U nguyên bào thần kinh khứu giác

TÓM TẮT

Biểu hiện lâm sàng

• U nguyên bào thần kinh khứu giác (olfactory neuroblastoma), hay còn gọi là u nguyên bào thần kinh esthesio (esthesioneuroblastoma), là một khối u ác tính có nguồn gốc từ ngoại bì thần kinh tại khoang mũi, thường biểu hiện dưới dạng tổn thương xâm lấn tại chỗ. U nguyên bào thần kinh khứu giác có xu hướng tái phát tại chỗ và tại vùng muộn rất rõ rệt. (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở dưới.)

Điều trị

• Đối với bệnh nhân có bệnh lý tại vùng hoặc tại chỗ, phẫu thuật đóng vai trò chủ đạo trong quản lý bệnh; kết quả tốt nhất thường đạt được khi kết hợp phẫu thuật và xạ trị (RT). Hiện có rất ít dữ liệu về việc sử dụng hóa trị như một phần của liệu pháp đa mô thức trong điều trị ban đầu. (Xem ‘Liệu pháp toàn thân’ ở dưới.)

Với những bệnh nhân được lựa chọn có u giai đoạn Kadish A (bảng 1) và phân độ Hyams thấp (I hoặc II), chúng tôi đề xuất phẫu thuật cắt bỏ thay vì kết hợp phẫu thuật và xạ trị (Khuyến cáo 2C). Phẫu thuật nội soi đường mũi là lựa chọn ưu tiên cho các khối u giai đoạn sớm này, trong đó phẫu thuật chỉ giới hạn ở mức cắt bỏ ngoài màng cứng đối với một số trường hợp chọn lọc. (Xem ‘Phẫu thuật’ ở dưới.)

Đối với bệnh nhân có u nguyên phát giai đoạn Kadish B và C hoặc phân độ Hyams tiến triển (III hoặc IV), chúng tôi đề xuất kết hợp phẫu thuật và xạ trị (Khuyến cáo 2C). (Xem ‘Phẫu thuật kết hợp xạ trị’ ở dưới.)

Bệnh nhân u giai đoạn Kadish B thường được điều trị bằng phẫu thuật nội soi đường mũi nhằm giảm thiểu biến chứng trong khi vẫn đạt được hiệu quả kiểm soát ung thư tương đương.

Bệnh nhân u giai đoạn Kadish C thường được điều trị bằng phương pháp kết hợp giữa nội soi và phẫu thuật cắt bỏ vùng sọ mặt. Tuy nhiên, lựa chọn kỹ thuật phẫu thuật có thể khác nhau tùy theo từng cơ sở và phụ thuộc vào kinh nghiệm của đội ngũ phẫu thuật viên.

Xạ trị đơn thuần được dành riêng cho những bệnh nhân không đủ điều kiện để phẫu thuật, có thể bao gồm xạ trị điều biến liều (IMRT) hoặc xạ trị proton (IMPT). (Xem ‘X xạ trị’ ở dưới.)

Bệnh nhi

• Đối với bệnh nhi mắc u nguyên bào thần kinh khứu giác ở giai đoạn tiến triển, chúng tôi đề xuất hóa trị dẫn dụ (Khuyến cáo 2C) trước khi thực hiện liệu pháp tại vùng hoặc tại chỗ (phẫu thuật có hoặc không kèm IMPT), vì nhóm bệnh nhân này có tỷ lệ đáp ứng với hóa trị dẫn dụ cao và có thời gian sống thêm dài hạn với phương pháp này. (Xem ‘Bệnh nhi’ ở dưới.)

Theo dõi sau điều trị

• Bệnh nhân u nguyên bào thần kinh khứu giác có thể tái phát sau 10 năm hoặc lâu hơn kể từ đợt điều trị đầu tiên. Do đó, cần chỉ định theo dõi kéo dài để phát hiện các dấu hiệu tái phát tại chỗ hoặc tại vùng. (Xem ‘Theo dõi sau điều trị’ ở dưới.)

Bệnh tái phát tại vùng hoặc tại chỗ

Chỉ định điều trị tại chỗ tích cực bằng phẫu thuật và/hoặc xạ trị đối với bệnh nhân có tái phát tại chỗ nhưng chưa di căn xa, vì một số lượng đáng kể bệnh nhân trong nhóm này có thể đạt được thời gian sống thêm không bệnh kéo dài.

Phẫu thuật có hoặc không kèm xạ trị được chỉ định cho bệnh nhân có di căn hạch cổ muộn đơn độc. Điều trị tích cực trong trường hợp này có thể giúp kéo dài thời gian sống thêm không bệnh ở một số bệnh nhân. (Xem ‘Xử trí vùng cổ’ ở dưới.)

Bệnh giai đoạn tiến triển và di căn

• Điều trị toàn thân có thể giúp giảm nhẹ triệu chứng có ý nghĩa lâm sàng cho những bệnh nhân u nguyên bào thần kinh khứu giác giai đoạn tiến triển không có khả năng phẫu thuật triệt để hoặc xạ trị. Hiện có rất ít dữ liệu để khuyến nghị một phác đồ hóa trị cụ thể; do đó, nên đưa những bệnh nhân này vào các đề cương nghiên cứu lâm sàng bất cứ khi nào có thể. (Xem ‘Hóa trị độc tế bào’ ở dưới.)

GIỚI THIỆU

U nguyên bào thần kinh khứu giác (olfactory neuroblastoma), hay còn gọi là u nguyên bào thẩm giác (esthesioneuroblastoma), là một khối u ác tính hiếm gặp có nguồn gốc từ ngoại bì thần kinh và có sự biệt hóa nội tiết thần kinh. Các khối u nguyên bào thần kinh khứu giác được cho là phát sinh từ biểu mô khứu giác 1.

Phần này sẽ tổng quan về biểu hiện lâm sàng, giải phẫu bệnh, điều trị và theo dõi bệnh nhân u nguyên bào thần kinh khứu giác. Các bệnh lý ác tính khác ở khoang mũi và nền sọ được thảo luận ở các phần khác.

(Xem “Các khối u khoang mũi”.)

(Xem “Ung thư xoang cạnh mũi”.)

(Xem “U dây chằng (chordoma) nền sọ”.)

(Xem “U sụn (chondrosarcoma) nền sọ”.)

DỊCH TỄ HỌC

U nguyên bào thần kinh khứu giác chiếm khoảng 2% tổng số các khối u xoang mũi và có tỷ lệ mắc là 0,4 trên một triệu dân 2. Ở bệnh nhân u nguyên bào thần kinh khứu giác, độ tuổi trung bình khi khởi phát là 53 tuổi, với hầu hết các trường hợp nằm trong khoảng từ 35 đến 70 tuổi 3-7. Có sự ưu thế nhẹ ở nam giới với tỷ lệ nam/nữ là 59:41 trong một nghiên cứu từ cơ sở dữ liệu Giám sát, Dịch tễ học và Kết quả cuối cùng (SEER) 3.

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Tắc nghẽn mũi do sự hiện diện của khối u là triệu chứng phổ biến nhất và xuất hiện ở đa số các trường hợp u nguyên bào thần kinh khứu giác. Các biểu hiện khác của bệnh lý tại chỗ bao gồm chảy máu cam, chảy dịch mũi và/hoặc đau mũi. Khi có các triệu chứng mũi, thăm khám lâm sàng thường phát hiện một khối polyp màu nâu đỏ nằm ở vị trí cao trong khoang mũi.

Các triệu chứng cũng có thể do sự xâm lấn vào các cấu trúc lân cận. Ví dụ về các triệu chứng do khối u lan rộng tại chỗ bao gồm:

• Mất khứu giác do khối u lan vào bản sàng
• Đau, lồi mắt, song thị và chảy nước mắt quá mức do xâm lấn ổ mắt
• Đau tai và viêm tai giữa do tắc vòi Eustache
• Đau đầu vùng trán do ảnh hưởng đến xoang trán

Hiếm gặp, bệnh nhân u nguyên bào thần kinh khứu giác có thể mắc các hội chứng cận ung thư do sản sinh hormone, bao gồm hội chứng tiết ACTH lạc chỗ 4,5, tăng canxi máu 6, hội chứng tiết hormone chống bài niệu không thích hợp (SIADH) 7, hạ natri máu 4, cũng như các hội chứng cận ung thư về thần kinh 8.

CHẨN ĐOÁN VÀ PHÂN GIAI ĐOẠN

Việc chẩn đoán u nguyên bào thần kinh khứu giác cần phải sinh thiết mô, thường được thực hiện trong quá trình khám chi tiết khoang mũi. Tình trạng chậm trễ trong chẩn đoán thường xuyên xảy ra. (Xem ‘Giải phẫu bệnh’ dưới đây.)

Phân giai đoạn

Hiện chưa có một hệ thống phân giai đoạn được chấp nhận thống nhất cho bệnh nhân u nguyên bào thần kinh khứu giác. Hệ thống Kadish và Dulguerov là hai hệ thống được sử dụng phổ biến nhất để phân giai đoạn bệnh.

Hệ thống Kadish

Phương pháp được sử dụng rộng rãi nhất là hệ thống phân loại lâm sàng Kadish (bảng 1)9. Ban đầu, đây là hệ thống phân loại ba mức dựa trên mức độ lan rộng của khối u nguyên phát. Sau đó, hệ thống này đã được sửa đổi để bổ sung một phân nhóm riêng cho những bệnh nhân có di căn hạch hoặc di căn xa10:

• Giai đoạn A – Giới hạn trong khoang mũi
• Giai đoạn B – Có tổn thương một hoặc nhiều xoang cạnh mũi
• Giai đoạn C – Lan rộng ra ngoài khoang mũi và các xoang cạnh mũi
• Giai đoạn D – Di căn hạch vùng hoặc di căn xa

Giai đoạn C theo Kadish không phân biệt bệnh nhân dựa trên mức độ xâm lấn nội sọ. Tuy nhiên, xâm lấn nội sọ kèm theo tổn thương màng cứng đã được chứng minh là một yếu tố tiên lượng xấu đối với sự tái phát tại chỗ và di căn11,12.

U nguyên bào thần kinh khứu giác thường là các khối u phát triển chậm13,14. Bệnh nhân thường biểu hiện bệnh tại chỗ (giai đoạn Kadish A-C) và ít khi biểu hiện di căn hạch vùng hoặc di căn xa (giai đoạn Kadish D)15. Ví dụ, trong một phân tích từ Cơ sở dữ liệu Ung thư Quốc gia (NCDB) trên 1167 bệnh nhân, có 34% bệnh nhân ở giai đoạn Kadish A hoặc B (bệnh giới hạn trong khoang mũi hoặc xoang), 53% ở giai đoạn C và 8% ở giai đoạn D16. Trong một báo cáo xem xét từ hệ thống SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results), tỷ lệ di căn hạch cổ tổng quát là khoảng 9%3.

Hệ thống Dulguerov

Hệ thống Dulguerov, dựa trên sự sửa đổi của phân loại TNM (u, hạch, di căn), có thể giúp phân tầng bệnh nhân thành các nhóm tiên lượng tốt hơn (bảng 2)17,18. Điều này đã được minh chứng trong một phân tích gộp so sánh hệ thống Kadish và Dulguerov bằng cách sử dụng dữ liệu cá thể từ 399 bệnh nhân được điều trị bằng phẫu thuật ban đầu18. Mặc dù giai đoạn cao hơn ở cả hai hệ thống đều liên quan đến tỷ lệ sống thêm không bệnh và sống thêm tổng quát kém hơn, hệ thống Dulguerov cho thấy khả năng phân biệt sống thêm tổng quát tốt hơn, đặc biệt là ở nhóm bệnh nhân có tính chất không đồng nhất trong giai đoạn C theo Kadish. Tuy nhiên, không phải tất cả các nghiên cứu đều chứng minh được sự ưu việt này. Một nghiên cứu từ NCDB so sánh các hệ thống Kadish, TNM và Dulguerov sửa đổi trên 883 bệnh nhân u nguyên bào thần kinh khứu giác cho thấy không có sự khác biệt về kết quả sống thêm giữa ba hệ thống này19. Các đề xuất sửa đổi hệ thống phân loại đã được đưa ra nhằm bao gồm cả các yếu tố tiên lượng như xâm lấn màng cứng20.

Chẩn đoán hình ảnh

Chụp cắt lớp vi tính (CT) và cộng hưởng từ (MRI) giúp phân biệt khối u với các nguyên nhân gây tắc nghẽn mũi khác, đồng thời đóng vai trò thiết yếu trong việc phân giai đoạn khối u 21-23. Khối u xuất phát từ khoang mũi trên, nằm ở phía trong cuộn mũi giữa, gợi ý cao đến u nguyên bào thần kinh khứu giác. Việc chẩn đoán xác định đòi hỏi phải xét nghiệm mô bệnh học từ mẫu sinh thiết hoặc bệnh phẩm phẫu thuật, và có thể cần đến hiển vi điện tử cũng như nhuộm hóa mô miễn dịch. (Xem ‘Giải phẫu bệnh’ bên dưới.)

Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh có thể giúp xác định tình trạng di căn hạch vùng hoặc di căn xa tại thời điểm khởi phát, bao gồm CT, MRI, chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) hoặc chẩn đoán hình ảnh dựa trên thụ thể somatostatin (SRI). Những phương thức này có thể đóng vai trò bổ trợ trong phân giai đoạn ở những bệnh nhân có bệnh lý tiến triển tại chỗ (giai đoạn Kadish C) hoặc độ ác tính cao (Hyams độ III hoặc IV) – những trường hợp có nguy cơ cao di căn hạch hoặc di căn xa. (Xem ‘Hệ thống phân độ Hyams’ bên dưới.)

CT
– CT cung cấp thông tin tối ưu nhất về sự xâm lấn vào các cấu trúc xương và cho phép đánh giá chi tiết tình trạng bào mòn hoặc hủy xương, đặc biệt là tại mảnh sàng. Nếu chỉ dựa vào CT, có thể khó phân biệt giữa sự phát triển của khối u và tình trạng tắc nghẽn xoang.

MRI
– MRI có độ chính xác cao hơn trong việc xác định ranh giới xâm lấn của khối u vào các vùng mô mềm lân cận, chẳng hạn như hố sọ trước và các mô ổ mắt. Phương pháp này cũng giúp phân biệt dịch tiết bị tắc nghẽn với khối u trong các xoang bị mờ trên hình ảnh CT.

PET/CT
– PET/CT có thể hữu ích trong việc phân biệt di căn hạch với tình trạng hạch lành tính khi hạch sưng to nhưng không đáp ứng các tiêu chuẩn ác tính khác, chẳng hạn như ngấm thuốc viền ngoại vi và/hoặc hoại tử trung tâm. Các hạch sau họng có nguy cơ di căn, nhưng hạch nhóm II thường là vị trí tổn thương phổ biến nhất 24. Hiện có ít dữ liệu về vai trò của PET/CT trong việc phát hiện di căn xa 25. Trong một nghiên cứu, PET đã xác định chính xác 17 trên 20 trường hợp di căn ngoài sọ, bao gồm cả hai trường hợp di căn xa 26.

SRI
– Hầu hết các u nguyên bào thần kinh khứu giác đều biểu hiện các thụ thể somatostatin, tương tự như các carcinom thần kinh nội tiết có biệt hóa tốt hoặc trung bình từ các nguồn khác 27-30. Các nghiên cứu quan sát liên tục ghi nhận khả năng phát hiện u nguyên bào thần kinh khứu giác bằng SRI, chẳng hạn như sử dụng indium-111 pentetreotide (OctreoScan) hoặc Ga-68 DOTATATE PET-CT 27,30-32. Mặc dù các phương thức chẩn đoán hình ảnh này chưa được nghiên cứu chính thức trên u nguyên bào thần kinh khứu giác, nhưng việc kết hợp SRI với chẩn đoán hình ảnh cắt lớp cho thấy nhiều triển vọng. Phương pháp này có thể được áp dụng để phân giai đoạn ban đầu tại thời điểm chẩn đoán, đánh giá sau điều trị triệt để bằng phẫu thuật và/hoặc xạ trị để phân biệt giữa khối u và mô sẹo, cũng như lựa chọn bệnh nhân cho liệu pháp phóng xạ hướng đích thụ thể peptide. (Xem ‘Liệu pháp phóng xạ hướng đích thụ thể peptide’ bên dưới.)

GIẢI PHẪU BỆNH

Hệ thống phân độ Hyams

Hệ thống phân độ mô học Hyams phân loại các khối u từ độ I đến IV dựa trên các đặc điểm giải phẫu bệnh như hoạt động phân bào và tình trạng hoại tử 33.

• Độ I: Đặc trưng bởi chất nền sợi (fibrillary matrix) nổi bật, tế bào u có nhân đồng nhất, không có hoạt động phân bào và không có hoại tử.
• Độ II: Có một lượng chất nền sợi nhất định, biểu hiện đa hình nhân mức độ trung bình và có hoạt động phân bào. Không có hoại tử.
• Độ III: Chất nền sợi tối thiểu và xuất hiện các hoa hồng kiểu Flexner (Flexner type rosettes). Hoạt động phân bào và đa hình nhân rõ rệt hơn, có thể thấy tình trạng hoại tử.
• Độ IV: Không có chất nền sợi hay hoa hồng, biểu hiện đa hình nhân rõ rệt, hoạt động phân bào tăng cao và thường xuyên có hoại tử.

Phân độ Hyams có mối tương quan với tiên lượng. Hầu hết các dữ liệu cho thấy các tổn thương độ thấp (Hyams I và II) thường liên quan đến thời gian sống thêm toàn bộ tốt hơn so với các tổn thương độ cao (Hyams III và IV) 17,23,33-36. Việc đưa phân độ Hyams vào các hệ thống phân giai đoạn có thể giúp cải thiện khả năng tiên lượng 37.

Giải phẫu bệnh vi thể

Khi quan sát đại thể, bệnh phẩm sinh thiết từ u nguyên bào thần kinh khứu giác có tính chất mềm và xuất huyết. Bệnh phẩm cắt bỏ có thể có dạng polyp. Trên vi thể, khối u phát triển bên dưới lớp biểu mô đường hô hấp bề mặt và có thể gây loét khu trú. Mạng lưới mạch máu phong phú nhưng dễ vỡ, giải thích cho hình ảnh xuất huyết khi quan sát đại thể.

Ở các tổn thương độ thấp (Hyams độ I hoặc II), khối u có kiểu phát triển dạng thùy với các ổ tế bào u xen kẽ bởi các vách ngăn chứa các tế bào nâng đỡ (sustentacular cells) cũng như các mạch máu nhỏ. Chất đệm sợi bao gồm các sợi trục thường rất phong phú và là một gợi ý quan trọng để chẩn đoán (hình 1) 33,38. Về mặt tế bào học, các tế bào u có bào tương dạng hạt mịn. Nhân tế bào điển hình có hình tròn với chất nhiễm sắc phân bố đều, dạng hạt mịn và nhân con không rõ rệt.

Khi độ Hyams tăng lên, khối u chuyển sang kiểu phát triển dạng tấm, kèm theo sự thưa thớt hoặc mất đi các tế bào nâng đỡ, đa hình nhân tăng lên, hoạt động phân bào tăng và có hoại tử.

Giả hoa hồng Homer-Wright (Homer-Wright pseudorosettes) — cấu tạo bởi các tế bào u bao quanh một lõi chất sợi màu hồng — được tìm thấy ở một nửa số trường hợp u nguyên bào thần kinh khứu giác; trong khi đó, các hoa hồng thực sự (kiểu Flexner), cấu tạo bởi các tế bào u bao quanh một lòng trung tâm, có thể được quan sát thấy ở các khối u độ cao hơn.

Đặc điểm phân tử

Các nghiên cứu lập hồ sơ di truyền toàn diện cho thấy u nguyên bào thần kinh khứu giác là một thực thể có tính dị hợp về mặt di truyền 39-41.

Mặc dù các đột biến soma tái diễn với tần suất cao không phổ biến, nhưng một nhóm đáng kể các trường hợp được ghi nhận có các đột biến liên quan đến TP53, PIK3CA, NF1 và CDKN2A 42. Sự thay đổi số lượng bản sao hoặc khuếch đại gen FGFR3 và CCND1 cũng đã được mô tả ở một tỷ lệ đáng kể các trường hợp 43.

Trong một nghiên cứu về methyl hóa DNA trên 66 trường hợp, bốn phân nhóm riêng biệt đã được xác định. Nhóm lớn nhất (42 trường hợp) cho thấy mức độ methyl hóa thấp, tương ứng với các trường hợp có hình thái điển hình, thường là độ mô học thấp. Nhóm nhỏ thứ hai (bốn trường hợp) có sự gia tăng methyl hóa toàn cầu nhưng không có methyl hóa đảo CpG, và cũng tương ứng với các trường hợp u nguyên bào thần kinh khứu giác điển hình, thường là độ mô học thấp. Nhóm thứ ba (bảy trường hợp) cho thấy sự gia tăng methyl hóa toàn cầu cũng như methyl hóa đảo CpG đi kèm với các đột biến điểm ở IDH2. Các khối u này có hồ sơ methyl hóa tương tự như một phân nhóm ung thư chưa biệt hóa vùng mũi xoang (SNUC) mang đột biến điểm IDH2. Các khối u trong nhóm này thường có độ mô học cao với hình thái biến thể và biểu hiện các kết quả hóa mô miễn dịch bất thường. Nhóm thứ tư (13 trường hợp) bao gồm các khối u có kiểu methyl hóa không đồng nhất, tương tự như nhiều loại u biệt hóa kém khác (ví dụ: ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô tế bào vảy) trong vùng mũi xoang. Phân nhóm u này thường có độ mô học cao và có bằng chứng hóa mô miễn dịch về sự biệt hóa biểu mô 44.

Chẩn đoán phân biệt

Trong khi u nguyên bào thần kinh khứu giác độ thấp có thể nhận diện rõ ràng trên mô bệnh học, các thể độ cao thường cần được đánh giá bổ sung để làm rõ chẩn đoán phân biệt, bao gồm: ung thư biểu mô thần kinh nội tiết, SNUC (u ung thư chưa biệt hóa xoang mũi), ung thư biểu mô khứu giác, u hắc tố, sarcoma Ewing và các u di căn 45,46. Việc chẩn đoán nhầm các khối u “tế bào nhỏ màu xanh” xảy ra thường xuyên và gây nhiễu loạn các tài liệu y văn. Trong một nghiên cứu trên 12 bệnh nhân liên tiếp được chuyển đến trung tâm ung thư với chẩn đoán mô bệnh học là u nguyên bào thần kinh khứu giác, có 10 bệnh nhân (83%) được chẩn đoán sai 47. Việc phân biệt giữa các khối u này có ý nghĩa quan trọng trong điều trị, do hành vi sinh học và tiên lượng của chúng có thể khác nhau.

Hóa mô miễn dịch là một công cụ hỗ trợ quan trọng trong chẩn đoán u nguyên bào thần kinh khứu giác. Các tế bào u thường bắt màu với Calretinin 48 cũng như các dấu ấn thần kinh nội tiết (CD56, chromogranin, synaptophysin), trong khi các tế bào nâng đỡ (sustentacular cells) có phản ứng miễn dịch với Sox10 và S100. Trong các trường hợp điển hình, nhuộm pancytokeratin (các sợi trung gian liên quan đến sự biệt hóa biểu mô) cho kết quả âm tính.

Các khối u thường bị nhầm lẫn với u nguyên bào thần kinh khứu giác bao gồm:

• Sinonasal undifferentiated carcinoma (SNUC – U ung thư chưa biệt hóa xoang mũi)

  SNUC là một khối u ác tính xâm lấn có nguồn gốc từ biểu mô Schneiderian. Khối u cấu tạo từ các tế bào đa giác kích thước trung bình, nhân tăng sắc hình tròn hoặc bầu dục và bào tương ưa eosin ít đến vừa. Các tế bào u sắp xếp thành các ổ, các bè rộng, dải hoặc các phiến tế bào kèm theo loạn sản bề mặt. Thường thấy hiện tượng phân bào, hoại tử và xâm lấn mạch máu 49-51. SNUC nằm trong chẩn đoán phân biệt của u nguyên bào thần kinh khứu giác độ cao, nhưng khác với u nguyên bào thần kinh khứu giác, SNUC thường không có mô đệm sợi thần kinh và giả hoa hồng (pseudorosettes), đồng thời các tế bào u sẽ biểu hiện ít nhất là bằng chứng khu trú của sự biệt hóa biểu mô thông qua hóa mô miễn dịch cytokeratin 50. Trong các trường hợp u nguyên bào thần kinh khứu giác Hyams độ IV, việc phân biệt này có thể khó khăn, đặc biệt là trong các trường hợp biểu hiện cytokeratin bất thường. (Xem “Giải phẫu bệnh u tân sinh vùng đầu và cổ”, phần ‘Ung thư biểu mô không biệt hóa xoang mũi’.)

  Các đột biến điểm IDH2 R172 đã được xác định trong một nhóm bệnh nhân SNUC cũng như u nguyên bào thần kinh khứu giác độ cao, ung thư biểu mô tuyến xoang mũi và ung thư biểu mô thần kinh nội tiết độ cao. Do có sự chồng lấp đáng kể về đặc điểm sinh học giữa các thực thể này, việc phân biệt giữa các khối u có biến đổi di truyền cụ thể này có thể mang tính cảm tính và khó tái lập 52.

• Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết tế bào lớn và tế bào nhỏ

  Việc phân biệt giữa u nguyên bào thần kinh khứu giác độ cao và ung thư biểu mô thần kinh nội tiết có thể khó khăn do sự chồng lấp về hình thái học là rất lớn. Về mặt mô bệnh học, cả hai đều là các tổn thương độ cao. Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết tế bào lớn thường phát triển thành các ổ và phiến tế bào không đều với hiện tượng xếp hàng ở ngoại vi (peripheral palisading), kèm theo hoạt động phân bào mạnh và hoại tử thường xuyên. Mô đệm có tính chất desmoplastic và xơ hóa, không quan sát thấy đặc điểm sợi thần kinh trên mô bệnh học. Trong ung thư biểu mô thần kinh nội tiết tế bào nhỏ, các đặc điểm điển hình như hiện tượng khuôn nhân (nuclear molding), chất nhiễm sắc mịn và tỷ lệ nhân/bào tương cao luôn hiện diện.

  Tương tự như u nguyên bào thần kinh khứu giác, ung thư biểu mô thần kinh nội tiết tế bào lớn và tế bào nhỏ sẽ dương tính với các dấu ấn thần kinh nội tiết (CD56, chromogranin, synaptophysin) khi làm hóa mô miễn dịch. Ngược lại với các trường hợp u nguyên bào thần kinh khứu giác điển hình, biểu hiện cytokeratin trên hóa mô miễn dịch thường thấy và không có bằng chứng về các tế bào nâng đỡ phản ứng với S100. Một số trường hợp cả u nguyên bào thần tinh khứu giác và ung thư biểu mô thần kinh nội tiết tế bào lớn đều mang đột biến điểm IDH2 và có thể đại diện cho các điểm khác nhau trên phổ của một trạng thái bệnh lý duy nhất 52.

• Ung thư biểu mô khứu giác

  Một nhóm trường hợp bổ sung có thể mang hoặc không mang đột biến IDH2 đã được mô tả, với các đặc điểm chồng lấp giữa u nguyên bào thần kinh khứu giác độ cao và ung thư biểu mô thần kinh nội tiết tế bào lớn 53. Các trường hợp này cho thấy tế bào học độ cao, sự phát triển dạng khối/ổ, các vùng biệt hóa thần kinh rõ rệt, biểu hiện miễn dịch pancytokeratin không khu trú và sự hiện diện của các tế bào nâng đỡ dương tính với S100 trong hầu hết các trường hợp. Các trường hợp này có chẩn đoán thay đổi từ ung thư biểu mô biệt hóa kém đến u nguyên bào thần kinh khứu giác độ cao. Thuật ngữ “ung thư biểu mô khứu giác” đã được đề xuất cho nhóm trường hợp có bệnh lý mơ hồ này. Mặc dù danh pháp này chưa được áp dụng rộng rãi, nhưng nghiên cứu này nhấn mạnh những thách thức chẩn đoán tồn tại trong “vùng xám” bệnh lý này.

ĐIỀU TRỊ

Phẫu thuật, xạ trị (RT) và/hoặc hóa trị đều được áp dụng trong điều trị u nguyên bào thần kinh khứu giác 54. Hiện vẫn chưa có phác đồ điều trị tối ưu được xác lập thông qua các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên; các nghiên cứu quan sát thường có số lượng bệnh nhân hạn chế do tính chất hiếm gặp của bệnh lý này. Hơn nữa, diễn tiến tự nhiên của bệnh đòi hỏi việc theo dõi kéo dài để có thể đánh giá đầy đủ kết quả điều trị 55. Các dữ liệu về biến đổi di truyền và phân tử ở u nguyên bào thần kinh khứu giác còn hạn chế, gây khó khăn trong việc định hướng các quyết định điều trị 42,43,56,57.

Khối u nguyên phát

Phẫu thuật

Việc chỉ sử dụng phẫu thuật đơn thuần để quản lý ban đầu cho bệnh nhân u nguyên bào thần kinh khứu giác thường chỉ giới hạn ở những bệnh nhân được lựa chọn kỹ lưỡng, có giai đoạn sớm (giai đoạn Kadish A) và độ Hyams thấp (I hoặc II). Điều này là do các hệ thống phân chia giai đoạn hiện có chưa có khả năng phân loại tiên lượng tốt 19, nguy cơ tái phát tại chỗ cao, và do các phương pháp tiếp cận phối hợp đa phương thức bao gồm cả xạ trị mang lại kết quả tốt hơn. (Xem ‘Phẫu thuật phối hợp với xạ trị’ dưới đây.)

Nhiều yếu tố có thể được cân nhắc khi lựa chọn phương pháp tiếp cận phẫu thuật tối ưu, bao gồm phạm vi khối u, các bệnh đồng mắc của bệnh nhân, các lựa chọn tái tạo, biến chứng phẫu thuật và kinh nghiệm của đội ngũ phẫu thuật viên. Các biến chứng của các phương pháp tiếp cận có thể khác nhau và cần được xem xét khi lựa chọn kỹ thuật phẫu thuật tốt nhất. Các nghiên cứu không ngẫu nhiên cho thấy tỷ lệ sống còn không bệnh là tương đương giữa các phương pháp tiếp cận phẫu thuật khác nhau, miễn là đạt được sự cắt bỏ hoàn toàn 58,59.

So sánh tiếp cận sọ mặt phối hợp và tiếp cận qua đường mặt

• Ban đầu, phẫu thuật cắt bỏ u nguyên bào thần kinh khứu giác sử dụng phương pháp tiếp cận qua đường mặt. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu quan sát cho thấy phương pháp tiếp cận sọ mặt phối hợp giúp cải thiện khả năng cắt bỏ nguyên khối (en bloc), giúp kiểm soát bệnh tại chỗ tốt hơn và cải thiện tỷ lệ sống còn so với tiếp cận qua đường mặt 17,34,54,60.

Phẫu thuật nội soi so với phẫu thuật mở

• Những tiến bộ trong kỹ thuật ngoại khoa đã dẫn đến sự phát triển của phương pháp tiếp cận qua nội soi ít xâm lấn ở những bệnh nhân được lựa chọn kỹ lưỡng, nhằm giảm thiểu biến chứng và cải thiện kết quả thẩm mỹ 58,61-69. Các dữ liệu quan sát, bao gồm các phân tích gộp và đánh giá hệ thống, cho thấy phẫu thuật nội soi cũng liên quan đến việc cải thiện tỷ lệ sống còn toàn bộ so với phẫu thuật mở. Tuy nhiên, các dữ liệu này có thể chịu sai số lựa chọn, vì hầu hết bệnh nhân được điều trị bằng phẫu thuật nội soi đều ở giai đoạn sớm (giai đoạn Kadish A/B) 59,69,70.

Sự sẵn có và ưu tiên đối với các phương pháp tiếp cận phẫu thuật có sự khác biệt giữa các cơ sở y tế. Kỹ thuật phẫu thuật nội soi có thể được kết hợp với phương pháp tiếp cận ngoại thần kinh đối với thành phần nội sọ của bệnh, hoặc kết hợp với xạ trị.

Phạm vi phẫu thuật

• Phạm vi phẫu thuật có thể thay đổi tùy thuộc vào giai đoạn của khối u. Mặc dù các kết quả ưu việt thường được quan sát thấy khi phẫu thuật cắt bỏ sọ mặt (loại bỏ niêm mạc, xương nền sọ trước, màng cứng và hành khứu), nhưng một phương pháp phẫu thuật ít xâm lấn hơn (cắt bỏ ngoài màng cứng, bảo tồn màng cứng và hành khứu) đã được đề xuất cho các khối u giai đoạn sớm (giai đoạn Kadish A/B) có độ Hyams thấp, miễn là diện cắt âm tính 71.

Mặc dù đã có những nỗ lực nhằm bảo tồn chức năng khứu giác bằng cách thực hiện phẫu thuật một bên ở những bệnh nhân có tổn thương một bên, nhưng vấn đề này vẫn còn gây tranh cãi và hiện chưa có đủ dữ liệu để đưa ra kết luận 72. Một số nghiên cứu thực hiện bảo tồn khứu giác không cho thấy sự khác biệt về kết quả ung thư học 73-75. Tuy nhiên, các kết quả này cần được diễn giải một cách thận trọng.

Xạ trị

Xạ trị (RT) đơn thuần đã được sử dụng để điều trị ban đầu cho bệnh nhân u nguyên bào thần kinh khứu giác trong một số báo cáo, nhưng kết quả thường không khả quan bằng khi kết hợp với phẫu thuật. Xạ trị đơn thuần được chỉ định cho những bệnh nhân có tiên lượng phẫu thuật kém, bao gồm xạ trị điều biến cường độ (IMRT) hoặc xạ trị proton (IMPT).

Một đánh giá y văn đã xác định 55 trường hợp u nguyên bào thần kinh khứu giác được điều trị bằng xạ trị đơn thuần 76. Việc điều trị đã thành công trong việc ngăn ngừa tái phát ở cả 6 trường hợp mắc bệnh giai đoạn Kadish A với thời gian theo dõi trung vị trên 8 năm. Tuy nhiên, đối với các bệnh nhân có bệnh tiến triển rộng hơn (giai đoạn Kadish B và C), tỷ lệ điều trị thành công lần lượt chỉ là 7/12 (58%) và 7/37 (19%).

Các kỹ thuật hội tụ cao như IMRT và IMPT hiện là tiêu chuẩn để giảm thiểu độc tính đối với các cấu trúc trọng yếu lân cận (võng mạc, dây thần kinh thị giác, giao thoa thị giác, thân não và não) 77. Xạ trị proton đã được sử dụng để giảm liều xạ vào các cơ quan trọng yếu và giảm liều tích lũy (integral dose) tại vùng điều trị, từ đó giảm thêm độc tính, bao gồm cả các khối u ác tính do xạ trị 78-80. Do u nguyên bào thần kinh khứu giác là bệnh hiếm gặp, hiện chưa có các thử nghiệm lâm sàng tiến cứu so sánh kết quả giữa IMPT và IMRT.

Xạ trị proton cũng đang được nghiên cứu như một phương pháp để tăng liều, từ đó cải thiện khả năng kiểm soát khối u, đặc biệt ở những bệnh nhân có diện cắt dương tính hoặc u không thể phẫu thuật cắt bỏ 81. Một đánh giá hệ thống và phân tích gộp so sánh kết quả lâm sàng giữa liệu pháp hạt tích điện (ion carbon hoặc proton) và xạ trị photon truyền thống ở bệnh nhân mắc các khối u ác tính vùng khoang mũi và xoang cạnh mũi (bao gồm cả u nguyên bào thần kinh khứu giác) cho thấy tỷ lệ sống sót không bệnh tại thời điểm 5 năm cao hơn đáng kể (nguy cơ tương đối [RR] 1,44; 95% CI 1,01-2,05) và khả năng kiểm soát khối u tại chỗ – vùng tại thời điểm theo dõi dài nhất cao hơn đáng kể (RR 1,26; 95% CI 1,05-1,51) khi sử dụng xạ trị proton so với IMRT 82. Tuy nhiên, độc tính thần kinh ở những bệnh nhân nhận liệu pháp hạt tích điện cao hơn so với bệnh nhân dùng xạ trị photon truyền thống.

Xạ trị proton có thể đặc biệt quan trọng ở trẻ em do các cấu trúc xương, mô mềm và hệ thần kinh đang trong quá trình phát triển, mặc dù u nguyên bào thần kinh khứu giác cực kỳ hiếm gặp ở đối tượng này 81. (Xem ‘Bệnh nhân nhi khoa’ bên dưới.)

Phẫu thuật xạ trị định vị (Stereotactic radiosurgery) đã được sử dụng để điều trị bệnh tái phát. Trong một báo cáo về 31 khối u tái phát tại chỗ, tỷ lệ kiểm soát khối u sau 36 tháng đạt 89% bằng phẫu thuật xạ trị định vị 83.

Các chi tiết thêm về việc sử dụng xạ trị trong ung thư đầu và cổ được thảo luận riêng. (Xem “Nguyên tắc chung về xạ trị ung thư đầu và cổ”.)

Phẫu thuật kết hợp xạ trị (RT)

Các nghiên cứu quan sát cho thấy việc kết hợp phẫu thuật và xạ trị (RT) giúp cải thiện tỷ lệ sống còn toàn bộ và sống còn không bệnh so với việc chỉ sử dụng phẫu thuật hoặc xạ trị đơn thuần 34,84-87. Phương pháp phối hợp này đặc biệt quan trọng đối với những bệnh nhân có bệnh tiến triển vượt quá xoang cạnh mũi (giai đoạn Kadish C (bảng 1)) hoặc những trường hợp có diện cắt phẫu thuật dương tính.

Đối với bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp phối hợp, việc lựa chọn phương pháp phẫu thuật tùy thuộc vào kích thước và mức độ lan rộng của khối u nguyên phát.

• Giai đoạn Kadish A và B: Bệnh nhân ở giai đoạn Kadish A và B thường được chỉ định cắt bỏ vùng nền sọ trước qua đường nội soi mũi.
• Giai đoạn Kadish C: Bệnh nhân giai đoạn C thường được chỉ định phương pháp tiếp cận phối hợp giữa nội soi và cắt bỏ vùng mặt sọ; tuy nhiên, do các dữ liệu cho thấy kết quả là tương đương nếu đạt được sự cắt bỏ hoàn toàn, việc ưu tiên lựa chọn phương pháp phẫu thuật (nội soi so với tiếp cận qua sọ hoặc qua mặt) sẽ khác nhau tùy thuộc vào từng cơ sở và phụ thuộc vào kinh nghiệm của đội ngũ phẫu thuật 58.

Trước đây, phương pháp cắt bỏ vùng mặt sọ trước kết hợp giữa chuyên khoa tai mũi họng và ngoại thần kinh, sau đó là xạ trị sau phẫu thuật, là phương pháp được sử dụng rộng rãi nhất cho bệnh nhân u nguyên bào thần kinh khứu giác khu trú 4,34,54,88-91. (Xem ‘Phẫu thuật’ ở trên.)

Đối với những bệnh nhân được xạ trị sau phẫu thuật và không có các yếu tố nguy cơ cao (ví dụ: diện cắt phẫu thuật dương tính), chúng tôi đề xuất liều xạ trị tối thiểu ít nhất là 54 Gy chia làm 30 phân liều trong vòng sáu tuần 92,93.

Các dữ liệu ủng hộ phương pháp này như sau:

Phương pháp phối hợp này được ủng hộ bởi một đánh giá y văn và phân tích gộp trên 390 bệnh nhân từ 26 nghiên cứu được công bố trong giai đoạn 1990–2000 34. Trong số 169 bệnh nhân được điều trị kết hợp phẫu thuật và xạ trị, tỷ lệ sống còn sau 5 năm được ghi nhận là 65%, trong khi tỷ lệ sống còn sau 5 năm ở 87 bệnh nhân chỉ phẫu thuật và 49 bệnh nhân chỉ xạ trị lần lượt là 48% và 37%. Lợi ích bổ sung tương tự của xạ trị so với chỉ phẫu thuật cũng được ghi nhận đối với các khối u độ ác tính cao trong một nghiên cứu của chương trình Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) trên 281 bệnh nhân được điều trị từ năm 1973 đến 2010 86.

Trong một chuỗi nghiên cứu quan sát, 70 bệnh nhân được điều trị u nguyên bào thần kinh khứu giác, bao gồm 77% bệnh giai đoạn T3 hoặc T4 và 38% bệnh giai đoạn Kadish C hoặc D 94. 90% bệnh nhân có phẫu thuật như một phần của liệu pháp điều trị, và 66% được xạ trị sau phẫu thuật đơn thuần hoặc kết hợp với hóa trị tân bổ trợ hoặc hóa trị bổ trợ. Thời gian theo dõi trung vị là 7,6 năm. Tỷ lệ tái phát là 46% và thời gian tái phát trung vị là 6,9 năm. Bệnh nhân giai đoạn T3 hoặc T4 được điều trị chỉ bằng phẫu thuật có thời gian sống còn đặc hiệu theo bệnh trung vị là 88 tháng, trong khi những bệnh nhân được điều trị bằng phẫu thuật kết hợp xạ trị sau mổ (có hoặc không kèm hóa trị đồng thời) có thời gian sống còn trung vị là 219 tháng.

Trong một chuỗi nghiên cứu quan sát trên 30 trường hợp chủ yếu được quản lý bằng cắt bỏ vùng mặt sọ và xạ trị sau phẫu thuật, không có trường hợp tái phát nào ở 11 bệnh nhân giai đoạn Kadish A hoặc B 88. Trong số 19 trường hợp u nguyên bào thần kinh khứu giác giai đoạn Kadish C, có 9 bệnh nhân cuối cùng tái phát; tỷ lệ sống còn không tái phát sau 5 năm và 10 năm lần lượt là 61% và 0%, mặc dù tỷ lệ sống còn toàn bộ sau 10 năm là 74%. Điều này nhấn mạnh cả tỷ lệ tái phát muộn cao ở nhóm bệnh nhân này cũng như khả năng cứu vãn cả tái phát tại chỗ và tái phát vùng.

Trong một chuỗi nghiên cứu quan sát trên 129 bệnh nhân u nguyên bào thần kinh khứu giác được điều trị bằng phẫu thuật mở và nội soi, 59% được xạ trị sau phẫu thuật hoặc hóa xạ trị đồng thời 87. Tỷ lệ sống còn toàn bộ và sống còn đặc hiệu theo bệnh sau 5 năm lần lượt là 85,6% và 93,4%. Tỷ lệ tái phát là 39,6% với thời gian tái phát trung vị là 42 tháng. Giai đoạn Kadish tiến triển, xâm lấn ổ mắt, xâm lấn nội sọ và sự hiện diện của hạch cổ tại thời điểm khởi phát có liên quan đến tiên lượng sống còn kém hơn.

Trong một chuỗi nghiên cứu quan sát trên 10 bệnh nhân được quản lý bằng cắt bỏ vùng mặt sọ và xạ trị proton sau phẫu thuật, tất cả 5 bệnh nhân có diện cắt âm tính đều không tái phát bệnh 54. Tuy nhiên, 4 trong số 5 bệnh nhân có diện cắt dương tính cuối cùng đã tái phát, trong đó có 3 bệnh nhân tái phát sau khoảng thời gian không bệnh kéo dài hơn 5 năm.

Điều trị toàn thân

Vai trò của hóa trị (có thể thực hiện trước hoặc sau xạ trị (RT) hoặc phẫu thuật; hoặc phối hợp cùng RT) hiện vẫn chưa được xác lập 95. Mặc dù các dữ liệu về lợi ích của hóa trị tân bổ trợ hoặc hóa xạ trị đồng thời ở bệnh nhân người lớn còn thiếu sót, hóa trị thường là một phần trong kế hoạch điều trị đối với các khối u không thể cắt bỏ (xâm lấn rộng vào nội sọ/ổ mắt), giai đoạn tiến triển (Kadish C/D kèm theo nhiều hạch vùng liên quan) hoặc có tiên lượng xấu (tổn thương độ cao [Hyams độ 3 hoặc 4]).

Nhiều nghiên cứu đã đánh giá các phác đồ hóa trị khác nhau ở bệnh nhân người lớn nhằm nỗ lực cải thiện kết quả điều trị 95-104. Tuy nhiên, hiện vẫn chưa rõ liệu phương pháp này có thực sự giúp cải thiện kết quả so với phẫu thuật kết hợp cắt bỏ vùng sọ mặt và xạ trị hay không 103. Tương tự như các nghiên cứu về hóa trị dẫn dụ trong các bệnh lý ác tính vùng mũi xoang khác, đáp ứng với hóa trị dẫn dụ có thể là dấu hiệu cho thấy khả năng kiểm soát khối u tốt hơn khi thực hiện xạ trị triệt căn hoặc hóa xạ trị cho các khối u giai đoạn tiến triển 105. Hóa trị tân bổ trợ thường được sử dụng phổ biến ở bệnh nhân nhi. (Xem ‘Bệnh nhân nhi’ bên dưới.)

Những tiến bộ trong việc xác định đặc tính sinh học khối u của u nguyên bào thần kinh khứu giác và các khối u liên quan gợi mở vai trò tiềm năng của liệu pháp phân tử nhắm trúng đích và liệu pháp miễn dịch ở bệnh nhân u nguyên bào thần kinh khứu giác 106,107. Tuy nhiên, cần có thêm các nghiên cứu chuyên sâu hơn.

Xử trí vùng cổ

Tỷ lệ xảy ra

Hạch cổ là vị trí di căn thường gặp nhất ở bệnh nhân u nguyên bào thần kinh khứu giác. Tỷ lệ di căn hạch cổ tại thời điểm chẩn đoán nhìn chung là thấp (<10%) 58. Theo một báo cáo phân tích từ hệ thống đăng ký SEER, tỷ lệ di căn hạch cổ tổng thể là khoảng 9% 3. Trong một nghiên cứu hồi cứu theo dõi dài hạn, có 7% bệnh nhân có di căn hạch cổ nguyên phát, và thêm 9% bệnh nhân tiến triển di căn hạch cổ muộn 108, tình trạng này thường liên quan đến tái phát hoặc tiến triển tại các vị trí khác 109,110. Sự hiện diện của xâm lấn màng cứng bởi khối u nguyên phát dường như là một yếu tố nguy cơ dẫn đến di căn hạch cổ và tái phát vùng cổ 111.

Tiếp cận điều trị

Đối với những bệnh nhân có bằng chứng lâm sàng hoặc hình ảnh học về di căn hạch cổ, phương pháp điều trị thông thường là phẫu thuật cắt bỏ, kết hợp với xạ trị (RT) bổ trợ tùy theo chỉ định lâm sàng, tương tự như cách tiếp cận đối với các ung thư đầu và cổ khác. Những bệnh nhân có di căn hạch cổ tại thời điểm chẩn đoán có nguy cơ di căn xa cao hơn và tiên lượng xấu hơn đáng kể so với những bệnh nhân không có di căn hạch cổ (tỷ lệ sống sót sau 5 năm là 29% so với 64%), đây chính là cơ sở cho phương pháp tiếp cận này 3,112. (Xem “Xạ trị bổ trợ hoặc hóa xạ trị trong quản lý ung thư đầu và cổ”.)

Đối với những bệnh nhân chưa có sự xâm lấn của hạch, phương pháp điều trị tối ưu vẫn chưa được xác định rõ, ngay cả đối với những bệnh nhân có nguy cơ cao tiến triển thành bệnh lan tỏa. Hiện chưa có các thử nghiệm lâm sàng so sánh trực tiếp giữa điều trị dự phòng vùng cổ với theo dõi và điều trị cứu vãn khi có tái phát.

Một số chuyên gia ủng hộ việc điều trị dự phòng vùng cổ bằng xạ trị hoặc nạo vét hạch chọn lọc, đặc biệt ở những bệnh nhân có nguy cơ cao tiến triển bệnh lan tỏa (giai đoạn Kadish C hoặc độ Hyams III hoặc IV) 113. Trong một bản đồng thuận dựa trên đánh giá hệ thống các tài liệu y văn, đối với những bệnh nhân có khối u độ cao và bệnh lý tại chỗ tiến triển (xâm lấn màng cứng), việc điều trị dự phòng vùng cổ N0 được đề xuất để ngăn ngừa di căn hạch vùng muộn trong thời gian dài 58.

Cơ sở của việc điều trị ngay lập tức là đây có thể là cơ hội tốt nhất để kiểm soát bệnh hiệu quả 86,94,109.

Các chuyên gia khác lại đề xuất theo dõi bệnh nhân, sau đó thực hiện phẫu thuật cứu vãn và/hoặc xạ trị nếu xuất hiện các ổ di căn hạch cổ đơn độc, muộn. Phương pháp này dựa trên các yếu tố: nguy cơ phát triển di căn hạch cổ đơn độc, muộn tương đối thấp; khả năng tầm soát tốt hơn nhờ chụp cắt lớp phát xạ positron (PET); khoảng thời gian từ khi chẩn đoán ban đầu đến khi xuất hiện di căn hạch muộn thường kéo dài; khả năng điều trị thành công cho nhiều bệnh nhân bằng liệu pháp cứu vãn (70% trong chuỗi nghiên cứu tại Mayo Clinic); và độc tính đáng kể liên quan đến xạ trị dự phòng vùng cổ 100,110.

Ngoài ra, mặc dù xạ trị dự phòng vùng cổ có thể làm giảm nguy cơ mắc bệnh lý hạch tại chỗ/vùng, nhưng không nhất thiết cải thiện tỷ lệ sống còn. Một đánh giá hệ thống và phân tích gộp đã cho thấy xạ trị dự phòng vùng cổ làm giảm nguy cơ phát triển di căn hạch cổ muộn so với theo dõi, nhưng không cho thấy sự khác biệt về tỷ lệ sống còn toàn bộ 114.

Ở những bệnh nhân có di căn hạch cổ đơn độc, muộn, điều trị đa phương thức (bao gồm phẫu thuật, xạ trị và hóa trị) mang lại lợi ích lâm sàng 110,115.

Bệnh hệ thống

Do tính chất hiếm gặp của u nguyên bào thần kinh khứu giác, kết hợp với tiên lượng thuận lợi sau khi điều trị tại chỗ và vùng một cách triệt để, nên kinh nghiệm lâm sàng đối với các trường hợp bệnh lan tỏa hiện còn rất hạn chế. Hóa trị độc tế bào dường như có tác dụng ở một số bệnh nhân, và các phương pháp tiếp cận nhắm trúng đích phân tử mới có thể trở thành một lựa chọn khi đặc điểm sinh học của u nguyên bào thần kinh khứu giác được hiểu rõ hơn.

Trong một nghiên cứu tổng quan hệ thống và phân tích gộp trên 678 bệnh nhân, có 12% phát triển di căn xa sau khi được điều trị triệt căn khối u nguyên phát. Thời gian trung vị đến khi xuất hiện di căn xa là 15 tháng và có thể muộn tới 276 tháng. Vị trí di căn xa phổ biến nhất là xương (40%), tiếp theo là di căn rơi xuống tủy sống (29%) và phổi (29%).

Thời gian sống còn không di căn xa thay đổi tùy thuộc vào phương thức điều trị triệt căn và giai đoạn Kadish. Tỷ lệ sống còn toàn bộ sau 6 tháng kể từ khi chẩn đoán di căn xa là 63%. Tỷ lệ sống còn toàn bộ ở bệnh nhân có di căn rơi xuống tủy sống tốt hơn, trong khi bệnh nhân có di căn tạng có tỷ lệ sống còn toàn bộ kém nhất. Những bệnh nhân được điều trị triệt để tình trạng di căn xa (sử dụng hóa trị kết hợp với phẫu thuật và/hoặc xạ trị) có tỷ lệ sống còn toàn bộ sau 2 năm là 63% 116.

Hóa trị độc tế bào

Do tính chất hiếm gặp của bệnh, hiện có rất ít dữ liệu để khuyến cáo một phác đồ hóa trị cụ thể; vì vậy, nên đưa bệnh nhân tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng bất cứ khi nào có thể.

Nhiều loại thuốc hóa trị đã được đánh giá trong các loạt nghiên cứu quan sát. Các báo cáo này bao gồm cả bệnh nhân có bệnh lan tỏa và bệnh nhân có bệnh tại chỗ/vùng, trong đó hóa trị được sử dụng đơn trị liệu hoặc kết hợp với phẫu thuật và/hoặc xạ trị 117. Các phác đồ phối hợp dựa trên cisplatin (đặc biệt là cisplatin và etoposide) thường được lựa chọn, chủ yếu do hiệu quả của chúng trên bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ hoặc các khối u liên quan có kiểu hình nội tiết thần kinh 118-128. Các phác đồ không chứa platinum, chẳng hạn như irinotecan phối hợp với docetaxel, hoặc doxorubicin, ifosfamide và vincristine, cũng như temozolomide, cũng có thể mang lại đáp ứng lâm sàng 127-129. Đáp ứng ở bệnh nhân có bệnh lan tỏa thường chỉ kéo dài trong thời gian ngắn. Ở những bệnh nhân có di căn xa, việc phối hợp hóa trị với phẫu thuật (có hoặc không kèm xạ trị) có liên quan đến việc cải thiện tỷ lệ sống còn toàn bộ 116.

Liệu pháp nhắm trúng đích

Việc hiểu rõ cơ chế bệnh sinh phân tử của u nguyên bào thần kinh khứu giác có thể mở ra hướng sử dụng các liệu pháp nhắm trúng đích cho bệnh nhân giai đoạn tiến triển, mặc dù các phương pháp này hiện vẫn đang trong giai đoạn nghiên cứu.

Theo một báo cáo ca lâm sàng, việc điều trị một bệnh nhân u nguyên bào thần kinh khứu giác giai đoạn tiến triển bằng sunitinib đã giúp ổn định bệnh trong 15 tháng sau khi bệnh tiến triển sau phẫu thuật triệt căn và xạ trị 130. Kết quả nhuộm hóa mô miễn dịch từ mẫu sinh thiết khối u cho thấy có sự biểu hiện của yếu tố tăng trưởng từ tiểu cầu.

Sự truyền tín hiệu trong con đường sonic hedgehog có liên quan đến sự tăng trưởng tế bào u ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào đáy dạng nốt và một số loại u khác. Trong ít nhất một báo cáo, các gen then chốt trong con đường này được kích hoạt ở các dòng tế bào u nguyên bào thần kinh khứu giác nhưng không thấy ở biểu mô khứu giác bình thường 131. Nếu quan sát này được xác nhận, đây có thể là một đích nhắm mới cho các liệu pháp điều trị đặc hiệu. (Xem “Hội chứng ung thư biểu mô tế bào đáy dạng nốt (hội chứng Gorlin)”.)

Nhiều nghiên cứu đã xác định được các đột biến và biến đổi bổ sung trong các con đường khác nhau, điều này có thể dẫn đến các lựa chọn điều trị mới 42,43,57, bao gồm khuếch đại gen FGFR3 và các biến đổi ở PIK3CA, NF1, CDKN2A, CDKN2C và các gen khác.

Sự biểu hiện của phối tử chết tế bào theo chương trình (PD-L1) ở một số u nguyên bào thần kinh khứu giác gợi ý vai trò tiềm năng của liệu pháp miễn dịch bằng các chất ức chế PD-L1 nhằm kích hoạt các tế bào T CD8+ thâm nhiễm khối u 132,133.

Xạ trị

Cách tiếp cận xạ trị đối với các tổn thương di căn não, hệ thần kinh trung ương, xương và các tạng khác ở bệnh nhân u nguyên bào thần kinh khứu giác tương tự như phương pháp áp dụng cho các loại ung thư ác tính khác 124. Các phương pháp điều trị này được thảo luận riêng biệt. (Xem “Tổng quan về điều trị di căn não”, “Điều trị và tiên lượng chèn ép tủy sống ngoài màng cứng do u”, “Tổng quan về các phương pháp tiếp cận điều trị cho bệnh nhân người lớn di căn xương từ các khối u đặc”, phần ‘Xạ trị’ và “Xạ trị thân lập thể cho các khối u phổi”, phần ‘Di căn phổi’.)

Liệu pháp thụ thể peptide phóng xạ

Việc sử dụng liệu pháp thụ thể peptide phóng xạ (PRRT) ở bệnh nhân u nguyên bào thần kinh khứu giác di căn hiện vẫn đang trong giai đoạn nghiên cứu. Một số báo cáo ca lâm sàng hạn chế cho thấy PRRT (nhắm vào thụ thể somatostatin) có hiệu quả đối với bệnh nhân u nguyên bào thần kinh khứu giác tái phát hoặc di căn, bao gồm cả những trường hợp đã qua điều trị nhiều dòng trước đó 20,134-138.

Việc sử dụng PRRT trong các bệnh lý ác tính khác (ví dụ: u thần kinh nội tiết) được thảo luận riêng. (Xem “Điều trị toàn thân cho u thần kinh nội tiết đường tiêu hóa biệt hóa tốt, độ ác tính thấp (G1) và độ ác tính trung bình (G2) giai đoạn tiến triển tại chỗ và di căn”, phần ‘Liệu pháp radionuclide thụ thể peptide (điều trị ban đầu)’ và “Điều trị toàn thân cho u thần kinh nội tiết tuyến tụy biệt hóa tốt, độ ác tính thấp (G1) và độ ác tính trung bình (G2) giai đoạn tiến triển tại chỗ và di căn”, phần ‘Liệu pháp thụ thể peptide phóng xạ (điều trị bước hai)’.)

Bệnh nhi

Mặc dù u nguyên bào thần kinh khứu giác thường gặp hơn ở người lớn, bệnh lý này cũng có thể xảy ra ở trẻ em và thanh thiếu niên. Những bệnh nhân này nên được điều trị tại các cơ sở có kinh nghiệm đa chuyên khoa trong điều trị u nguyên bào thần kinh khứu giác. (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở trên.)

Đối với bệnh nhi mắc u nguyên bào thần kinh khứu giác có khối u ở giai đoạn tiến triển, chúng tôi đề xuất sử dụng hóa trị dẫn dụ trước khi thực hiện liệu pháp tại chỗ (phẫu thuật có hoặc không kèm xạ trị [RT]), do nhóm bệnh nhân này có tỷ lệ đáp ứng với hóa trị dẫn dụ cao và có tiên lượng sống còn lâu dài với phương pháp này. Các dữ liệu cụ thể như sau:

Trong một nghiên cứu quan sát trên 24 bệnh nhi mắc u nguyên bào thần kinh khứu giác, 13 bệnh nhân đã được điều trị bằng hóa trị tân bổ trợ với tỷ lệ đáp ứng là 84% 139. Kết quả cắt bỏ toàn bộ khối u đạt được ở 8 bệnh nhân thông qua phẫu thuật ban đầu và 4 bệnh nhân sau khi hóa trị tân bổ trợ. 88% bệnh nhân được điều trị bằng xạ trị (RT). Tỷ lệ sống thêm không bệnh sau 5 năm của toàn bộ nhóm nghiên cứu là 73%. Tương tự, trong một nghiên cứu khác trên 11 trẻ em được điều trị bằng hóa trị ban đầu, sau đó là phẫu thuật và xạ trị, tỷ lệ sống còn toàn bộ sau 5 năm là 91% 140.

Một đánh giá hệ thống các tài liệu y văn đã đánh giá 94 bệnh nhi mắc u nguyên bào thần kinh khứu giác trong độ tuổi từ 0,9 đến 21 tuổi 141. Đa số (gần 90%) bệnh nhân ở giai đoạn tiến triển (khối u giai đoạn Kadish B hoặc C tại thời điểm chẩn đoán) và 20% có tình trạng hạch cổ. Khoảng 50 bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp đa phương thức (hóa trị, phẫu thuật và xạ trị). Với thời gian theo dõi trung vị từ 3 đến 13 năm, tỷ lệ sống còn toàn bộ sau 5 năm của toàn bộ quần thể nghiên cứu dao động từ 44% đến 91%.

Việc sử dụng xạ trị (RT) ở bệnh nhi có thể gây ra các độc tính muộn, đặc biệt là tại các cấu trúc thần kinh và xương nhạy cảm chưa phát triển hoàn thiện. Ví dụ, một nghiên cứu trên 8 bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp proton cho thấy tỷ lệ sống còn toàn bộ sau 4 năm là 88% 81. Tuy nhiên, 4 bệnh nhân đã gặp các độc tính muộn liên quan đến xạ trị, bao gồm rối loạn chức năng nội tiết, bệnh võng mạc và bệnh lý thần kinh thị giác do tăng liều xạ.

Tiên lượng

Tiên lượng của bệnh nhân u nguyên bào thần kinh khứu giác phụ thuộc vào cả giai đoạn bệnh và độ mô học. Tuổi của bệnh nhân cũng có thể là một yếu tố tiên lượng độc lập với giai đoạn khối u hoặc phương pháp điều trị
142,143. Các dạng tái phát bao gồm: tại chỗ, vùng cổ (hạch cổ), trong nội sọ và di căn xa
144. Xâm lấn màng cứng và diện cắt dương tính là các yếu tố tiên lượng xấu, liên quan đến nguy cơ tái phát bệnh cao hơn. Tỷ lệ sống còn đặc hiệu theo bệnh ở nhóm tái phát tại chỗ và vùng cổ cao hơn so với nhóm tái phát nội sọ và di căn xa.

Trong một phân tích từ Cơ sở dữ liệu Ung thư Quốc gia (NCDB) trên 1167 bệnh nhân, có 34% bệnh nhân ở giai đoạn Kadish A hoặc B, trong khi 53% ở giai đoạn C và 8% ở giai đoạn D
16. Tỷ lệ sống còn toàn bộ sau 5 năm của toàn bộ mẫu nghiên cứu là 77%; đối với các bệnh nhân ở giai đoạn Kadish A, B, C và D, tỷ lệ sống còn sau 5 năm lần lượt là 80%, 88%, 77% và 50%. Mặc dù có một sự sai lệch nhẹ trong việc điều trị bệnh nhân giai đoạn Kadish B, khi có thêm 15% bệnh nhân được xạ trị so với bệnh nhân giai đoạn A, nhưng điều này không đủ để giải thích cho sự khác biệt về tỷ lệ sống còn giữa hai nhóm này. Một nghiên cứu dựa trên NCDB so sánh giữa hệ thống phân loại Kadish, TNM (u, hạch, di căn) và hệ thống Dulguerov cải tiến cho thấy không có sự khác biệt trong khả năng dự báo sống còn giữa ba hệ thống này
19.

Các dữ liệu cho thấy tiên lượng xấu hơn ở những bệnh nhân có khối u đạt độ Hyams cao
34,83,86,143,145,146. Một phân tích gộp các tài liệu đã công bố từ năm 1983 đến 2018 đã xem xét độ Hyams như một yếu tố dự báo di căn và sống còn toàn bộ
145. Phân tích này bao gồm 525 bệnh nhân về di căn khối u và 563 bệnh nhân về sống còn toàn bộ. Di căn cổ được ghi nhận ở 18% bệnh nhân Hyams độ cao và 8% ở bệnh nhân Hyams độ thấp. Di căn xa được ghi nhận ở 21% bệnh nhân Hyams độ cao so với 9% ở bệnh nhân Hyams độ thấp. Tỷ lệ sống còn toàn bộ sau 5 năm và 10 năm ở bệnh nhân Hyams độ thấp lần lượt là 81% và 64%, so với tỷ lệ lần lượt là 61% và 41% ở bệnh nhân Hyams độ cao. Nhìn chung, các dữ liệu này có thể hàm ý rằng khi có sẵn thông tin, độ Hyams có giá trị tiên lượng tốt hơn giai đoạn Kadish, mặc dù giai đoạn Kadish vẫn có ý nghĩa tiên lượng đối với các khối u Hyams độ cao. Các hệ thống phân loại giai đoạn có kết hợp độ Hyams có thể cung cấp thông tin tiên lượng chính xác hơn về nguy cơ di căn cổ và tái phát
37.

THEO DÕI SAU ĐIỀU TRỊ

Hiện chưa có các hướng dẫn chính thức về việc theo dõi thích hợp sau điều trị u nguyên bào thần kinh khứu giác. Việc theo dõi lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh kéo dài được chỉ định 4,54,88,89,147. Khoảng 10% đến 20% bệnh nhân có thể tái phát tại chỗ hoặc tại vùng trong ít nhất 10 năm sau liệu pháp điều trị ban đầu 147, và việc điều trị tái phát có liên quan đến việc kéo dài thời gian sống thêm không bệnh.

Để theo dõi sau điều trị, chúng tôi đề xuất thực hiện cộng hưởng từ (MRI) não làm mốc cơ bản, chú trọng vào vùng mặt (để khảo sát hình ảnh vùng hàm mặt của khoang mũi và các xoang cạnh mũi) và nền sọ sau khi kết thúc điều trị từ 2 đến 3 tháng. MRI sau đó được lặp lại định kỳ mỗi 6 tháng trong khoảng 2 năm, tiếp theo là kiểm tra hàng năm cho đến khi đạt mốc 5 năm sau khi hoàn thành điều trị. Chụp cắt lớp phát xạ positron/cắt lớp vi tính (PET/CT) và/hoặc chẩn đoán hình ảnh dựa trên thụ thể somatostatin (SRI) bằng indium In-111 pentetreotide (OctreoScan) hoặc gallium Ga-68 DOTATATE PET-CT cũng có thể được chỉ định để phát hiện các tổn thương di căn vùng hoặc di căn xa chưa rõ ràng, cũng như để đánh giá các hạch cổ lớn nhẹ. Việc theo dõi lâm sàng nên được tiếp tục sau 5 năm, đồng thời cân nhắc thực hiện thêm chẩn đoán hình ảnh định kỳ mỗi 1 đến 2 năm ở những bệnh nhân có nguy cơ cao.