Phân tích và ứng dụng nồng độ nitric oxide trong khí thở ra

TÓM TẮT

Vai trò của nitric oxide trong phổi

• Trong hệ hô hấp, nitric oxide (NO) đóng vai trò điều hòa trương lực mạch máu và phế quản (thúc đẩy giãn cả mạch máu và đường thở), hỗ trợ sự chuyển động đồng bộ của các tế bào biểu mô có lông, đồng thời là chất dẫn truyền thần kinh quan trọng cho các neuron không thuộc hệ adrenergic và không thuộc hệ cholinergic. (Xem ‘Sự hình thành NO’ ở dưới và ‘Tác động của NO trên đường thở’ ở dưới.)

Đo nồng độ NO trong khí thở ra

• NO có thể được phát hiện trong khí thở ra bằng phương pháp hóa phát quang hoặc các công nghệ khác. Nồng độ NO trong khí thở ra được biểu thị dưới dạng nồng độ NO phân đoạn trong khí thở ra (FE_NO) tính theo đơn vị phần tỷ (ppb), tương đương với nanoliter trên mỗi lít. Độ chính xác của phép đo phụ thuộc vào các yếu tố như tốc độ thở ra (thường là 0,05 L/giây đối với phép đo trực tiếp), nồng độ NO trong môi trường xung quanh và độ chính xác của thiết bị. (Xem ‘Đo nồng độ NO trong khí thở ra’ ở dưới.)
• Việc đo FE_NO là phương pháp không xâm lấn, có thể thực hiện lặp lại nhiều lần, áp dụng được cho trẻ em và những bệnh nhân tắc nghẽn đường thở nghiêm trọng mà các kỹ thuật khác khó hoặc không thể thực hiện được. FE_NO cũng có thể nhạy bén hơn các phương pháp không xâm lấn khác trong việc phát hiện tình trạng viêm đường thở do tăng bạch cầu ái toan. (Xem ‘Ứng dụng lâm sàng của FENO trong hen’ ở dưới.)

FE_NO như một dấu ấn sinh học

• Bệnh nhân hen thường có nồng độ FE_NO cao trong khí thở ra, mức độ này sẽ trở về bình thường sau khi điều trị bằng glucocorticoid. Tình trạng viêm đường thở do bạch cầu ái toan được cho là kích thích tế bào biểu mô đường thở sản xuất NO, từ đó biến FE_NO thành một chỉ dấu hữu ích để theo dõi viêm đường thở trong bệnh hen. (Xem ‘Sự hình thành NO’ ở dưới và ‘Ứng dụng lâm sàng của FENO trong hen’ ở dưới.)
• Ngoài hen và viêm do bạch cầu ái toan, nhiều yếu tố khác cũng ảnh hưởng đến nồng độ FE_NO như cơ địa dị ứng (atopy), tuổi, giới tính, chiều cao, tình trạng hút thuốc và các thuốc đang sử dụng. (Xem ‘Giải thích kết quả NO trong khí thở ra ở bệnh nhân hen’ ở dưới.)

Giải thích kết quả FE_NO

• Thay vì sử dụng các giá trị quy chuẩn, khuyến cáo sử dụng các ngưỡng cắt (cut-points) sau đây để giải thích kết quả nồng độ FE_NO trong bệnh hen. (Xem ‘Giải thích kết quả NO trong khí thở ra ở bệnh nhân hen’ ở dưới.)
• Giá trị FE_NO dưới 25 ppb ở người lớn và dưới 20 ppb ở trẻ em dưới 12 tuổi cho thấy không có tình trạng viêm đường thở do bạch cầu ái toan hoặc không có tình trạng viêm đường thở.
• Giá trị FE_NO trên 50 ppb ở người lớn hoặc trên 35 ppb ở trẻ em gợi ý tình trạng viêm đường thở do bạch cầu ái toan.
• Các giá trị FE_NO nằm trong khoảng từ 25 đến 50 ppb ở người lớn (hoặc 20 đến 35 ppb ở trẻ em) cần được giải thích thận trọng, căn cứ vào tình trạng lâm sàng (ví dụ: có triệu chứng, đang hoặc không dùng thuốc điều trị, tình trạng hút thuốc hiện tại).
• Sự gia tăng FE_NO với mức thay đổi lớn hơn 20% và tăng hơn 25 ppb (20 ppb ở trẻ em) so với mức ổn định trước đó gợi ý tình trạng viêm đường thở do bạch cầu ái toan đang tiến triển, tuy nhiên mức độ biến thiên giữa các cá thể là rất lớn.
• Sự sụt giảm FE_NO lớn hơn 20% đối với các giá trị trên 50 ppb, hoặc giảm hơn 10 ppb đối với các giá trị dưới 50 ppb có thể mang ý nghĩa lâm sàng.

FE_NO trong các bệnh lý hô hấp khác

• Một số bệnh lý khác có liên quan đến sự thay đổi nồng độ NO trong khí thở ra: Nồng độ FE_NO thấp được ghi nhận trong bệnh xơ nang, người đang hút thuốc, tăng áp động mạch phổi, hạ thân nhiệt, hội chứng rối loạn vận động lông chuyển nguyên phát và loạn sản phế quản phổi. Nồng độ FE_NO tăng cao được quan sát thấy trong trường hợp có cơ địa dị ứng, viêm phế quản do bạch cầu ái toan không kèm hen, đợt cấp COPD, giãn phế quản không do xơ nang và nhiễm trùng đường hô hấp trên do virus. (Xem ‘Ứng dụng trong các bệnh lý hô hấp khác’ ở dưới.)

GIỚI THIỆU

Nitric oxide (NO) là một phân tử khí ban đầu chỉ được xem xét vai trò đối với sức khỏe trong bối cảnh hình thành từ quá trình đốt cháy nhiên liệu hóa thạch và góp phần gây ô nhiễm không khí. Tuy nhiên, quan điểm này đã thay đổi đáng kể kể từ phát hiện vào năm 1987 cho thấy gốc tự do NO chính là yếu tố giãn mạch có nguồn gốc từ nội mạc (endothelial-derived relaxing factor) trước đây chưa được xác định rõ. Hiện nay, đã rõ ràng rằng NO đóng vai trò thiết yếu trong hầu hết các hệ cơ quan của cơ thể người.

Trong hệ hô hấp, NO điều hòa trương lực mạch máu và phế quản (thúc đẩy giãn cả mạch máu và đường thở), hỗ trợ hoạt động đồng bộ của các tế bào biểu mô có lông chuyển, đồng thời đóng vai trò là chất dẫn truyền thần kinh quan trọng cho các neuron không adrenergic, không cholinergic nằm trong thành phế quản 1-8. Phân tử này có thể được phát hiện trong khí thở ra dưới dạng nồng độ NO phân đoạn trong khí thở ra ($\text{FE}_{\text{NO}}$), vốn có sự thay đổi khác nhau giữa người bình thường và người mắc bệnh.

Sinh học của NO, các kỹ thuật hiện có để đo loại khí này trong hơi thở ra, và các ứng dụng tiềm năng của những phương pháp đo này trong thực hành lâm sàng sẽ được tổng quan tại đây. Việc sử dụng liệu pháp NO hít được thảo luận ở một phần riêng biệt. (Xem “Nitric oxide đường hít ở người lớn: Sinh học và chỉ định sử dụng”, “Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển: Các liệu pháp đang nghiên cứu hoặc không hiệu quả ở người lớn” và “Rối loạn chức năng mảnh ghép phổi nguyên phát”, mục ‘Điều trị’).

SỰ HÌNH THÀNH NO

Trong các hệ thống sinh học, nitric oxide (NO) được tổng hợp thông qua hoạt động của một trong các đồng dạng (isoform) của enzyme nitric oxide synthase (NOS). Ba đồng dạng như vậy đã được xác định, bao gồm loại I hay nNOS (neuronal NOS), loại II hay iNOS (inducible NOS), và loại III hay eNOS (endothelial NOS) (bảng 1) 9,10. Mặc dù các enzyme này là những protein riêng biệt được mã hóa bởi các gene nằm trên các nhiễm sắc thể khác nhau, cả ba đều xúc tác quá trình gắn nhóm guanidino nitrogen của acid amin arginine với oxy phân tử, tạo ra NO và nước (hình 1) 11.

Điều hòa hoạt tính NOS

Mặc dù ba đồng phân của NOS đều xúc tác cùng một phản ứng, cơ chế điều hòa hoạt tính của các enzym này lại diễn ra thông qua những quá trình khác biệt. Cả nNOS và eNOS thường hoạt động theo cơ chế cấu tạo (constitutively active), sản sinh một lượng nhỏ NO với lưu lượng thay đổi tùy theo sự biến thiên nồng độ canxi nội bào. Ngược lại, iNOS liên kết với canxi rất chặt chẽ, do đó các dòng vận chuyển canxi trong phạm vi sinh lý không gây ảnh hưởng đến chức năng của nó. Mặc dù không hoạt động theo cơ chế cấu tạo trong hầu hết các điều kiện, iNOS lại được biểu hiện liên tục tại biểu mô đường thở của người bình thường và người mắc hen phế quản 12,13. iNOS cũng có khả năng tạo ra một lượng lớn NO khi được điều hòa tăng cường ở mức phiên mã bởi các cytokine gây viêm, như yếu tố hoại tử khối u (TNF)-alpha, interleukin 1 (IL-1)-beta, interferon (IFN)-gamma, IL-4 và IL-13 9,10,14. Các bằng chứng in vitro cho thấy sự tăng cường biểu hiện này có thể bị ức chế bởi glucocorticoid trong môi trường nuôi cấy 15 và trên cơ thể sống 12.

Vị trí khu trú của NOS

Vị trí tế bào của các đồng phân NOS trong hệ hô hấp đã được nghiên cứu thông qua kỹ thuật hóa mô miễn dịch và lai DNA. Ở phổi người:

• nNOS khu trú tại biểu mô đường thở và có khả năng hiện diện tại các dây thần kinh dưới niêm mạc 16,17.
• iNOS được ghi nhận tại các tế bào biểu mô đường thở 12.
• eNOS tồn tại trong nội mô mạch máu 18.

Việc iNOS có thể được cảm ứng bởi các cytokine gây viêm và bị ức chế bởi glucocorticoid cung cấp bằng chứng gián tiếp cho thấy hoạt tính iNOS tại tế bào biểu mô đường thở chính là nguồn gốc của tình trạng tăng nồng độ NO ở bệnh nhân hen phế quản.

Nguồn gốc của NO trong khí thở ra

Ban đầu, nguồn gốc giải phẫu chính xác của NO trong khí thở ra chưa được làm rõ, do nitric oxide được hình thành qua nhiều cơ chế khác nhau và trong nhiều loại tế bào. Các nghiên cứu ban đầu cho rằng NO trong khí thở ra qua miệng có khả năng bị nhiễm NO từ xoang mũi, vì xoang mũi chứa nồng độ NO rất cao (>1000 ppb) 19-21. Tuy nhiên, các nghiên cứu sau đó sử dụng kỹ thuật nội soi phế quản để tách biệt đường thở dưới với khí từ mũi đã chứng minh rằng nồng độ NO trong khí lấy từ đường thở dưới tương đương với nồng độ thu được trong khí thở ra qua miệng 22-24. Do đó, hiện nay đã có sự đồng thuận rằng phần lớn NO trong khí thở ra có nguồn gốc từ đường thở dưới.

Các mô hình toán học sử dụng phương pháp ghi nhận đồng thời FE_NO với độ phân giải cao và lưu lượng dòng khí gợi ý rằng phần lớn NO được bài xuất từ các đường thở trung tâm lớn, và NO tại đường thở trung tâm chủ yếu bắt nguồn từ các tế bào biểu mô đường thở 25,26.

ẢNH HƯỞNG CỦA NITRIC OXIDE (NO) TRONG ĐƯỜNG THỞ

Khí thở ra của người bệnh hen phế quản chứa nồng độ nitric oxide (NO) cao hơn so với người khỏe mạnh không hút thuốc 27,28, tuy nhiên vai trò chính xác của NO trong bệnh hen vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn và có nhiều khả năng mang tính đa chiều. Một số nghiên cứu cho thấy tình trạng tăng NO giúp giãn cơ trơn phế quản và ức chế các quá trình truyền tín hiệu tiền viêm 29,30, trong khi các nghiên cứu khác lại chỉ ra rằng NO góp phần gây viêm và tổn thương đường thở thông qua việc hình thành các gốc nitơ phản ứng độc hại (RNS) 31.

NO có độ phản ứng cao; một khi được tổng hợp, chất này có thể nhanh chóng dẫn đến sự hình thành một số sản phẩm chuyển hóa trung gian liên quan đến NO với các tác động downstream (hạ lưu) khác nhau 23,32. Sự gia tăng sản xuất NO hoặc RNS có thể làm tăng quá trình nitro hóa các gốc tyrosine trong protein hoặc làm giảm quá trình nitrosyl hóa các gốc thiol trên protein, từ đó làm giảm nồng độ S-nitrosothiol (SNO) có tác dụng giãn phế quản 23,32.

Mô hình động học của NO được thiết lập từ các nghiên cứu thử thách dị nguyên trên người cho thấy NO có thể gây hại thông qua việc hình thành peroxynitrite (một dạng gốc nitơ phản ứng), nhưng đồng thời cũng đóng vai trò như một chất chống oxy hóa bằng cách tiêu thụ các gốc oxy phản ứng trong pha đáp ứng hen cấp tính tức thì 23. Cuối cùng, cũng giống như bất kỳ phân tử sinh học nào, vai trò chức năng của NO phụ thuộc vào cả nồng độ của nó và sự tương tác với các phân tử sinh học cũng như protein khác 24.

ĐO LƯỜNG NỒNG ĐỘ NO TRONG KHÍ THỞ

Phương pháp phân tích hóa phát quang cho phép xác định nồng độ nitric oxide (NO) trong pha khí bằng cách cho NO trong mẫu thử phản ứng với ozone để tạo ra nitrogen dioxide ở trạng thái kích thích 33. Khi nitrogen dioxide chuyển sang trạng thái thư giãn, ánh sáng được phát ra với mối quan hệ tỷ lệ hợp thức với lượng NO có trong mẫu khí. Hầu hết các nghiên cứu ban đầu được báo cáo trong y văn đều sử dụng phương pháp hóa phát quang với ozone để đo nồng độ NO trong khí thở, và công nghệ này đã được sử dụng trong các thiết bị đầu tiên được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt 34. Sau đó, các thiết bị dựa trên những công nghệ khác, bao gồm các thiết bị cầm tay sử dụng phương pháp điện hóa, cũng đã được phê duyệt 35,36 và hiện được sử dụng phổ biến hơn trong thực hành lâm sàng. Phương pháp hóa phát quang vẫn được coi là tiêu chuẩn vàng và được sử dụng rộng rãi nhất trong các nghiên cứu khoa học.

Các phương pháp chuẩn hóa để đo NO trong khí thở đã được Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kỳ (ATS) và Hội Hô hấp Châu Âu (ERS) cùng xây dựng vào năm 1999 và sửa đổi vào năm 2005 37,38. Các hướng dẫn khuyến cáo sử dụng thuật ngữ FE_NO (nồng độ phân đoạn NO trong khí thở ra) để mô tả nồng độ NO trong hơi thở. FE_NO được biểu thị bằng đơn vị tỷ lệ phần tỷ (ppb – parts per billion), tương đương với nanoliter trên mỗi lít. Các tiêu chuẩn kỹ thuật bổ sung đã được ERS công bố 36.

NO trong khí thở thường được đo bằng phương pháp trực tuyến (online), trong đó bệnh nhân thở trực tiếp vào thiết bị phân tích; phương pháp đo ngoại tuyến (offline) – được thực hiện bằng cách thu thập khí vào một bình chứa không thấm NO – hiếm khi được sử dụng trong thực hành lâm sàng hiện nay. Các yếu tố kỹ thuật quan trọng bao gồm loại trừ NO từ mũi, áp dụng đúng quy trình đo trực tuyến, tuân thủ tốc độ dòng thở ra tối ưu và giám sát nồng độ NO trong môi trường 36-38. Các đặc điểm chính của kỹ thuật này được tóm tắt dưới đây.

Đo lường trực tuyến (Online measurements)

• Đối với các phép đo trực tuyến thu được khi bệnh nhân thở ra với tốc độ dòng ổn định trực tiếp vào máy phân tích, giá trị FE_NO trung bình trong khoảng ổn định (plateau) 3 giây sẽ được ghi lại, thay vì đỉnh dòng thở sớm. Để đạt được khoảng ổn định thích hợp, thời gian thở ra phải đủ dài (ít nhất 4 giây đối với trẻ em < 12 tuổi và hơn 6 giây đối với trẻ em ≥ 12 tuổi và người lớn) 37.

Loại trừ NO từ mũi

• Việc loại trừ NO từ mũi là rất quan trọng vì nồng độ NO tại đây thường cao hơn nhiều so với nồng độ tại đường hô hấp dưới 37. Thông thường không sử dụng kẹp mũi vì dụng cụ này có thể khiến NO từ mũi tích tụ và rò rỉ vào vùng hầu họng sau. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân không thể tránh việc hít vào bằng mũi, có thể sử dụng kẹp mũi. Sau khi ngậm ống thổi, bệnh nhân hít vào bằng miệng đến mức tổng dung lượng phổi và ngay lập tức thở ra hoàn toàn để tránh nín thở. Ngoài ra, việc yêu cầu bệnh nhân duy trì áp lực dương trong ống thổi khoảng 10 cm H₂O (nhưng không vượt quá 20 cm H₂O) trong khi thở ra sẽ giúp đóng khe vòm miệng-hầu và giảm thiểu hơn nữa sự rò rỉ NO từ mũi.

Tốc độ dòng thở ra

• Nồng độ NO trong khí thở phụ thuộc vào tốc độ dòng thở ra 39, do đó tốc độ thở ra ổn định ở mức 0,050 L/giây là mức ưu tiên cho các phép đo trực tuyến 37. Các phương pháp chấp nhận được để đạt được tốc độ dòng ổn định bao gồm: hiển thị trực quan mục tiêu tốc độ dòng khi bệnh nhân thở ra chống lại một lực cản cố định; sử dụng thiết bị cản trở động; và các tốc độ dòng do người vận hành kiểm soát 37. Bất kể phương pháp nào được sử dụng, tốc độ dòng phải được ghi lại cùng với kết quả xét nghiệm.

Nồng độ NO trong môi trường cần được ghi lại tại thời điểm thực hiện xét nghiệm, vì yếu tố này cũng có thể ảnh hưởng đến kết quả đo.

ỨNG DỤNG LÂM SÀNG CỦA FE_NO TRONG HEN PHẾ QUẢN

Nhiều công trình nghiên cứu đã đánh giá vai trò tiềm năng của FE_NO như một dấu ấn sinh học không xâm lấn trong bệnh hen phế quản. Kỳ vọng đặt ra là việc sử dụng FE_NO — thay vì chỉ dựa vào các triệu chứng lâm sàng hoặc tình trạng giới hạn lưu lượng khí — sẽ hỗ trợ đắc lực cho quá trình chẩn đoán hen phế quản, phân loại kiểu hình hen ở từng bệnh nhân (ví dụ: típ tăng bạch cầu ái toan hoặc không tăng bạch cầu ái toan), định hướng lựa chọn và điều chỉnh phác đồ điều trị, đồng thời nâng cao hiểu biết về tác động của thuốc đối với tình trạng viêm đường thở 40-51.

Biện luận chỉ số NO trong hơi thở (FE_NO) ở bệnh nhân hen

Các nghiên cứu ban đầu về FE_NO trong bệnh hen sử dụng các khoảng tham chiếu để xác định giá trị bình thường và bất thường. Tuy nhiên, việc xác định các khoảng tham chiếu phù hợp rất khó khăn do người khỏe mạnh đôi khi có kết quả nằm ngoài khoảng “bình thường”, trong khi bệnh nhân hen lại có thể cho kết quả nằm trong khoảng này 52-56.

Các ngưỡng cắt (cut-points) gợi ý để biện luận FE_NO

Thay vì xây dựng các khoảng tham chiếu dựa trên nhiều đặc điểm cá nhân khác nhau, Hướng dẫn Thực hành Lâm sàng của Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kỳ đã đề xuất một phương pháp đơn giản hơn là sử dụng các ngưỡng cắt để biện luận chỉ số FE_NO 40,57, cụ thể như sau:

• FE_NO dưới 25 ppb ở người lớn và dưới 20 ppb ở trẻ em dưới 12 tuổi cho thấy không có tình trạng viêm đường thở do tăng bạch cầu ái toan.
• FE_NO trên 50 ppb ở người lớn hoặc trên 35 ppb ở trẻ em gợi ý tình trạng viêm đường thở do tăng bạch cầu ái toan.
• Các giá trị FE_NO trong khoảng từ 25 đến 50 ppb ở người lớn (từ 20 đến 35 ppb ở trẻ em) cần được biện luận thận trọng dựa trên bối cảnh lâm sàng.
• Chỉ số FE_NO tăng trên 20% và mức tăng tuyệt đối lớn hơn 25 ppb (20 ppb ở trẻ em) so với mức ổn định trước đó gợi ý tình trạng viêm đường thở do tăng bạch cầu ái toan đang tiến triển, mặc dù có sự khác biệt lớn giữa các cá thể.
• Mức giảm FE_NO lớn hơn 20% đối với các giá trị trên 50 ppb, hoặc giảm hơn 10 ppb đối với các giá trị dưới 50 ppb, có thể mang ý nghĩa lâm sàng.

Khi xem xét bối cảnh lâm sàng, các kiểu hình cụ thể bắt đầu xuất hiện. Mức FE_NO trên 50 ppb tương quan với khả năng đáp ứng với glucocorticoid 58, trong khi mức dưới 25 ppb có thể dự báo sự thiếu đáp ứng khi bổ sung glucocorticoid dạng hít 59. Ở người có triệu chứng và chưa từng điều trị bằng glucocorticoid, mức FE_NO trên 20 đến 25 ppb có thể củng cố chẩn đoán hen, trong khi các mức thấp hơn thường ít liên quan đến tình trạng viêm do tăng bạch cầu ái toan hoặc ít đáp ứng với glucocorticoid dạng hít 60-62.

Các yếu tố khác ảnh hưởng đến FE_NO

Ngoài tình trạng viêm do hen, một số yếu tố như tuổi, giới tính, chiều cao, cơ địa dị ứng (atopy) và hút thuốc lá cũng ảnh hưởng đến giá trị FE_NO ở các mức độ khác nhau (bảng 2) 53,63,64. Hai yếu tố chính cần lưu ý khi biện luận các phép đo FE_NO là hút thuốc lá (liên quan đến mức FE_NO thấp hơn) và cơ địa dị ứng (liên quan đến mức FE_NO cao hơn). Tuy nhiên, hiện chưa có hướng dẫn cụ thể nào về cách điều chỉnh số liệu chính xác trong các trường hợp này.

Chẩn đoán và xác định đặc điểm hen phế quản

Mặc dù nồng độ FE_NO có mối tương quan với sự hiện diện của hen phế quản, tình trạng viêm đường thở ái toan, và tăng lên khi tiếp xúc với các yếu tố kích thích cơn hen, vai trò chính xác của việc đo lường FE_NO trong chẩn đoán hen phế quản vẫn chưa được xác định rõ ràng 65,66.

Sáng kiến Toàn cầu về Hen phế quản (GINA) khuyến cáo không nên sử dụng FE_NO đơn thuần để chẩn đoán hen phế quản, vì chỉ số này có thể không tăng trong thể hen không có ái toan và ngược lại, có thể tăng trong các bệnh lý khác ngoài hen như viêm phế quản ái toan hoặc viêm mũi dị ứng 66.

Các quan sát lâm sàng sau đây đã được ghi nhận:

• Bệnh nhân hen phế quản có nồng độ khí nitric oxide (NO) trong khí thở ra cao hơn so với những người không mắc bệnh 67,68.
• Bên cạnh đó, nồng độ NO thở ra tăng lên trong các trường hợp viêm đường thở cấp tính, tăng bạch cầu ái toan trong đờm, nhiễm trùng đường hô hấp trên do virus, và các thông số lâm sàng khác liên quan đến tình trạng kiểm soát hen kém đi 68-73.
• Việc hít phải các tác nhân gây viêm—bao gồm dị nguyên, acid plicatic (tác nhân gây hen do gỗ tuyết tùng đỏ miền Tây), isocyanate—và việc tăng thông khí với không khí lạnh khô đều làm tăng nồng độ FE_NO 74-78.
• Nồng độ FE_NO có tương quan với tính phản ứng phế quản, số lượng bạch cầu ái toan trong đờm cảm ứng ở bệnh nhân hen ổn định không sử dụng glucocorticoid, và tỷ lệ phần trăm bạch cầu ái toan trong dịch rửa phế quản phế nang 79,80.
• Các giá trị FE_NO ở mức trung bình hoặc cao có liên quan đến hen phế quản, tiếng khò khè và các đợt bùng phát cơn hen 81.

Các nghiên cứu đang được tiến hành sẽ cung cấp thêm định hướng về việc liệu việc phân loại các kiểu hình hen phế quản thông qua đánh giá các dấu ấn sinh học (ví dụ: FE_NO, số lượng bạch cầu ái toan trong đờm hoặc trong máu) có thể cải thiện hiệu quả quản lý và điều trị hen phế quản hay không.

Định hướng điều trị

Các hướng dẫn quốc gia và quốc tế khuyến nghị sử dụng nồng độ FE_NO, phối hợp cùng các đánh giá khác (ví dụ: lâm sàng, bảng câu hỏi), để định hướng việc khởi trị và điều chỉnh các thuốc kiểm soát hen 40,57,66. Tuy nhiên, việc chăm sóc lâm sàng thường quy mà không đo FE_NO vẫn là một lựa chọn hợp lý. Cần lưu ý, các hướng dẫn khuyến cáo không nên sử dụng FE_NO như một căn cứ để chống chỉ định liệu pháp glucocorticoid dạng hít ở những bệnh nhân đã được chẩn đoán hoặc nghi ngờ mắc hen 66.

Dự đoán đáp ứng với glucocorticoid dạng hít

• Nồng độ FE_NO thường giúp dự đoán bệnh nhân nào sẽ đáp ứng với liệu pháp glucocorticoid dạng hít 42,48,82,83, mặc dù các bài tổng quan hệ thống cho thấy bằng chứng về việc sử dụng FE_NO để định hướng điều trị hen còn nhiều tranh luận 84-88. Điển hình như một bài tổng quan hệ thống (từ 16 nghiên cứu) so sánh giữa việc điều trị hen dựa trên FE_NO và các phương pháp chuẩn (dựa vào triệu chứng, có hoặc không kèm đo hô hấp ký/lưu lượng đỉnh) 87.
• Kết quả phân tích cho thấy quản lý hen dựa trên FE_NO có liên quan đến việc giảm tỷ số chênh (odds ratio) về đợt cấp hen ở người lớn là 0,60 (KTC 95% 0,43-0,84) và trẻ em là 0,58 (KTC 95% 0,45-0,75), nhưng không cải thiện các chỉ số kiểm soát hen hoặc chức năng phổi. Bài tổng quan ghi nhận sự không đồng nhất giữa các nghiên cứu về định nghĩa đợt cấp hen, thuật toán điều chỉnh thuốc và ngưỡng cắt (cut-off) để tăng hoặc giảm liều điều trị. Một phân tích gộp trước đó cũng ghi nhận tỷ lệ đợt cấp giảm đáng kể khi áp dụng thuật toán quản lý hen dựa trên FE_NO so với thuật toán thuần túy dựa trên lâm sàng 14.

Tại các đơn vị đưa FE_NO vào quy trình quản lý hen, việc diễn giải nồng độ FE_NO cần xem xét bối cảnh lâm sàng (ví dụ: có hay không có triệu chứng, việc sử dụng glucocorticoid, thay đổi so với các giá trị trước đó, hút thuốc lá, nhiễm virus), như mô tả trong bảng (bảng 3) 40,57 và phần phía trên. (Xem thêm mục ‘Diễn giải nồng độ NO trong khí thở ra ở bệnh nhân hen’ ở trên.)

Dựa trên hướng dẫn của ATS, một số tình huống lâm sàng thường gặp mà FE_NO hỗ trợ bao gồm 40,57:

• Nồng độ FE_NO thấp (<25 ppb) ở người lớn mắc hen có triệu chứng dai dẳng gợi ý các nguyên nhân khác gây ra triệu chứng và ít có khả năng hưởng lợi từ việc thêm hoặc tăng liều glucocorticoid dạng hít.
• Nồng độ FE_NO cao (>50 ppb) ở người lớn mắc hen, ngay cả khi có triệu chứng không điển hình, gợi ý khả năng đáp ứng với glucocorticoid.
• Nồng độ FE_NO cao (>50 ppb) hỗ trợ xác định tình trạng tuân thủ điều trị kém hoặc viêm không được kiểm soát ở những bệnh nhân hen trông có vẻ đã “kiểm soát tốt”.
• Ở trẻ em, các ngưỡng FE_NO có sự khác biệt nhẹ: giá trị thấp là <20 ppb, và giá trị cao gợi ý khả năng đáp ứng với glucocorticoid dạng hít là >35 ppb.

Mặc dù chúng tôi đã đưa ra các giá trị ngưỡng chuẩn nhằm tạo thuận lợi cho thực hành lâm sàng, các ngưỡng khác nhau đã được ghi nhận là hữu ích trên các nhóm dân số khác nhau, cùng với sự đánh đổi thông thường giữa độ nhạy và độ đặc hiệu trong chẩn đoán 67. Việc lạm dụng các ngưỡng cắt cụ thể mà thiếu bối cảnh lâm sàng đi kèm có thể dẫn đến các quyết định điều trị không tối ưu 57.

Dự đoán đáp ứng với các thuốc sinh học

• FE_NO đã được sử dụng trong một số thử nghiệm lâm sàng về các liệu pháp sinh học cho bệnh hen nhằm đánh giá sự hiện diện của viêm loại 2 (Type 2 inflammation) 89-91. Trong một thử nghiệm về omalizumab cho bệnh hen nặng, nồng độ FE_NO ≥19,5 ppb có liên quan đến việc giảm tần suất đợt cấp nhiều hơn 89, mặc dù nồng độ FE_NO không dự đoán được đáp ứng trong một thử nghiệm khác 91. Trong thử nghiệm so sánh dupilumab với giả dược, nồng độ FE_NO nền ≥50 ppb hoặc từ ≥25 đến <50 ppb dự đoán đáp ứng tốt hơn với dupilumab trong việc giảm đợt cấp hen so với nhóm bệnh nhân có FE_NO <25 ppb 92. (Xem “Điều trị hen nặng ở thanh thiếu niên và người lớn”, phần ‘Hen nặng không được kiểm soát dai dẳng’.)

Ứng dụng trong nghiên cứu lâm sàng

Nitric oxide thở ra đóng vai trò quan trọng trong nghiên cứu lâm sàng và dự kiến sẽ góp phần nâng cao hiểu biết của chúng ta về hen phế quản, chẳng hạn như các yếu tố gây ra đợt cấp hen phế quản 81 cũng như vị trí và cơ chế tác dụng của các loại thuốc điều trị hen 93. Bên cạnh đó, chỉ số này còn được sử dụng để xác định kiểu hình hen phế quản của các đối tượng tham gia thử nghiệm lâm sàng 50.

Lấy ví dụ về việc nồng độ $\text{FE}_{\text{NO}}$ có thể cải thiện hiểu biết của chúng ta về liệu pháp điều trị hen như thế nào: nồng độ $\text{FE}_{\text{NO}}$, vốn được cho là phản ánh tình trạng viêm đường thở trung gian qua interleukin (IL)-4 và IL-13, cho thấy đây là một dấu ấn sinh học tốt để tiên lượng đáp ứng với corticosteroid dạng hít, lebrikizumab (kháng thể kháng IL-13) và omalizumab (kháng thể kháng IgE). Điều này phù hợp với cơ chế IL-4 và IL-13 đóng vai trò trung gian cho tác dụng của các thuốc này 89,93,94. Ngược lại, nồng độ $\text{FE}_{\text{NO}}$ lại không có sự tương quan với đáp ứng đối với mepolizumab (kháng thể kháng IL-5), một loại thuốc vốn được cho là tác động đến quá trình sản xuất và huy động bạch cầu ái toan toàn thân (thay vì tại chỗ ở đường thở) 95.

ỨNG DỤNG TRONG CÁC BỆNH LÝ HÔ HẤP KHÁC

Các bệnh lý ngoài hen phế quản cũng có sự liên quan đến sự thay đổi nồng độ nitric oxide (NO) thở ra 96. Vai trò của việc đo phân suất nitric oxide thở ra ($\text{FE}_{\text{NO}}$) trong các bệnh lý này hiện vẫn chưa được xác định rõ ràng, mặc dù qua các nghiên cứu sâu hơn, $\text{FE}_{\text{NO}}$ có thể hữu ích như một xét nghiệm sàng lọc trong trường hợp ho mạn tính do viêm phế quản ái toan không do hen.

Giãn phế quản và xơ nang

Trẻ em mắc bệnh xơ nang (CF) có nồng độ $\text{FE}_{\text{NO}}$ thấp hơn so với nhóm chứng tương thích phù hợp 97,98. Nguyên nhân có thể do hoạt tính arginase tăng cao; arginase cạnh tranh với L-arginine, là cơ chất cho quá trình tổng hợp nitric oxide 99. Ngược lại, một nghiên cứu đã chỉ ra rằng bệnh nhân giãn phế quản không do xơ nang lại có nồng độ $\text{FE}_{\text{NO}}$ tăng cao, và các giá trị này có sự tương quan với mức độ tổn thương quan sát được trên phim chụp cắt lớp vi tính (CT) ngực 100. Sự khác biệt này có liên quan đến hoạt tính của bệnh hay không, đặc biệt là tình trạng nhiễm trùng đồng mắc, hiện vẫn chưa được làm rõ.

Bệnh phổi mô kẽ và bệnh sarcoidosis

Một số nghiên cứu đã đánh giá nồng độ NO trong khí thở ra ở bệnh nhân mắc bệnh phổi mô kẽ liên quan đến xơ cứng bì và bệnh sarcoidosis. Nhìn chung, sự khác biệt về giá trị đo được nằm trong ngưỡng dao động bình thường của xét nghiệm. Trong một nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân xơ cứng bì, nồng độ NO trong khí thở ra ghi nhận cao hơn ở những bệnh nhân có bệnh phổi mô kẽ (ILD) so với nhóm không có ILD 101. Ngược lại, một nghiên cứu khác lại cho kết quả trái ngược 102.

Kết quả về nồng độ NO ở bệnh nhân sarcoidosis cũng cho thấy sự biến thiên. Trong một nghiên cứu trên 52 bệnh nhân sarcoidosis, giá trị FE_NO trung bình là 6,8 ppb, thấp hơn đáng kể so với ngưỡng cắt 25 ppb được sử dụng để xác định tình trạng viêm trong hen suyễn 103. Một nghiên cứu riêng biệt khác ghi nhận giá trị FE_NO trung bình ở bệnh nhân sarcoidosis là 6,7 ppb so với 5,17 ppb ở nhóm đối chứng khỏe mạnh 104. Tuy nhiên, các giá trị FE_NO này không cho thấy sự tương quan với mức độ hoạt động của bệnh 104.

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD)

Nồng độ FE_NO tăng rất ít ở bệnh nhân COPD giai đoạn ổn định nhưng có thể tăng lên khi bệnh tiến triển nặng hơn hoặc trong các đợt cấp 105-108. Người đang hút thuốc lá có nồng độ FE_NO thấp hơn khoảng 70% 63; ở bệnh nhân COPD, sự sụt giảm này chủ yếu phụ thuộc vào liều lượng thuốc lá sử dụng 109. Ở những bệnh nhân COPD không hút thuốc, nồng độ FE_NO có thể hỗ trợ xác định tình trạng tắc nghẽn đường thở có khả năng hồi phục và đánh giá mức độ đáp ứng với glucocorticoid. Mặc dù vậy, giá trị này vẫn chưa được đánh giá thông qua các thử nghiệm ngẫu nhiên quy mô lớn 110.

Hen dạng ho

FE_NO có độ chính xác chẩn đoán ở mức trung bình trong việc dự đoán bệnh hen dạng ho (CVA) ở những bệnh nhân có triệu chứng ho mạn tính. Trong một tổng quan hệ thống gồm 13 nghiên cứu (trên 2019 bệnh nhân), ngưỡng cắt tối ưu của FE_NO dao động từ 30 đến 40 ppb (mặc dù có hai nghiên cứu ghi nhận giá trị thấp hơn), và diện tích dưới đường cong (AUC) tổng hợp đạt 0,87 (KTC 95%: 0,83-0,89) 111. Độ đặc hiệu cao và nhất quán hơn so với độ nhạy (lần lượt là 0,85 [KTC 95%: 0,81-0,88] và 0,72 [KTC 95%: 0,61-0,81]), mặc dù độ không đồng nhất giữa các nghiên cứu là rất cao. Sự biến thiên giữa các nghiên cứu được cho là bắt nguồn từ sự khác biệt trong tiêu chuẩn chẩn đoán CVA, loại thiết bị đo FE_NO và sự khác biệt trong yêu cầu về kết quả chụp X-quang ngực bình thường hoặc gần như bình thường trước khi tham gia nghiên cứu.

Cùng tổng quan này cũng đánh giá khả năng của FE_NO trong việc xác định các bệnh nhân mắc CVA hoặc viêm phế quản tăng bạch cầu ái toan không do hen. Trong số 5 nghiên cứu (529 bệnh nhân), độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 0,72 (KTC 95%: 0,61-0,81) và 0,85 (KTC 95%: 0,81-0,88) 111.

Viêm phế quản tăng bạch cầu ái toan không do hen

Ở bệnh nhân viêm phế quản tăng bạch cầu ái toan không do hen (NAEB), số lượng bạch cầu ái toan trong đờm và nồng độ FE_NO tăng tương đương với bệnh nhân hen suyễn 112. Trong một tổng quan hệ thống gồm bốn nghiên cứu (390 bệnh nhân) về tình trạng ho mạn tính do NAEB, ngưỡng cắt tối ưu của FE_NO dao động từ 22,5 đến 31,7 ppb 111. Độ nhạy ước tính đạt 0,72 (KTC 95%: 0,62-0,80) và độ đặc hiệu ước tính đạt 0,83 (KTC 95%: 0,73-0,90). Như vậy, FE_NO có giá trị cao trong việc xác định chẩn đoán NAEB hơn là loại trừ bệnh. (Xem “Nguyên nhân và dịch tễ học của ho bán cấp và ho mạn tính ở người lớn”, phần về ‘Viêm phế quản tăng bạch cầu ái toan không do hen’.)

Nhiễm trùng đường hô hấp trên

Một nghiên cứu trên những bệnh nhân không mắc bệnh lý phổi nền cho thấy tình trạng nhiễm virus đường hô hấp trên dẫn đến sự gia tăng nồng độ FE_NO 113. Các chỉ số này giảm đáng kể khi kiểm tra lại sau ba tuần.

Tăng áp động mạch phổi

NO được công nhận rộng rãi là một chất trung gian sinh lý bệnh trong tăng áp động mạch phổi (PAH) 114,115. Ngoài tác dụng giãn mạch, NO còn điều hòa sự tăng sinh tế bào nội mô, thúc đẩy quá trình tân tạo mạch và duy trì sức khỏe mạch máu tổng thể 116. Điều thú vị là bệnh nhân PAH thường có giá trị FE_NO thấp 116. Những người mắc PAH cũng có nồng độ các sản phẩm chuyển hóa của NO trong dịch rửa phế quản phế nang thấp hơn bình thường, chỉ số này tỉ lệ nghịch với mức độ nghiêm trọng của tăng áp phổi 117. Việc bổ sung NO cho thấy hiệu quả điều trị khả quan, mặc dù PAH là một vấn đề phức tạp hơn nhiều so với việc chỉ đơn thuần thiếu hụt một chất giãn mạch 115,118. (Xem “Nitric oxide đường hít ở người lớn: Sinh học và chỉ định sử dụng”.)

Các liệu pháp nhắm vào những bước khác trong con đường chuyển hóa NO đã tạo ra bước ngoặt trong điều trị PAH, bao gồm các thuốc ức chế phosphodiesterase type 5 (PDE5) được sử dụng rộng rãi. Nhóm thuốc này ngăn chặn sự phân hủy của phân tử truyền tin NO là 3’, 5’-cyclic guanosine monophosphate (cGMP), qua đó kéo dài tác dụng của NO lên các mô 118,119. FE_NO dường như cũng mang giá trị tiên lượng; bệnh nhân ghi nhận sự gia tăng nồng độ FE_NO sau khi điều trị (bằng thuốc chẹn kênh canxi, epoprostenol, treprostinil) có tỷ lệ sống sót cao hơn so với nhóm không có sự cải thiện này 120. Do đó, nồng độ FE_NO thấp ở bệnh nhân PAH cùng với sự cải thiện khi dùng các liệu pháp hiệu quả gợi ý rằng đây có thể là một dấu ấn sinh học đầy hứa hẹn cho bệnh lý này. Cần thêm nhiều nghiên cứu để xác định liệu việc theo dõi FE_NO liên tục có giá trị lâm sàng trong việc đánh giá đáp ứng điều trị ở bệnh nhân PAH hay không 47.

Loạn động lông chuyển nguyên phát

Nồng độ NO trong mũi ở bệnh nhân loạn động lông chuyển nguyên phát (PCD) thường rất thấp hoặc không đo được. Việc sử dụng NO mũi làm công cụ tầm soát PCD ở những trường hợp nghi ngờ lâm sàng sẽ được bàn luận cụ thể trong một chuyên đề riêng biệt. (Xem “Loạn động lông chuyển nguyên phát (hội chứng lông chuyển bất động)”, mục ‘Nồng độ nitric oxide trong mũi’.)

Các bệnh lý khác

Ngoài tăng áp động mạch phổi, các tình trạng khác liên quan đến giảm nồng độ $FE_{\text{NO}}$ bao gồm hạ thân nhiệt và loạn sản phế quản phổi, cũng như việc sử dụng rượu, thuốc lá, caffeine và các loại thuốc khác (bảng 3) 18,63,121-126.