

Các chủng phân lập VGII có tình trạng tăng MIC với fluconazole nhưng không cho thấy sự gia tăng tương tự với voriconazole và posaconazole 6,7,21. Kinh nghiệm lâm sàng cho thấy các thuốc azole này có thể cải thiện hoạt tính khi được sử dụng trong giai đoạn củng cố/duy trì điều trị, với mục tiêu dùng liệu pháp azole đường uống trong nhiều tháng để tiêu diệt vi sinh vật 26,27. (Xem ‘Điều trị’ bên dưới.)

Vì đã quan sát thấy tình trạng tăng MIC ở một số chủng phân lập C. gattii, chúng tôi đề nghị nên thực hiện kháng sinh đồ định kỳ tại các khu vực có sự phổ biến của các chủng kiểu gen VGII, chẳng hạn như vùng Tây Bắc Hoa Kỳ và British Columbia, Canada. Ở các khu vực khác, thử nghiệm độ nhạy có vai trò hữu ích trong việc theo dõi các xu hướng kháng thuốc. Thử nghiệm độ nhạy kháng nấm sẽ được thảo luận chi tiết hơn ở một phần riêng biệt. (Xem “Thử nghiệm độ nhạy kháng nấm”.)

ĐIỀU TRỊ

Việc quản lý nhiễm C. gattii phần lớn dựa trên ý kiến của các chuyên gia. Hiện chưa có dữ liệu từ các thử nghiệm ngẫu nhiên về liệu pháp điều trị nhiễm C. gattii, và các chiến lược quản lý tối ưu vẫn chưa được xác định rõ ràng. Một nghiên cứu quan sát đã cung cấp một số thông tin liên quan đến việc điều trị nhiễm C. gattii 28.

Do có nhiều dữ liệu về C. neoformans hơn so với C. gattii, các khuyến cáo điều trị nhiễm C. gattii chủ yếu được suy rộng từ các dữ liệu liên quan đến nhiễm C. neoformans. Hướng dẫn điều trị của Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) đưa ra các nguyên tắc điều trị tương tự cho cả nhiễm C. gattii và C. neoformans 8.

Các khuyến cáo của chúng tôi nhìn chung phù hợp với IDSA, theo đó một đợt điều trị tấn công bằng thuốc kháng nấm sẽ được tiếp nối bởi liệu pháp củng cố/duy trì nhằm ngăn ngừa tái nhiễm. Trong hai loạt nghiên cứu về nhiễm C. gattii, các phác đồ điều trị phù hợp với hướng dẫn của IDSA trong hơn 77% các trường hợp 28,29.

Tuy nhiên, đối với nhiễm C. gattii, kinh nghiệm lâm sàng cho thấy việc lựa chọn phác đồ và thời gian điều trị được định hướng nhiều hơn bởi vị trí nhiễm trùng (bao gồm cả sự hiện diện hoặc vắng mặt của u nấm cryptococcus) thay vì dựa vào tình trạng miễn dịch của vật chủ. Chưa có dữ liệu nào cho thấy việc điều trị bệnh nhân suy giảm miễn dịch cần phải khác biệt so với bệnh nhân có miễn dịch bình thường. Về khía cạnh này, các khuyến cáo của chúng tôi về điều trị nhiễm C. gattii có sự khác biệt so với hướng dẫn của IDSA, trong đó việc điều trị nhiễm C. neoformans thay đổi tùy thuộc vào tình trạng miễn dịch của vật chủ 8.

Bệnh lý hệ thần kinh trung ương

Viêm màng não – não

Phần thảo luận dưới đây đề cập đến liệu pháp điều trị viêm màng não – não do C. gattii, bệnh lý này có thể đi kèm hoặc không đi kèm với sự hiện diện của các u nấm cryptococcus tại não. Các u nấm cryptococcus có thể cần phải điều trị bổ sung, và phương pháp điều trị chúng sẽ được thảo luận dưới đây. (Xem ‘U nấm cryptococcus tại não’ bên dưới.)

Vì một trong những yếu tố quan trọng quyết định kết cục của viêm màng não – não do cryptococcus là kiểm soát áp lực nội sọ (ICP), nên ICP luôn cần được đo trong quá trình thực hiện chọc dò thắt lưng. Tình trạng tăng ICP luôn cần được xử trí tích cực. Việc này bao gồm chọc dò thắt lưng nhiều lần hoặc trong một số trường hợp, có thể cần dẫn lưu thắt lưng, mở thông não thất hoặc đặt shunt não – ổ bụng 8,26,30,31. (Xem ‘Theo dõi trong quá trình điều trị’ bên dưới.)

Điều trị tấn công

Đối với tất cả bệnh nhân nhiễm C. gattii ở hệ thần kinh trung ương (CNS), chúng tôi khuyến cáo điều trị tấn công bằng một chế phẩm amphotericin B kèm theo flucytosine (25 mg/kg, uống 4 lần mỗi ngày, điều chỉnh theo chức năng thận) trong vòng 4 đến 6 tuần 8,28,32. Các khuyến cáo này dựa trên kinh nghiệm lâm sàng tổng hợp.

Có thể sử dụng amphotericin B deoxycholate (0,7 đến 1,0 mg/kg, tiêm tĩnh mạch [IV] một lần mỗi ngày); tuy nhiên, nếu xuất hiện độc tính trên thận, các chế phẩm amphotericin B dạng lipid như liposomal amphotericin B (3 đến 4 mg/kg IV hàng ngày) hoặc amphotericin B lipid complex (5 mg/kg IV hàng ngày) cho thấy hiệu quả tương đương 8. Liệu trình tấn công ngắn hơn trong 4 tuần nên được dành cho những bệnh nhân không có biến chứng thần kinh, có đáp ứng lâm sàng rõ rệt và đã có kết quả cấy dịch não tủy (CSF) âm tính với C. gattii sau 2 tuần điều trị.

Khi điều kiện cho phép, nên thực hiện chọc dò thắt lưng sau 2 tuần điều trị tấn công để đánh giá đáp ứng với điều trị; việc chọc dò thắt lưng có thể cần thực hiện sớm hơn để kiểm soát tình trạng tăng áp lực nội sọ (ICP) hoặc khi nghi ngờ thất bại về mặt vi sinh. Những bệnh nhân có kết quả cấy CSF vẫn dương tính nên tiếp tục phác đồ tấn công kết hợp với chọc dò thắt lưng định kỳ mỗi 2 tuần cho đến khi dịch CSF trở nên vô khuẩn, mặc dù các dữ liệu thử nghiệm lâm sàng hỗ trợ phương pháp này còn hạn chế.

Nghiên cứu lớn nhất đánh giá việc điều trị nhiễm C. gattii là một nghiên cứu quan sát trên 86 bệnh nhân tại Úc, được theo dõi trong ít nhất 12 tháng 28. Trong số 73 bệnh nhân mắc bệnh lý CNS, có 64 bệnh nhân (88%) được điều trị tấn công bằng amphotericin B, trong đó 78% có dùng kèm flucytosine, với thời gian trung vị là 6 tuần (dao động từ 2 đến 16 tuần). Thời gian điều trị kháng nấm tổng cộng trung vị (bao gồm cả liệu pháp azole, phổ biến nhất là fluconazole) là 18 tháng (dao động từ 8 đến 60 tháng). Trong số các bệnh nhân được điều trị bằng amphotericin B, 80% có đáp ứng lâm sàng hoàn toàn hoặc một phần tại thời điểm 12 tháng. Ngược lại, trong số 9 bệnh nhân được điều trị tấn công bằng fluconazole, có 7 bệnh nhân (78%) phải điều trị lại bằng phác đồ tấn công amphotericin B phối hợp flucytosine do thất bại lâm sàng. Trong số 64 bệnh nhân được điều trị bằng amphotericin B như một phần của phác đồ tấn công, tất cả ban đầu đều dùng amphotericin B deoxycholate, nhưng 31 bệnh nhân (48%) đã được chuyển sang dùng liposomal amphotericin B sau thời gian trung vị là 8 ngày do suy thận. Trong đợt bùng phát tại British Columbia, Canada, thời gian điều trị trung vị cho bệnh nhân mắc bệnh lý CNS là 12,3 tháng; khoảng 55% bệnh nhân được đánh giá là đạt đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần tại thời điểm 12 tháng 29.

Các dữ liệu quan sát cho thấy nhiễm C. gattii có thể được loại bỏ nếu sử dụng liệu pháp kháng nấm thích hợp với thời gian đủ dài. Trong nghiên cứu được mô tả ở trên cũng như trong một báo cáo trước đây, không ghi nhận trường hợp tái phát muộn (từ 5 đến 7 năm sau đó) 28,33.

Điều trị củng cố và điều trị duy trì

Phác đồ củng cố được lựa chọn ưu tiên để dự phòng tái phát thường là fluconazole thay vì các thuốc nhóm azole khác 8. Tuy nhiên, tại các vùng ghi nhận nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của fluconazole cao (ví dụ: vùng Tây Bắc Thái Bình Dương của Hoa Kỳ), việc lựa chọn thuốc cần dựa trên kết quả kháng sinh đồ. (Xem ‘Khả năng nhạy cảm với thuốc kháng nấm’ ở trên.)

Fluconazole nên được dùng với liều 400 mg/ngày qua đường uống trong 8 tuần, sau đó tiếp tục liều duy trì 200 mg/ngày qua đường uống trong khoảng 12 tháng để loại bỏ tình trạng nhiễm trùng. Tuy nhiên, tổng thời gian điều trị kháng nấm phụ thuộc vào đáp ứng lâm sàng và đáp ứng vi nấm; nhiều lâm sàng viên thường kéo dài thời gian điều trị duy trì quá 12 tháng để đạt được sự khỏi bệnh hoàn toàn. Như đã đề cập ở trên, trong số 73 bệnh nhân mắc bệnh lý hệ thần kinh trung ương do C. gattii, thời gian điều trị kháng nấm trung vị là 18 tháng (dao động từ 8 đến 60 tháng) 28. Không ghi nhận trường hợp tái phát nào.

Bệnh nhân HIV cần được phục hồi miễn dịch và kiểm soát tải lượng virus trước khi ngừng điều trị duy trì. Có thể ngừng điều trị duy trì ở những bệnh nhân có số lượng tế bào CD4 >100 cells/microL, có tải lượng virus dưới ngưỡng phát hiện khi đang dùng liệu pháp kháng retrovirus trên 3 tháng và đã được điều trị duy trì bằng nhóm azole ít nhất một năm 8,34.

Mặc dù một số nghiên cứu cho thấy itraconazole, voriconazole và posaconazole có hoạt tính in vitro chống lại C. gattii mạnh hơn fluconazole, nhưng kinh nghiệm lâm sàng về việc sử dụng các thuốc này thay thế cho fluconazole trong điều trị củng cố và/hoặc điều trị duy trì viêm màng não do C. gattii còn hạn chế 8. Isavuconazole cũng có nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) thấp đối với C. gattii 23, nhưng các dữ liệu về hiệu quả của thuốc này cũng còn hạn chế. Các lâm sàng viên điều trị bệnh nhân đến từ các vùng có tính lưu hành VGII, đặc biệt là vùng lưu hành VGIIb và VGIIc (ví dụ: vùng Tây Bắc Thái Bình Dương của Hoa Kỳ đối với cả hai kiểu gen và British Columbia, Canada đối với VGIIb), nên dựa vào kết quả kháng sinh đồ để lựa chọn thuốc nhóm azole phù hợp. (Xem ‘Khả năng nhạy cảm với thuốc kháng nấm’ ở trên và “Thử nghiệm độ nhạy cảm với thuốc kháng nấm”.)

U cryptococ não

Nhiễm C. gattii nội sọ có liên quan đến các di chứng thần kinh nặng nề, đòi hỏi phải can thiệp ngoại thần kinh thường xuyên, cũng như đáp ứng điều trị chậm hoặc kém, nguyên nhân thường do sự hiện diện của các u cryptococ não 35,36. Do đó, các u cryptococ não thường cần liệu trình điều trị tích cực và kéo dài hơn. Với những bệnh nhân này, chúng tôi đề xuất tiếp tục điều trị tấn công bằng amphotericin B kết hợp với flucytosine trong ít nhất sáu tuần 8,28. Điều trị củng cố cho u cryptococ não bao gồm dùng fluconazole (400 đến 800 mg uống hàng ngày) trong vòng 6 đến 18 tháng. (Xem ‘Điều trị củng cố và duy trì’ ở trên.)

Cần quản lý tích cực tình trạng tăng áp lực nội sọ và não úng thủy (nếu có), bao gồm dẫn lưu và/hoặc đặt thiết bị dẫn lưu dịch não tủy 26. (Xem ‘Theo dõi trong quá trình điều trị’ ở dưới.)

Kinh nghiệm lâm sàng cho thấy việc quản lý nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương (CNS) có thể dựa trên các kết quả chụp cắt lớp vi tính (CT) não tại thời điểm thăm khám, vì các phát hiện này đã được chứng minh là có tương quan với kết cục lâm sàng 36. Nên cân nhắc phẫu thuật cắt bỏ đối với các u cryptococ CNS kích thước lớn, ở vị trí dễ tiếp cận, có kèm phù nề xung quanh, có hoặc không có hiệu ứng khối, nhằm cải thiện đáp ứng với liệu pháp kháng nấm 8,37. Phẫu thuật cũng nên được cân nhắc nếu có tình trạng chèn ép các cấu trúc quan trọng hoặc nếu kích thước u cryptococ không giảm sau bốn tuần điều trị. Trường hợp có nhiều tổn thương dạng khối có thể cần kéo dài thời gian điều trị tấn công (>6 tuần) và củng cố (>12 tháng). Các phát hiện trên chẩn đoán hình ảnh được thảo luận riêng.

Liệu pháp bổ trợ bằng glucocorticoid có liên quan đến kết cục tốt, đặc biệt nếu có phù nề xung quanh và/hoặc kèm theo khiếm khuyết thần kinh 38,39, và được khuyến cáo nếu có cả hai tình trạng này 8. Khi cần sử dụng glucocorticoid, chúng tôi thường dùng prednisone với liều 0,5 đến 1 mg/kg mỗi ngày một lần 8. Có thể giảm liều glucocorticoid dần trong vòng hai đến sáu tuần, tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng.

Interferon-gamma tái tổ hợp đã được thử nghiệm như một phương pháp điều trị bổ trợ ở những bệnh nhân có u cryptococ và/hoặc viêm màng não nặng, những người không đáp ứng với các liệu trình kéo dài bằng nhiều loại thuốc kháng nấm khác nhau 40. Do hiệu quả của phương pháp này chưa rõ ràng nên chúng tôi không khuyến cáo sử dụng.

Chỉ định chụp lại hình ảnh khi nghi ngờ tái phát; việc này có thể phát hiện các tổn thương mới, tổn thương lớn dần, và/hoặc tăng phù nề quanh tổn thương mặc dù đã điều trị kháng nấm thích hợp. Trong các trường hợp đã đạt được sự loại bỏ vi nấm, các đặc điểm này dường như là do phản ứng viêm và/hoặc hội chứng viêm tái thiết lập miễn dịch (IRIS)-like, có khả năng cần phải dùng glucocorticoid. (Xem ‘Hội chứng giống IRIS’ ở dưới.)

Cần lưu ý rằng việc chỉ dựa vào chẩn đoán hình ảnh để quyết định thời gian điều trị có thể gây nhầm lẫn, vì các u cryptococ nội sọ có thể tồn tại trong thời gian dài (tức là hơn một đến hai năm), ngay cả khi đã điều trị kháng nấm thích hợp 32.

Bệnh lý phổi đơn thuần

Ở những bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh lý phổi, cần thực hiện chọc dò thắt lưng để đánh giá tình trạng tổn thương hệ thần kinh trung ương (CNS), vì việc có hay không có tổn thương CNS sẽ ảnh hưởng trực tiếp đến quyết định lựa chọn liệu pháp điều trị. Trong điều kiện không có dịch bệnh bùng phát, tình trạng tổn thương CNS thường gặp.

Điều trị kháng nấm

Ở những bệnh nhân không có tổn thương hệ thần kinh trung ương (CNS), hướng tiếp cận điều trị kháng nấm phụ thuộc vào kích thước tổn thương và đặc điểm của đối tượng bệnh nhân:

Đối với bệnh nhân có đáp ứng miễn dịch bình thường, có một khối u nấm cryptococcus phổi đơn độc kích thước nhỏ (ví dụ: đường kính $\le$ 1 cm) và không có tổn thương ở các vị trí khác, chúng tôi đề xuất chỉ sử dụng fluconazole thay vì phối hợp amphotericin B và flucytosine; tương tự như trong nhiễm C. neoformans, fluconazole nên được dùng với liều 400 mg đường uống mỗi ngày trong vòng 6 đến 12 tháng 8.

Những bệnh nhân có đáp ứng miễn dịch bình thường nhưng có khối u nấm cryptococcus phổi kích thước lớn và/hoặc đa ổ, cũng như các bệnh nhân suy giảm miễn dịch, nên được điều trị bằng phác đồ kháng nấm tương tự như điều trị cryptococcosis hệ thần kinh trung ương. Những bệnh nhân này cần được điều trị tấn công trong 4 đến 6 tuần bằng amphotericin B phối hợp với flucytosine (liều 25 mg/kg uống 4 lần mỗi ngày, cần điều chỉnh theo chức năng thận), sau đó là điều trị củng cố với fluconazole 400 mg uống mỗi ngày trong 8 tuần, tiếp đến là điều trị duy trì với liều 200 mg uống mỗi ngày trong 4 đến 16 tháng. Các vấn đề liên quan đến việc giảm độ nhạy cảm in vitro của fluconazole đối với một số kiểu gen C. gattii đã được thảo luận ở trên. (Xem ‘Điều trị củng cố và duy trì’ ở trên.)

Thời gian điều trị cuối cùng cần được cá thể hóa và phụ thuộc vào đáp ứng với điều trị. Hầu hết các chuyên gia sẽ tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng tốt và các tổn thương phổi giảm đáng kể về cả kích thước lẫn số lượng trên chẩn đoán hình ảnh. Nếu ngừng điều trị trước khi các tổn thương phổi biến mất, cần theo dõi bệnh nhân thông qua đánh giá lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh định kỳ.

Hiện có rất ít dữ liệu đánh giá liệu pháp tối ưu cho bệnh cryptococcosis phổi đơn độc. Trong các nghiên cứu hồi cứu về bệnh nhân nhiễm C. gattii hoặc C. neoformans, hầu hết bệnh nhân được điều trị bằng fluconazole hoặc phác đồ tấn công bằng amphotericin B kết hợp flucytosine, sau đó là fluconazole, và cả hai phác đồ đều cho thấy kết quả tương đối tốt 8,28,41-44. Trong một nghiên cứu quan sát trên 86 bệnh nhân nhiễm C. gattii tại Úc được theo dõi ít nhất 12 tháng, 7 trên 10 bệnh nhân có tổn thương phổi đã được điều trị tấn công bằng amphotericin B (có phối hợp flucytosine) với thời gian trung vị là 2 tuần (dao động từ 1 đến 8 tuần) 28. Tổng thời gian điều trị trung vị (bao gồm cả liệu pháp azole) là 41 tuần (dao động từ 24 đến 208 tuần), với 78% bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng hoàn toàn hoặc một phần. Không có bệnh nhân nào tái phát, mặc dù có 4 trường hợp cần điều trị hơn 12 tháng mới đạt được khỏi bệnh. Trong số các bệnh nhân được nghiên cứu trong đợt bùng phát tại British Columbia, những bệnh nhân nhiễm trùng phổi đơn độc có thời gian điều trị trung vị là 7,2 tháng với tỷ lệ đáp ứng lâm sàng hoàn toàn hoặc một phần là 66,2% 29. Thời gian trung vị ước tính để các khối u nấm cryptococcus ở phổi biến mất là 2,8 năm.

Thông tin bổ sung về việc quản lý nhiễm cryptococcus ngoài hệ thần kinh trung ương được thảo luận chi tiết hơn ở một phần riêng biệt.

Phẫu thuật cắt bỏ

Phẫu thuật cắt bỏ có thể được chỉ định phối hợp với liệu pháp kháng nấm ở những bệnh nhân có khối cryptococcoma phổi kích thước lớn gây ra các biến chứng tại chỗ. Mặc dù hiện chưa có nhiều dữ liệu hướng dẫn quản lý phẫu thuật đối với cryptococcoma phổi, nhưng các biến chứng như tắc nghẽn đường hô hấp hoặc xuất huyết không kiểm soát được là những chỉ định rõ ràng cho can thiệp phẫu thuật. Ngoài ra, đôi khi gặp những bệnh nhân có tổn thương rất lớn không đáp ứng với liệu pháp kháng nấm thích hợp và chỉ có sự cải thiện sau khi phẫu thuật cắt bỏ hoặc lấy bớt (debulking) các chất dạng keo của nấm Cryptococcus.

Bệnh nhân được phẫu thuật cắt bỏ thường cần thời gian điều trị duy trì ngắn hơn so với những người không phẫu thuật. Tuy nhiên, hiện chưa có đủ dữ liệu để xác định cụ thể thời gian điều trị kháng nấm sau phẫu thuật; do đó, thời gian điều trị cần được cá thể hóa dựa trên phạm vi tổn thương đã cắt bỏ và đáp ứng điều trị của bệnh nhân. (Xem ‘Liệu pháp kháng nấm’ ở trên.)

HỘI CHỨNG GIỐNG IRIS

Hội chứng giống bệnh viêm phục hồi miễn dịch (IRIS-like disease) hiếm khi được ghi nhận trong quá trình điều trị nhiễm C. gattii ở những bệnh nhân có hệ miễn dịch bình thường 32,38,39. Tuy nhiên, một nghiên cứu quan sát đã xác định hội chứng giống IRIS chiếm 9,4% ở các bệnh nhân nhiễm C. gattii 28. Các yếu tố nguy cơ bao gồm giới tính nữ, biểu hiện ban đầu có tổn thương não, màng não hoặc phổi, và số lượng tế bào CD4 trung vị cao; các tổn thương não mới hoặc đang tiến triển là đặc điểm lâm sàng chủ yếu. Dựa trên các trường hợp đã báo cáo và nghiên cứu nêu trên, hội chứng giống IRIS có thể khởi phát từ 4 tuần đến tận 12 tháng sau khi bắt đầu điều trị bằng thuốc kháng nấm.

Glucocorticoid đã được sử dụng thành công để kiểm soát các triệu chứng và kích thước của các tổn thương dạng khối 28, nhưng việc này đi kèm với tình trạng ức chế miễn dịch và các tác dụng phụ khác (xem “Tác động của Glucocorticoid lên hệ miễn dịch”). Những trường hợp có biểu hiện nhẹ của hội chứng giống IRIS có thể được quản lý bằng các biện pháp chăm sóc hỗ trợ (bên cạnh việc tiếp tục liệu pháp kháng nấm); các triệu chứng thường tự thuyên giảm trong vòng vài tuần. Trong tình trạng viêm hệ thần kinh trung ương có kèm tăng áp lực nội sọ, có thể sử dụng glucocorticoid đường uống (prednisone 0,5 đến 1 mg/kg một lần mỗi ngày), mặc dù chưa có thử nghiệm nào chứng minh được lợi ích của phương pháp này 8. Đối với các trường hợp nặng, có thể dùng dexamethasone thay cho prednisone. Glucocorticoid thường được giảm liều dần trong khoảng từ 2 đến 6 tuần, tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng. Các bất thường trên hình ảnh học não sẽ trở về trạng thái trước khi khởi phát IRIS trong vòng 4 đến 6 tháng, và tiên lượng nhìn chung là tốt 28.

Nội dung về IRIS được thảo luận chi tiết hơn ở các phần riêng biệt. (Xem “Quản lý và theo dõi lâm sàng trong quá trình điều trị kháng nấm cho viêm màng não do Cryptococcus ở người nhiễm HIV”, phần về ‘Hội chứng viêm phục hồi miễn dịch’ và “Tổng quan về các hội chứng viêm phục hồi miễn dịch”.)

THEO DÕI TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ

Việc theo dõi bệnh nhân trong quá trình điều trị là rất quan trọng nhằm đánh giá đáp ứng điều trị, phát hiện độc tính của thuốc và đảm bảo kiểm soát tốt áp lực nội sọ. Nội dung dưới đây sẽ khái quát các vấn đề này. Các thảo luận chi tiết hơn về việc theo dõi trong quá trình điều trị ở bệnh nhân nhiễm HIV được trình bày riêng; tuy nhiên, nhiều nguyên tắc cũng có thể áp dụng cho bệnh nhân không nhiễm HIV nhiễm C. gattii. (Xem “Quản lý lâm sàng và theo dõi trong quá trình điều trị kháng nấm đối với viêm màng não – não do Cryptococcus ở người nhiễm HIV”, phần ‘Theo dõi áp lực nội sọ’.)

Việc theo dõi định kỳ chức năng thận, điện giải đồ huyết thanh và công thức máu toàn phần có phân tích bạch cầu là thiết yếu đối với bệnh nhân đang sử dụng amphotericin B và flucytosine. Thông thường, chúng tôi theo dõi các xét nghiệm này hàng ngày đối với bệnh nhân nội trú và ít nhất mỗi tuần một lần sau khi bệnh nhân xuất viện. (Xem “Quản lý lâm sàng và theo dõi trong quá trình điều trị kháng nấm đối với viêm màng não – não do Cryptococcus ở người nhiễm HIV”, phần ‘Theo dõi áp lực nội sọ’, “Độc tính trên thận của Amphotericin B” và “Dược lý học của flucytosine (5-FC)”.)

Khuyến cáo theo dõi định kỳ các enzyme gan (ví dụ: ít nhất mỗi tuần một lần) cho tất cả bệnh nhân đang điều trị bằng nhóm azole.

Cần chú ý kỹ nồng độ flucytosine trong huyết thanh để tránh độc tính trên tủy xương, đặc biệt ở những bệnh nhân có rối loạn chức năng thận – nhóm đối tượng có nguy cơ cao gặp phải độc tính này. Nếu có điều kiện, nên đo nồng độ flucytosine trong huyết thanh sau khi dùng từ ba đến năm liều điều trị, và mẫu thử nên được lấy hai giờ sau khi dùng thuốc 8. Nồng độ đỉnh nên nằm trong khoảng 30 đến 80 mcg/mL; cần tránh các trường hợp nồng độ >100 mcg/mL. Nên đo lại nồng độ thuốc trong huyết thanh nếu chức năng thận suy giảm hoặc khi có tình trạng giảm bạch cầu hoặc giảm tiểu cầu.

Mặc dù xét nghiệm kháng nguyên cryptococcal rất hữu ích trong chẩn đoán, nhưng xét nghiệm này ít có vai trò trong việc theo dõi đáp ứng điều trị.

Nếu điều kiện cho phép, chúng tôi thực hiện chọc dò thắt lưng sau hai tuần điều trị tấn công để đánh giá đáp ứng điều trị; việc chọc dò thắt lưng có thể phải thực hiện sớm hơn để quản lý tình trạng tăng áp lực nội sọ hoặc khi nghi ngờ thất bại về mặt vi sinh. Những bệnh nhân có kết quả cấy dịch não tủy (CSF) vẫn dương tính nên tiếp tục phác đồ điều trị tấn công kèm theo chọc dò thắt lưng định kỳ mỗi hai tuần cho đến khi dịch não tủy vô khuẩn.

Bệnh nhân viêm màng não – não có áp lực nội sọ (ICP) tăng cao đáng kể (ICP $\ge$ 25 cm H₂O) cần được theo dõi ICP và giảm ICP thông qua chọc dò thắt lưng nhiều lần; trong một số trường hợp, có thể cần dẫn lưu thắt lưng, mở thông não thất hoặc đặt dẫn lưu não thất – ổ bụng 8. Nếu ICP tăng quá cao, cần giảm áp lực xuống 50% hoặc đưa về mức áp lực bình thường $\le$ 20 cm H₂O. (Xem “Đánh giá và quản lý tăng áp lực nội sọ ở người lớn” và “Quản lý lâm sàng và theo dõi trong quá trình điều trị kháng nấm đối với viêm màng não – não do Cryptococcus ở người nhiễm HIV”, phần ‘Theo dõi áp lực nội sọ’.)

Các tác dụng phụ liên quan đến điều trị kháng nấm trong nhiễm C. gattii được tóm tắt dưới đây. (Xem ‘Tác dụng phụ’ bên dưới.)

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

Amphotericin B

Amphotericin B dạng deoxycholate thường liên quan đến các rối loạn điện giải, suy thận, thiếu máu và các phản ứng khi truyền thuốc, chẳng hạn như sốt do thuốc và rét run. Có thể giảm thiểu hoặc ngăn ngừa các triệu chứng của phản ứng khi truyền bằng cách dùng thuốc dự phòng với acetaminophen (liều người lớn thông thường là 650 đến 1000 mg đường uống) và/hoặc diphenhydramine (liều người lớn thông thường là 25 đến 50 mg đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch). Có thể giảm nguy cơ rối loạn chức năng thận bằng cách truyền 500 mL nước muối sinh lý trước và trong khi dùng thuốc. (Xem “Độc tính trên thận của Amphotericin B”.)

Các dạng bào chế lipid của amphotericin B (ví dụ: liposomal amphotericin B, phức hợp lipid amphotericin B) có tỷ lệ gây rối loạn chức năng thận thấp hơn so với amphotericin B deoxycholate.

Flucytosine

Flucytosine liên quan đến tình trạng ức chế tủy xương, bao gồm thiếu máu, giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu, cũng như tăng men gan. Flucytosine cũng có thể gây không dung nạp đường tiêu hóa.

Độc tính trên tủy xương có khả năng xảy ra cao hơn ở những bệnh nhân có rối loạn chức năng thận và nồng độ thuốc trong huyết thanh tăng cao. Flucytosine cũng có thể gây không dung nạp đường tiêu hóa. (Xem ‘Theo dõi trong quá trình điều trị’ ở trên và “Dược lý học của flucytosine (5-FC)” và “Quản lý lâm sàng và theo dõi trong quá trình điều trị bằng thuốc kháng nấm đối với viêm màng não do cryptococcus ở người nhiễm HIV”, phần ‘Theo dõi độc tính của thuốc’.)

Fluconazole

Fluconazole thường được dung nạp tốt; đôi khi bệnh nhân xuất hiện phát ban hoặc bất thường men aminotransferase. Rụng tóc và nứt nẻ môi đã được báo cáo sau khi dùng fluconazole liều cao trong thời gian dài, nhưng các tình trạng này có thể hồi phục sau khi ngừng thuốc.

TIÊN LƯỢNG

Kết cục của nhiễm C. gattii thay đổi tùy theo khu vực địa lý, với tỷ lệ tử vong được ghi nhận là 41% tại Papua New Guinea, so với 0–20% tại Úc và 9–23% tại vùng Tây Bắc Thái Bình Dương của Bắc Mỹ 3,8,29,32,33,35,36,45-48. Cần có thêm các nghiên cứu để hiểu rõ các yếu tố gây ra sự khác biệt này.

Các yếu tố tiên lượng tử vong và kết cục lâm sàng đã được nghiên cứu kỹ nhất ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch nhiễm C. neoformans, nhưng chưa được xác định rõ ràng đối với nhiễm C. gattii. Trong một nghiên cứu về các trường hợp nhiễm C. gattii tại British Columbia, Canada, tử vong liên quan đến C. gattii có liên quan đến độ tuổi >50 và tình trạng suy giảm miễn dịch 29. Trong một nghiên cứu đơn lẻ về nhiễm C. gattii lưu hành tại Úc, nồng độ kháng nguyên cryptococcal trong dịch não tủy ban đầu ≥ 256 là yếu tố dự báo độc lập cho tử vong và/hoặc di chứng thần kinh 32. Khả năng áp dụng rộng rãi của những quan sát này vẫn chưa chắc chắn.

Tiên lượng viêm màng não – não và nhiễm trùng lan tỏa do C. neoformans ở bệnh nhân HIV âm tính được thảo luận riêng.