Hướng dẫn lâm sàng

Trang chủ

Các thuốc ức chế Cholinesterase trong điều trị sa sút trí tuệ

Xuất bản:

Cập nhật:

MỤC LỤC

TÓM TẮT

Cơ chế tác dụng – Các thuốc ức chế cholinesterase tác động vào tình trạng thiếu hụt acetylcholine do mất các neuron trong não. Đây là các liệu pháp điều trị triệu chứng, không được cho là có tác dụng bảo vệ thần kinh hay làm thay đổi tiến triển của bệnh. (Xem ‘Giới thiệu’ ở dưới.)

Chỉ định – Thuốc ức chế cholinesterase đã được đánh giá rộng rãi nhất trên bệnh nhân sa sút trí tuệ do bệnh Alzheimer (AD). (Xem “Điều trị bệnh Alzheimer”, phần ‘Thuốc ức chế cholinesterase’.)

Các dữ liệu với chất lượng thấp hơn cho thấy có thể cân nhắc thử nghiệm thuốc ức chế cholinesterase ở bệnh nhân mắc các thể sa sút trí tuệ khác, bao gồm sa sút trí tuệ thể Lewy (DLB), sa sút trí tuệ do mạch máu và sa sút trí tuệ trong bệnh Parkinson. Khuyến cáo điều trị cho các bệnh lý này được thảo luận riêng biệt. (Xem “Tiên lượng và điều trị sa sút trí tuệ thể Lewy”, phần ‘Thuốc ức chế cholinesterase’, “Điều trị suy giảm nhận thức và sa sút trí tuệ do mạch máu”, phần ‘Thuốc ức chế cholinesterase’ và “Suy giảm nhận thức và sa sút trí tuệ trong bệnh Parkinson”, phần ‘Thuốc ức chế cholinesterase’.)

Chống chỉ định – Cần thận trọng khi sử dụng thuốc ức chế cholinesterase ở bệnh nhân có nhịp chậm hoặc có bệnh lý hệ dẫn truyền tim (ví dụ: hội chứng nút xoang, block tim không hoàn toàn) do nguy cơ ngất, té ngã và gãy xương.

Đồng thời, cần thận trọng khi phối hợp với các thuốc gây nhịp chậm hoặc làm thay đổi dẫn truyền nút. (Xem ‘Chống chỉ định và thận trọng’ ở dưới.)

Liều dùng và cách dùng – Việc lựa chọn loại thuốc ức chế cholinesterase phù hợp dựa trên tính tiện dụng, khả năng dung nạp của từng bệnh nhân, chi phí, cũng như lựa chọn của bác sĩ và người bệnh; hiệu quả của các thuốc này nhìn chung là tương đương (bảng 1). (Xem ‘Lựa chọn thuốc’ ở dưới.)

  • Donepezil: Có dạng viên nén uống một lần mỗi ngày và viên nén ngậm dưới lưỡi tan nhanh một lần mỗi ngày. Liều khởi đầu là 5 mg một lần mỗi ngày. Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận hoặc suy gan. (Xem ‘Donepezil’ ở dưới.)
  • Galantamine: Có dạng viên nang giải phóng kéo dài uống một lần mỗi ngày, hoặc dạng viên nén/dung dịch uống hai lần mỗi ngày. Liều khởi đầu cho viên nang giải phóng kéo dài là 8 mg một lần mỗi ngày (liều giải phóng tức thời là 4 mg hai lần mỗi ngày), uống cùng bữa ăn. Cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận hoặc suy gan. (Xem ‘Galantamine’ ở dưới.)
  • Benzgalantamine: Là tiền thuốc của galantamine, có dạng viên nén giải phóng muộn với các hàm lượng 5, 10 và 15 mg. Liều khởi đầu là 5 mg hai lần mỗi ngày. Cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận hoặc suy gan. (Xem ‘Benzgalantamine’ ở dưới.)
  • Rivastigmine: Có dạng viên nang uống hoặc dung dịch (liều khởi đầu 1,5 mg hai lần mỗi ngày) và dạng miếng dán qua da dùng hàng ngày (liều khởi đầu 4,6 mg/24 giờ). Miếng dán được ưu tiên hơn nhờ dược động học và khả năng dung nạp tốt hơn; dạng này yêu cầu điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan và bệnh nhân có trọng lượng cơ thể thấp. (Xem ‘Rivastigmine’ ở dưới.)

Tác dụng không mong muốn – Các tác dụng phụ thường gặp nhất của thuốc ức chế cholinesterase là tiêu chảy, buồn nôn và nôn. Độc tính của thuốc phụ thuộc vào liều dùng và thường thuyên giảm theo thời gian hoặc khi giảm liều. Các tác dụng phụ khác bao gồm chán ăn, sụt cân, nhịp chậm, hạ huyết áp, ngất và rối loạn giấc ngủ. (Xem ‘Hướng xử trí các tác dụng phụ thường gặp’ ở dưới.)

Thời gian điều trị – Hiện chưa có sự đồng thuận về thời gian tiếp tục sử dụng thuốc ức chế cholinesterase cho những bệnh nhân dung nạp tốt với điều trị. Ngay cả những bệnh nhân đáp ứng ban đầu cuối cùng cũng sẽ suy giảm nhận thức.

Đối với bệnh nhân không đáp ứng điều trị – Một số bác sĩ, bệnh nhân và người chăm sóc chọn ngưng điều trị sau sáu tháng nếu không thấy cải thiện. Những người khác cho rằng không thể xác định bệnh nhân nào đáp ứng điều trị chỉ dựa trên phản ứng ban đầu, nên họ tiếp tục duy trì thuốc miễn là bệnh nhân đồng ý và dung nạp được. (Xem ‘Thời gian điều trị’ ở dưới.)

Hướng xử trí khi ngưng thuốc – Ngoài trường hợp không đáp ứng, các lý do khác để ngưng thuốc bao gồm: dung nạp kém dù đã giảm liều hoặc đổi thuốc, có các bệnh đồng mắc hoặc tình trạng không tuân thủ khiến việc tiếp tục dùng thuốc trở nên rủi ro hoặc vô ích, và bệnh tiến triển sang giai đoạn sa sút trí tuệ nặng. (Xem ‘Các lý do ngưng thuốc khác’ ở dưới.)

Trừ khi thuốc đang ở liều thấp nhất, nên giảm liều dần 50% trong vòng hai đến ba tuần trước khi ngưng hoàn toàn để giảm thiểu nguy cơ bệnh trầm trọng hơn. (Xem ‘Giảm liều thuốc’ ở dưới.)

Chúng tôi thường sẽ tái khởi động điều trị nếu tình trạng lâm sàng suy giảm nhanh chóng sau khi ngưng thuốc. (Xem ‘Bệnh nhân xấu đi khi ngưng thuốc’ ở dưới.)

GIỚI THIỆU

Thuốc ức chế cholinesterase và memantine hiện là những lựa chọn điều trị triệu chứng duy nhất có sẵn nhằm cải thiện chức năng nhận thức và vận hành tổng quát ở bệnh nhân sa sút trí tuệ. Các thuốc ức chế cholinesterase tác động vào tình trạng thiếu hụt acetylcholine do sự mất mát các neuron tại nhân nền Meynert và các sợi chiếu của chúng ở bệnh nhân sa sút trí tuệ. Đây được xem là các liệu pháp điều trị triệu chứng, không có bằng chứng cho thấy chúng có tác dụng bảo vệ thần kinh hay làm thay đổi tiến trình tự nhiên của bệnh.

Bài viết này sẽ thảo luận về việc sử dụng các thuốc ức chế cholinesterase trong điều trị sa sút trí tuệ. Các khía cạnh khác trong điều trị bệnh Alzheimer (AD) và các thể sa sút trí tuệ khác bao gồm:

CHỈ ĐỊNH

Bệnh Alzheimer

Phần lớn bệnh nhân mới chẩn đoán bệnh Alzheimer (AD) nên được chỉ định điều trị thử với một thuốc ức chế cholinesterase nhằm cải thiện triệu chứng về nhận thức và chức năng tổng quát. Mức độ cải thiện kỳ vọng thường khiêm tốn; do đó, không nên tiếp tục điều trị vô thời hạn ở những bệnh nhân không đáp ứng hoặc xuất hiện các tác dụng phụ nghiêm trọng. Hiện chưa có bằng chứng thuyết phục nào cho thấy thuốc ức chế cholinesterase có khả năng bảo vệ thần kinh hoặc làm thay đổi tiến trình của bệnh. Các khuyến cáo chi tiết cho bệnh nhân AD được thảo luận trong một bài viết riêng. (Xem “Điều trị bệnh Alzheimer”, phần ‘Thuốc ức chế cholinesterase’.)

Các hội chứng sa sút trí tuệ không do Alzheimer

Thuốc ức chế cholinesterase cũng được khuyến cáo sử dụng cho hầu hết bệnh nhân sa sút trí tuệ thể Lewy (DLB) và có thể mang lại lợi ích cải thiện triệu chứng rõ rệt hơn so với những gì quan sát được ở bệnh nhân Alzheimer (AD). (Xem “Tiên lượng và điều trị sa sút trí tuệ thể Lewy”, phần ‘Thuốc ức chế cholinesterase’.)

Hiện chưa có sự đồng thuận cao về vai trò của thuốc ức chế cholinesterase đối với các thể sa sút trí tuệ khác, và việc phê duyệt của các cơ quan quản lý cũng khác nhau tùy theo chẩn đoán không phải AD. Hầu hết các nghiên cứu về thuốc ức chế cholinesterase được thực hiện trên bệnh nhân có chẩn đoán lâm sàng là AD; dữ liệu cho các thể sa sút trí tuệ khác còn hạn chế và thiếu nhất quán. Mặc dù AD là nguyên nhân phổ biến nhất gây sa sút trí tuệ ở người cao tuổi, nhưng tình trạng bệnh lý hỗn hợp khi khám nghiệm tử thi thường xuyên được ghi nhận, đặc biệt là sự kết hợp giữa bệnh lý Alzheimer và bệnh lý mạch máu 1-3.

Vì vậy, nhiều chuyên gia cho rằng việc điều trị thử với thuốc ức chế cholinesterase là hợp lý cho những bệnh nhân chẩn đoán lâm sàng mắc các thể sa sút trí tuệ khác, bao gồm:

Nhìn chung, các thử nghiệm lâm sàng chưa cung cấp bằng chứng ủng hộ việc sử dụng thuốc ức chế cholinesterase cho các chỉ định sau:

Cách tiếp cận này nhìn chung phù hợp với hướng dẫn từ nhiều hiệp hội, bao gồm Học viện Thần kinh học Hoa Kỳ 4, Hiệp hội Tâm thần học Hoa Kỳ 5, Hội nghị Đồng thuận Canada 6, Viện Y tế và Chăm sóc Xuất sắc Quốc gia (NICE) 7, Hiệp hội Tâm thần Dược lý học Anh 8 và Liên đoàn các Hiệp hội Thần kinh học Châu Âu (EFNS) 9,10.

CÁCH DÙNG THUỐC

Chống chỉ định và thận trọng

Thuốc ức chế cholinesterase làm tăng trương lực dây thần kinh phế vị, do đó cần thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân có nhịp tim chậm khởi điểm hoặc có bệnh lý hệ thống dẫn truyền tim (ví dụ: hội chứng suy nút xoang, block tim không hoàn toàn) do nguy cơ gây ngất, té ngã và gãy xương.

Cần thận trọng khi phối hợp các thuốc này với những thuốc gây nhịp chậm hoặc làm thay đổi dẫn truyền nút nhĩ thất (AV) (ví dụ: thuốc chẹn beta, thuốc chẹn kênh calci, lacosamide). Các tương tác thuốc cụ thể có thể được xác định thông qua chương trình tương tác thuốc đi kèm.

Không sử dụng galantamine và benzgalantamine cho bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối hoặc suy gan nặng; đối với miếng dán rivastigmine, cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan và bệnh nhân có trọng lượng cơ thể thấp.

Lựa chọn thuốc

Hiện có bốn loại thuốc với nhiều dạng bào chế khác nhau (bảng 1). Tất cả các thuốc này đều cho thấy hiệu quả so với giả dược, và một số ít các nghiên cứu so sánh trực tiếp không cho thấy sự khác biệt đáng kể về hiệu quả cũng như khả năng dung nạp giữa các thuốc 11-16. Do đó, việc lựa chọn thuốc chủ yếu dựa trên sự tiện dụng, khả năng dung nạp của từng bệnh nhân, chi phí, cũng như sự ưu tiên của bác sĩ lâm sàng và bệnh nhân (bảng 1).

Trong một thử nghiệm nhãn mở thực tế trên 196 người cao tuổi có khả năng hoặc xác định mắc bệnh Alzheimer (AD) bắt đầu điều trị bằng thuốc ức chế cholinesterase tại một trong bốn cơ sở chăm sóc trí nhớ tại Hoa Kỳ, các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên sử dụng donepezil, galantamine hoặc rivastigmine với liều lượng và dạng bào chế tùy theo quyết định của bác sĩ điều trị 15. Sau 18 tuần, tỷ lệ ngừng thuốc vì bất kỳ lý do gì (bao gồm cả việc rút khỏi nghiên cứu/mất dấu theo dõi) là tương đương giữa ba loại thuốc (lần lượt là 39%, 53% và 59%; p = 0,06). Nguyên nhân phổ biến nhất dẫn đến ngừng thuốc là các tác dụng không mong muốn (56%) và chi phí (29%). Trong ba loại thuốc, donepezil có khả năng được tăng liều lên mức tối đa cao nhất (53%, 5% và 29%) và ít bị ngừng thuốc do lý do chi phí nhất (0%, 26% và 30%). Tỷ lệ và đặc điểm tác dụng phụ nhìn chung là tương đương giữa các nhóm. Các nghiên cứu khác cũng ghi nhận tỷ lệ ngừng thuốc cao hơn đối với rivastigmine và tỷ lệ tương đương giữa donepezil và galantamine 11,17.

Chi tiết về các loại thuốc

Mặc dù các tác dụng phụ nhìn chung tương tự nhau, nhưng liều dùng và dạng bào chế có sự khác biệt giữa các thuốc ức chế cholinesterase.

Donepezil

Donepezil là thuốc ức chế cholinesterase lâu đời nhất vẫn còn được sử dụng và hiện vẫn là lựa chọn ưu tiên, được kê đơn rộng rãi trong nhóm này nhờ ưu điểm dùng một lần mỗi ngày và dễ sử dụng.

Liều khởi đầu khuyến cáo của donepezil là 5 mg/ngày, tăng lên 10 mg/ngày sau 4 đến 6 tuần.

Donepezil có sẵn dạng viên nén, viên rã trong miệng và miếng dán qua da cho những bệnh nhân không thể hoặc không muốn nuốt thuốc. Miếng dán có hai hàm lượng cung cấp 5 mg/ngày hoặc 10 mg/ngày; miếng dán được sử dụng trong 7 ngày rồi thay mới. Vì việc dùng thuốc vào buổi tối có thể liên quan đến tình trạng giấc mơ sống động hoặc ác mộng, chúng tôi thường khởi đầu bằng cách cho bệnh nhân dùng thuốc vào buổi sáng để tránh rối loạn giấc ngủ, sau đó chuyển sang dùng buổi tối nếu xuất hiện buồn nôn vào ban ngày. Cách tiếp cận ngược lại cũng hợp lý nếu bệnh nhân đặc biệt muốn tránh tình trạng buồn nôn tiềm tàng.

Hiện có loại viên nén donepezil 23 mg không được nghiền, tuy nhiên, các bằng chứng hiện nay không cho thấy lợi ích lâm sàng đáng kể khi dùng liều cao hơn, đồng thời liều này còn làm tăng các tác dụng phụ 18.

Các triệu chứng tiêu hóa (đầy bụng, buồn nôn, tiêu chảy, chán ăn) là những tác dụng phụ phổ biến nhất khi dùng donepezil kéo dài, xảy ra ở khoảng 20% đến 30% bệnh nhân 15,19-22. Nhịp tim chậm có triệu chứng có thể xảy ra và cũng liên quan đến độc tính cholinergic 23,24. Một số trường hợp hiếm gặp về tiêu cơ vân và/hoặc hội chứng ác tính do thuốc an thần đã được báo cáo trong giám sát hậu mãi 25.

Không cần điều chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận hoặc suy gan.

Galantamine

Galantamine hiện có dạng viên nén hoặc dung dịch dùng 2 lần/ngày, và dạng viên nang giải phóng kéo dài dùng 1 lần/ngày. Dạng viên nang thường được ưu tiên lựa chọn, trừ trường hợp bệnh nhân gặp khó khăn khi nuốt.

Liều khởi đầu khuyến cáo là 8 mg/ngày (hoặc 4 mg x 2 lần/ngày đối với dạng giải phóng tức thời). Sau 4 tuần, tăng liều lên 16 mg/ngày (hoặc 8 mg x 2 lần/ngày cho dạng giải phóng tức thời). Sau 4 tuần tiếp theo, tăng lên liều duy trì mục tiêu là 24 mg/ngày (hoặc 12 mg x 2 lần/ngày cho dạng giải phóng tức thời).

Các triệu chứng tiêu hóa (buồn nôn, nôn, tiêu chảy, chán ăn, sụt cân) là những tác dụng không mong muốn phổ biến nhất và có tần suất xuất hiện ở nhóm dùng galantamine cao hơn so với donepezil. Nên dùng galantamine cùng với bữa ăn để giảm nguy cơ buồn nôn.

Không sử dụng galantamine cho bệnh nhân suy gan nặng hoặc bệnh thận giai đoạn cuối. Đối với bệnh nhân suy gan hoặc suy thận mức độ trung bình (độ thanh thải creatinine từ 9 đến 59 mL/phút), liều tối đa được khuyến cáo là 12 mg/ngày.

Việc sử dụng galantamine có liên quan đến việc tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân suy giảm nhận thức nhẹ 26 (xem “Suy giảm nhận thức nhẹ: Tiên lượng và điều trị”, phần ‘Thuốc ức chế acetylcholinesterase’). Tuy nhiên, tình trạng tăng tỷ lệ tử vong này không được ghi nhận ở bệnh nhân điều trị bệnh Alzheimer (AD), sa sút trí tuệ hỗn hợp hoặc sa sút trí tuệ do mạch máu.

Benzgalantamine

Benzgalantamine là một tiền thuốc của galantamine, hiện có dạng viên nén giải phóng muộn với các hàm lượng 5, 10 và 15 mg 27. Chống chỉ định dùng benzgalantamine cho bệnh nhân suy gan nặng hoặc bệnh thận giai đoạn cuối.

Liều khởi đầu khuyến cáo là 5 mg x 2 lần/ngày; sau 4 tuần tăng lên 10 mg x 2 lần/ngày và sau 4 tuần tiếp theo tăng lên 15 mg x 2 lần/ngày. Đối với bệnh nhân suy gan hoặc suy thận, liều dùng không được vượt quá 10 mg x 2 lần/ngày.

Các triệu chứng tiêu hóa (buồn nôn, nôn, tiêu chảy, chán ăn, sụt cân) có khả năng là những tác dụng không mong muốn phổ biến nhất. Vì quá trình chuyển hóa thành galantamine diễn ra ngoài đường tiêu hóa, nên kỳ vọng rằng các triệu chứng tiêu hóa sẽ ít gặp hơn và mức độ nhẹ hơn. Tuy nhiên, điều này vẫn cần được chứng minh thêm vì các nghiên cứu hiện nay chỉ giới hạn trên những tình nguyện viên khỏe mạnh.

Rivastigmine

Rivastigmine có dạng dùng đường uống và dạng dán qua da. Miếng dán qua da được ưu tiên hơn so với đường uống nhờ khả năng dung nạp tốt hơn trong khi hiệu quả tương đương 28.

Miếng dán qua da có ba mức liều: 4,6; 9,5 và 13,3 mg/24 giờ. Liều khởi đầu khuyến cáo là 4,6 mg/24 giờ và có thể tăng liều dần sau mỗi 4 tuần. Miếng dán có thể gây kích ứng da, do đó cần thay đổi vị trí dán. Hai thử nghiệm cho thấy có khả năng tồn tại hiệu ứng phụ thuộc liều, với sự cải thiện nhận thức rõ rệt hơn ở một số (nhưng không phải tất cả) tiêu chí đánh giá khi sử dụng miếng dán liều cao hơn 29,30.

Đối với bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ đến trung bình, chỉ nên sử dụng miếng dán ở liều thấp nhất (4,6 mg/24 giờ); thuốc chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan nặng. Liều thấp nhất cũng được khuyến cáo cho bệnh nhân có trọng lượng cơ thể thấp (<50 kg).

Nếu dùng rivastigmine đường uống, thuốc nên được dùng cùng thức ăn và tăng liều chậm hơn các thuốc khác do tăng nguy cơ buồn nôn, nôn, chán ăn và đau đầu. Liều khởi đầu của dạng viên nén hoặc dung dịch là 1,5 mg x 2 lần/ngày, tăng dần mỗi 2 đến 4 tuần với mức tăng 1,5 mg x 2 lần/ngày. Nếu điều trị bị gián đoạn quá vài ngày, cần bắt đầu lại từ liều thấp nhất và tiến hành tăng liều trở lại 31. Một thử nghiệm cho thấy các tác dụng phụ của rivastigmine đường uống có thể được giảm nhẹ và đạt được liều dùng hàng ngày cao hơn khi chia làm 3 lần/ngày thay vì 2 lần/ngày 32.

Cách tiếp cận xử trí các tác dụng phụ thường gặp

Dưới đây là hướng tiếp cận xử trí một số tác dụng phụ thường gặp hoặc có thể dự đoán trước của thuốc ức chế cholinesterase. Vì lợi ích của nhóm thuốc này nhìn chung là khiêm tốn, lâm sàng cần đánh giá xem bệnh nhân có thực sự hưởng lợi từ thuốc hay không trước khi tiếp tục điều trị, đồng thời thận trọng để tránh hiện tượng “chuỗi kê đơn” (tức là kê một loại thuốc mới để điều trị một tác dụng không mong muốn của thuốc hiện tại mà không nhận ra). (Xem “Kê đơn thuốc cho người cao tuổi”, phần ‘Chuỗi kê đơn’.)

Buồn nôn và tiêu chảy

Các tác dụng phụ thường gặp nhất của thuốc ức chế cholinesterase là rối loạn tiêu hóa (chủ yếu là tiêu chảy, buồn nôn và nôn). Độc tính của thuốc phụ thuộc vào liều lượng và thường tự cải thiện theo thời gian hoặc khi giảm liều.

Đối với rivastigmine dạng uống, việc chia nhỏ liều, dùng thường xuyên hơn hoặc chuyển sang dạng miếng dán có thể mang lại hiệu quả 33. Cả galantamine và rivastigmine dạng uống đều nên được dùng trong bữa ăn 34.

Donepezil ít gây rối loạn tiêu hóa hơn so với galantamine hoặc rivastigmine, do đó, việc chuyển sang dùng donepezil là một lựa chọn hợp lý cho những bệnh nhân không dung nạp được galantamine hoặc rivastigmine.

Chán ăn và sụt cân

Sụt cân xảy ra phổ biến hơn khi dùng thuốc ức chế cholinesterase so với nhóm giả dược, tuy nhiên, rất khó để xác định ý nghĩa lâm sàng của tình trạng này trên từng bệnh nhân cụ thể, vì bản thân bệnh sa sút trí tuệ thường đi kèm với sụt cân.

Trong một nghiên cứu bệnh-chứng bao gồm 1188 bệnh nhân sa sút trí tuệ bắt đầu điều trị bằng thuốc ức chế cholinesterase (chủ yếu là donepezil và galantamine) và 2189 nhóm chứng được khớp điểm xu hướng (propensity score-matched), mức sụt cân trung bình sau một năm là 3,1 pound ở nhóm điều trị và 2,5 pound ở nhóm chứng (p = 0,02) 35. Tỷ lệ bệnh nhân sụt cân đáng kể (từ 10 pound trở lên trong một năm) cũng cao hơn rõ rệt ở nhóm điều trị (29% so với 23%). Trong một phân tích gộp từ 9 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng với giả dược với thời gian theo dõi trung bình là 5 tháng, nguy cơ sụt cân ở bệnh nhân dùng thuốc ức chế cholinesterase cao gấp đôi (6% so với 3%; tỉ số chênh [OR] 2,18, 95% CI 1,50-3,17) 36. Các nghiên cứu khác cũng cho kết quả tương tự 37.

Với những bệnh nhân sụt cân khi dùng thuốc ức chế cholinesterase, chúng tôi thường tư vấn dinh dưỡng trước khi cân nhắc ngưng thuốc và theo dõi xu hướng cân nặng theo thời gian; ngoài ra có thể thử chuyển sang loại thuốc khác hoặc dời liều dùng sang buổi tối. Bệnh Alzheimer (AD) thường đi kèm với tình trạng mất khứu giác, làm giảm vị giác. Việc tăng cường hương vị thực phẩm bằng gia vị, vị chua ngọt hoặc nước tương có thể giúp cải thiện sự thèm ăn. Đối với bệnh nhân có kèm theo trầm cảm, mirtazapine là lựa chọn thuốc chống trầm cảm phù hợp vì thuốc có tác dụng kích thích thèm ăn.

Nhịp chậm và hạ huyết áp

Nhịp chậm, block tim và ngất có thể xảy ra do tăng trương lực dây thần kinh phế vị. Cần ngưng điều trị cholinergic ở những bệnh nhân xuất hiện nhịp chậm và/hoặc hạ huyết áp có triệu chứng mà không tìm thấy nguyên nhân nào khác (ví dụ: do dùng thuốc điều trị tăng huyết áp đồng thời). Thuốc ức chế cholinesterase nên được tránh dùng cho bệnh nhân có nhịp chậm cơ bản hoặc có bệnh lý dẫn truyền tim đã biết. (Xem ‘Chống chỉ định và thận trọng’ ở trên.)

Trong một nghiên cứu đoàn hệ dựa trên quần thể, tỷ lệ nhập viện do ngất là 3,2 biến cố trên 100 người-năm đối với những người dùng thuốc ức chế cholinesterase (68% trong đó dùng donepezil) 24. Tỷ lệ này cao gấp 1,7 lần so với nhóm chứng. Tương tự, một phân tích gộp từ 54 thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy thuốc ức chế cholinesterase làm tăng nguy cơ ngất gấp 1,5 lần so với giả dược 38,39.

Rối loạn giấc ngủ

Mất ngủ, giấc mơ sống động và các rối loạn giấc ngủ khác có thể thường gặp hơn khi dùng donepezil so với galantamine hoặc rivastigmine 37. Nếu bệnh nhân xuất hiện các giấc mơ sống động hoặc ác mộng khi dùng donepezil, việc chuyển sang dùng thuốc vào buổi sáng hoặc thay thế bằng thuốc khác có thể mang lại hiệu quả 34.

Các chiến lược bổ sung để quản lý rối loạn giấc ngủ ở bệnh nhân sa sút trí tuệ được xem xét trong một phần riêng. (Xem “Rối loạn thức-ngủ và rối loạn giấc ngủ ở bệnh nhân sa sút trí tuệ”, mục ‘Quản lý’.)

THEO DÕI

Theo dõi và đánh giá đáp ứng điều trị

Bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng thuốc ức chế cholinesterase nên được tái khám sau 3 và 6 tháng để đánh giá khả năng dung nạp thuốc và đáp ứng lâm sàng. Một cuộc gọi điện thoại sau 2 tuần đầu có thể hữu ích để xử lý sớm các tác dụng phụ.

Đối với những bệnh nhân đã ổn định với liều dùng, lịch tái khám sau đó sẽ là mỗi 6 đến 12 tháng. Không yêu cầu theo dõi xét nghiệm thường quy đối với bất kỳ loại thuốc ức chế cholinesterase nào.

Đáp ứng với thuốc ức chế cholinesterase thường diễn ra âm thầm và từ từ. Chúng tôi thường tư vấn cho bệnh nhân và người chăm sóc nên theo dõi thử nghiệm trong khoảng 6 tháng trước khi quyết định thuốc có hiệu quả hay không.

Thang đánh giá nhận thức Montreal (MoCA) có thể được thực hiện tại mỗi lần thăm khám để theo dõi sự thay đổi theo thời gian. MoCA là bài kiểm tra 30 điểm, mất khoảng 10 phút để thực hiện. Thang điểm Mini-Mental State Examination (MMSE) không đủ đặc hiệu để theo dõi đáp ứng; chúng tôi thường phối hợp các bài test: gọi tên, nhớ lại danh sách 4 từ hoặc một câu chuyện sau 30 giây và 5 phút, cùng với đánh giá khả năng lưu loát về ngữ nghĩa (ví dụ: kể tên càng nhiều loài động vật càng tốt trong một phút). Các bài test nhận thức ngắn này và các bài test khác được xem xét chi tiết trong phần riêng. (Xem “Các thang đo trạng thái tâm thần để đánh giá nhận thức”.)

Đánh giá của người chăm sóc về sự thay đổi, các triệu chứng hành vi, giấc ngủ và các triệu chứng tâm thần kinh khác cũng cần được xem xét trong mỗi lần thăm khám. (Xem “Quản lý các triệu chứng tâm thần kinh trong sa sút trí tuệ”, mục ‘Đánh giá triệu chứng’.)

Hiện có các bằng chứng trái chiều cho thấy dược lý di truyền có thể ảnh hưởng đến đáp ứng với điều trị bằng thuốc ức chế cholinesterase, khiến một số bệnh nhân thuộc nhóm chuyển hóa thuốc quá nhanh hoặc quá chậm 40-43. Ví dụ, một số nghiên cứu gợi ý rằng bệnh nhân mang alen CYP2D6 cụ thể có đáp ứng kém hơn với điều trị bằng donepezil, đặc biệt nếu họ đồng thời mang alen epsilon 4 của apolipoprotein E (APOE) 41,43. Tuy nhiên, những mối liên hệ này không cho thấy tác động nhất quán lên đáp ứng điều trị và không có mối liên hệ rõ ràng với các tác dụng không mong muốn. Do đó, chúng tôi không thực hiện xét nghiệm các alen này mà thay vào đó sẽ đánh giá và xử trí dựa trên các hiệu quả lâm sàng và/hoặc tác dụng phụ quan sát được.

Vai trò của memantine

Memantine thường được phối hợp thêm vào liệu pháp ức chế cholinesterase khi bệnh nhân tiến triển đến giai đoạn trung bình của bệnh Alzheimer (AD; khoảng MMSE ≤ 18), dựa trên các dữ liệu chất lượng trung bình cho thấy liệu pháp phối hợp mang lại những cải thiện khiêm tốn về nhận thức và hành vi.

Memantine cũng có thể được sử dụng như một liệu pháp đơn trị liệu cho những bệnh nhân không dung nạp thuốc ức chế cholinesterase.

Vai trò của memantine trong điều trị AD được thảo luận chi tiết trong phần riêng. (Xem “Điều trị bệnh Alzheimer”, mục ‘Memantine’.)

Thời gian điều trị

Hiện chưa có sự đồng thuận về thời gian tiếp tục duy trì thuốc ức chế cholinesterase cho những bệnh nhân dung nạp tốt, vì ngay cả những bệnh nhân đáp ứng ban đầu cuối cùng cũng sẽ tiến triển nặng hơn. Nhiều bệnh nhân sẽ tiếp tục dùng thuốc ức chế cholinesterase cho đến khi tiến triển sang giai đoạn muộn của sa sút trí tuệ.

NGỪNG ĐIỀU TRỊ

Bệnh nhân dường như không đáp ứng điều trị

Các thuốc ức chế cholinesterase là liệu pháp điều trị triệu chứng, không làm thay đổi diễn tiến của bệnh. Do đó, khi bệnh nhân dường như không đáp ứng, vấn đề đặt ra là nên tiếp tục hay ngừng thuốc.

Tuy nhiên, việc xác định chính xác một bệnh nhân không đáp ứng với liệu pháp ức chế cholinesterase là một thách thức. Việc thiếu cải thiện về lâm sàng không đồng nghĩa với việc bệnh nhân không nhận được lợi ích từ thuốc; thay vào đó, thuốc có thể đang làm chậm quá trình suy giảm chức năng vốn sẽ trầm trọng hơn nếu không điều trị. Một số bệnh nhân được cho là không đáp ứng với điều trị có thể chuyển biến xấu rõ rệt sau khi ngừng thuốc 44-46.

Vì vậy, có nhiều hướng tiếp cận điều trị hợp lý trong tình huống này:

  • Một số lâm sàng, bệnh nhân và người chăm sóc chọn tiếp tục duy trì thuốc miễn là bệnh nhân đồng ý và dung nạp tốt 47.

    Cơ sở cho hướng tiếp cận này đến từ một thử nghiệm lâm sàng trên 295 bệnh nhân Alzheimer (AD) mức độ trung bình đến nặng đang sử dụng donepezil. Thử nghiệm này so sánh hiệu quả của bốn chiến lược điều trị: không điều trị (ngừng donepezil), tiếp tục dùng donepezil đơn trị, kết hợp donepezil với memantine, và đơn trị bằng memantine 48,49. Sau một năm, những bệnh nhân được chỉ định điều trị bằng donepezil có điểm trung bình Mini-Mental State Examination (MMSE) cao hơn 1,9 điểm và điểm thang đo hoạt động sinh hoạt hằng ngày Bristol (BADLS) tốt hơn 3,0 điểm so với nhóm không dùng donepezil. Sự khác biệt trung bình về điểm MMSE đạt ngưỡng có ý nghĩa lâm sàng theo đánh giá của các nghiên cứu viên, trong khi điểm BADLS thì không. Thử nghiệm này bị dừng sớm do tốc độ tuyển bệnh chậm. Một phân tích hậu kiểm (post hoc) cho thấy việc ngừng donepezil có thể làm tăng nguy cơ phải vào viện dưỡng lão trong 12 tháng tiếp theo, nhưng không thấy tăng trong giai đoạn theo dõi 4 năm theo kế hoạch ban đầu 49.

  • Một số khác chọn ngừng điều trị sau 6 tháng thử thuốc nếu không ghi nhận sự cải thiện về mặt chủ quan hoặc khách quan. (Xem thêm ‘Tiếp cận ngừng thuốc’ bên dưới.)
  • Việc chuyển sang một thuốc ức chế cholinesterase khác thường không được chỉ định trong trường hợp này, trừ khi bệnh nhân không thể đạt được liều đích của thuốc ban đầu do tác dụng phụ hoặc do dạng bào chế.
  • Có thể tái khởi động điều trị nếu bệnh nhân chuyển biến xấu sau khi ngừng thuốc. Mặc dù dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng nêu trên gợi ý rằng các khoảng trống điều trị (giai đoạn bệnh nhân ngưng dùng thuốc ức chế cholinesterase) có liên quan đến kết cục xấu hơn, nhưng một nghiên cứu quan sát lớn trên bệnh nhân cao tuổi cho thấy nguy cơ nhập viện hoặc tử vong không tăng ở những người có khoảng trống điều trị 50.
  • Có thể phối hợp hoặc thay thế bằng memantine đối với bệnh nhân sa sút trí tuệ mức độ trung bình đến nặng. (Xem thêm ‘Vai trò của memantine’ ở trên.)

Các lý do khác khiến phải ngưng thuốc

Ngoài việc không nhận thấy hiệu quả điều trị, các lý do khác khiến bệnh nhân phải ngưng sử dụng thuốc ức chế cholinesterase bao gồm:

  • Tác dụng phụ không dung nạp được dù đã giảm liều: Nếu nguyên nhân chính khiến ngưng thuốc là do các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa, việc chuyển sang một dạng bào chế hoặc một loại thuốc khác đôi khi có thể mang lại hiệu quả. Memantine cũng là một lựa chọn cho bệnh nhân ở giai đoạn trung bình đến nặng và thường được dung nạp tốt hơn. (Xem thêm ‘Tiếp cận xử trí các tác dụng phụ thường gặp’ và ‘Vai trò của memantine’ ở trên).
  • Tốc độ suy giảm nhận thức, chức năng hoặc hành vi khi điều trị nhanh hơn so với trước khi dùng thuốc: Cần lưu ý rằng tình trạng biến động về nhận thức và hành vi là phổ biến ở bệnh nhân sa sút trí tuệ và thường do nhiều yếu tố phối hợp. Cách tiếp cận để đánh giá và quản lý các triệu chứng tâm thần trong sa sút trí tuệ được trình bày trong một phần riêng. (Xem “Quản lý các triệu chứng tâm thần trong sa sút trí tuệ”).
  • Các bệnh đồng mắc hoặc việc không tuân thủ điều trị khiến việc tiếp tục dùng thuốc trở nên rủi ro hoặc không còn mang lại lợi ích.
  • Tiến triển sang giai đoạn muộn của sa sút trí tuệ (ví dụ: Giai đoạn đánh giá chức năng 7 (bảng 2)), khi mà khả năng đạt được lợi ích lâm sàng có ý nghĩa từ việc tiếp tục điều trị là rất thấp. (Xem “Chăm sóc bệnh nhân sa sút trí tuệ giai đoạn muộn”, phần ‘Ngưng các thuốc điều trị mạn tính’).

Tiếp cận quy trình ngưng thuốc

Giảm liều dần (Tapering)

Trừ khi thuốc đã ở liều thấp nhất, nên giảm liều dần 50% trong vòng hai đến ba tuần trước khi dừng hẳn, thay vì ngưng đột ngột 51. Các báo cáo lâm sàng cho thấy việc ngưng đột ngột thuốc ức chế cholinesterase có thể gây ra các phản ứng cai thuốc nghiêm trọng 51,52.

Cần tư vấn cho bệnh nhân và người chăm sóc về nguy cơ trầm trọng hơn các triệu chứng tâm thần và hướng dẫn họ liên hệ tư vấn y khoa nếu tình trạng này xảy ra.

Xử trí khi bệnh nhân diễn tiến xấu đi sau khi ngưng thuốc

Đôi khi, bệnh nhân sẽ diễn tiến xấu đi sau khi ngưng điều trị, ngay cả khi đã giảm liều đúng quy trình 46,53,54. Hiện chưa rõ liệu đây có phải là dấu hiệu cho thấy bệnh nhân thực sự có lợi ích từ thuốc hay không, nhưng nhìn chung, chúng tôi sẽ cân nhắc dùng lại thuốc khi sự suy giảm lâm sàng xuất hiện cùng thời điểm với việc ngưng thuốc.

Khi bệnh nhân có thay đổi về tâm thần, cần xem xét liệu các thuốc khác, một bệnh lý toàn thân cấp tính hoặc các yếu tố khác có phải là nguyên nhân hay không, thay vì chỉ quy cho việc ngưng thuốc ức chế cholinesterase. Các nội dung này được mô tả chi tiết trong phần riêng. (Xem “Quản lý các triệu chứng tâm thần trong sa sút trí tuệ”, phần ‘Đánh giá nguyên nhân cơ bản’).

Chúng tôi cũng xem xét thời điểm xuất hiện thay đổi so với thời điểm thay đổi liều thuốc:

  • Nếu các thay đổi tâm thần nghiêm trọng xảy ra trong tuần đầu tiên sau khi giảm liều hoặc ngưng thuốc (ví dụ: kích động, hung hăng, ảo giác hoặc giảm ý thức), đây có thể là phản ứng cai thuốc; khi đó, cần nhanh chóng quay lại liều dùng trước đó. Sau khi tình trạng ổn định, có thể cân nhắc thử ngưng thuốc một lần nữa với lộ trình giảm liều chậm hơn.
  • Nếu các triệu chứng xuất hiện trong khoảng từ hai đến sáu tuần sau khi thay đổi thuốc, điều này có thể cho thấy thuốc đang mang lại lợi ích; do đó, nên cân nhắc dùng lại liều trước đó (trừ khi có nguyên nhân rõ ràng khác gây ra các triệu chứng này).
  • Nếu các triệu chứng xuất hiện từ 6 đến 12 tuần sau đó, điều này có thể là dấu hiệu tiến triển của bệnh lý nền; khi đó, có thể tiếp tục duy trì việc ngưng thuốc sau khi đã thảo luận kỹ với người chăm sóc 51,55,56.

gợi ý cho bạn

Chuyên khoa