Hướng dẫn lâm sàng

Trang chủ

Sinh lý bệnh của phản vệ

Xuất bản:

Cập nhật:

MỤC LỤC

TÓM TẮT

Định nghĩa – Phản vệ là một hội chứng cấp tính, có khả năng gây tử vong, ảnh hưởng đến nhiều hệ cơ quan, xảy ra do sự giải phóng đột ngột các chất trung gian từ tế bào mast, bạch cầu ưa kiềm và đại thực bào vào hệ tuần hoàn. (Xem “Phản vệ: Điều trị cấp cứu”.)

Phản vệ miễn dịch và không miễn dịch – Phản vệ được phân thành hai loại: “miễn dịch” và “không miễn dịch”. Phản vệ miễn dịch bao gồm các phản ứng thông qua trung gian Immunoglobulin E (IgE) và Immunoglobulin G (IgG) (loại sau hiện chưa được xác định ở người), cũng như các cơ chế thông qua phức hợp miễn dịch/bổ thể. Phản vệ không miễn dịch gây ra bởi các tác nhân hoặc sự kiện kích thích sự giải hạt ồ ạt và đột ngột của tế bào mast hoặc bạch cầu ưa kiềm mà không có sự tham gia của kháng thể. (Xem ‘Các cơ chế đề xuất’ ở dưới.)

Các chất trung gian hóa học – Trong phản vệ qua trung gian IgE, sự kích hoạt các tế bào mast, bạch cầu ưa kiềm và bạch cầu ưa axit dẫn đến giải phóng các chất trung gian gây viêm đã được hình thành sẵn, bao gồm histamine, tryptase, chymase, heparin, yếu tố giải phóng histamine và yếu tố kích hoạt tiểu cầu (PAF). Quá trình kích hoạt tế bào cũng thúc đẩy sản sinh các chất trung gian có nguồn gốc lipid, chẳng hạn như prostaglandin và cysteinyl leukotrienes. (Xem ‘Các chất trung gian hóa học của phản vệ’ ở dưới.)

Sự ảnh hưởng đến các hệ cơ quan – Ở người, các cơ quan sốc chủ yếu là tim, phổi và hệ mạch máu; tử vong thường do trụy tuần hoàn hoặc ngừng hô hấp 76. (Xem ‘Các hệ cơ quan trong sốc phản vệ’ ở dưới.)

Phản vệ có liên quan đến tình trạng ức chế cơ tim, loạn nhịp tim và thiếu máu cục bộ cơ tim. Các yếu tố góp phần bao gồm tác động trực tiếp của các chất trung gian lên cơ tim, sự trầm trọng hóa tình trạng suy tim sẵn có do stress huyết động trong phản vệ, và tác động của epinephrine ngoại sinh hoặc nội sinh. (Xem ‘Hệ tim mạch’ ở dưới.)

Phản vệ có thể ảnh hưởng đến bất kỳ vị trí nào của đường hô hấp, gây co thắt phế quản và tắc nghẽn nhầy ở các đường dẫn khí nhỏ, hoặc gây phù thanh quản và ngạt thở ở đường hô hấp trên. Tình trạng ngạt thở thường diễn ra nhanh chóng sau khi tiếp xúc với dị nguyên, nhiều trường hợp tử vong trong vòng một giờ. Co thắt phế quản nặng trong phản vệ đặc biệt thường gặp ở những bệnh nhân có tiền sử hen suyễn. (Xem ‘Hệ hô hấp’ ở dưới.)

Vai trò của chuyển hóa kỵ khí – Các bằng chứng sơ bộ cho thấy trong cơn phản vệ, các mô ngoại vi vẫn tiếp tục tiêu thụ oxy ở mức tương đối cao; điều này kết hợp với tình trạng co mạch ngoại vi và giảm tưới máu dẫn đến chuyển hóa kỵ khí nhanh chóng và gây tổn thương cơ quan đích. (Xem ‘Chuyển hóa kỵ khí’ ở dưới.)

Phản vệ tử vong – Các nạn nhân tử vong do phản vệ có thể không cho thấy các đặc điểm bệnh lý đại thể điển hình khi khám nghiệm tử thi, có thể do tử vong diễn ra quá nhanh. Tuy nhiên, nếu có, các tổn thương có thể bao gồm phù đường hô hấp trên và xuất huyết điểm ở niêm mạc đường thở, tắc nghẽn nhầy và căng phồng phổi, cùng với phù não. Các dấu hiệu ở da như mày đay hoặc phù mạch ít gặp hơn. (Xem ‘Kết quả khám nghiệm tử thi’ ở dưới và “Phản vệ gây tử vong”.)

TỔNG QUAN

Phản vệ là một hội chứng đa hệ thống cấp tính, có thể gây tử vong, hệ quả từ sự giải phóng đột ngột các chất trung gian từ tế bào mast và tế bào basophil vào tuần hoàn 1. Tình trạng này thường là kết quả của các phản ứng miễn dịch với thực phẩm, thuốc và nọc côn trùng, mặc dù cũng có thể khởi phát thông qua các cơ chế không miễn dịch bởi bất kỳ tác nhân nào có khả năng gây ra sự khử hạt hệ thống đột ngột của tế bào mast hoặc tế bào basophil 2.

Hiện tượng phản vệ lần đầu tiên được mô tả trong y văn hiện đại vào năm 1902 qua một nghiên cứu về các phác đồ gây miễn dịch cho chó bằng độc tố sứa. Việc tiêm một lượng nhỏ độc tố ở một số động vật, thay vì tạo ra sự bảo vệ, lại gây ra các triệu chứng tử vong hoặc gần tử vong một cách nhanh chóng 3. Các tác giả gọi phản ứng này là “l’anaphylaxie”, bắt nguồn từ các từ tiếng Hy Lạp: a- (“chống lại”) và phylaxis (“miễn dịch” hoặc “bảo vệ”).

Phần này sẽ tập trung ôn tập về sinh lý bệnh của phản vệ. Các biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán, xử trí phản vệ cũng như dịch tễ học và nguyên nhân gây phản vệ tử vong sẽ được thảo luận trong các phần riêng biệt. (Xem “Phản vệ: Điều trị cấp cứu” và “Phản vệ tử vong”.)

CÁC CƠ CHẾ ĐỀ XUẤT

Cơ chế gây ra hầu hết các trường hợp phản vệ ở người liên quan đến immunoglobulin E (IgE). Các cơ chế thay thế khả thi hiện vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn. Các yếu tố môi trường và di truyền phức tạp cũng có thể đóng vai trò quan trọng, mặc dù không được đi sâu phân tích trong bài tổng quan này.

Thuật ngữ

Thuật ngữ “phản vệ” (anaphylaxis) theo truyền thống được dành riêng cho các sự kiện phụ thuộc IgE, và thuật ngữ “phản ứng giống phản vệ” (anaphylactoid reaction) được dùng để mô tả các sự kiện không phụ thuộc IgE, mặc dù hai phản ứng này thường không thể phân biệt được trên lâm sàng. Tổ chức Dị ứng Thế giới (WAO) — một tổ chức quốc tế đại diện cho nhiều hiệp hội chuyên khoa khu vực và quốc gia về dị ứng và miễn dịch lâm sàng — đã đề xuất bỏ cách gọi này. WAO phân loại phản vệ thành hai nhóm: miễn dịch hoặc không miễn dịch, và đây cũng là thuật ngữ được sử dụng trong bài tổng quan này 4.

  • Phản vệ miễn dịch — Phản vệ miễn dịch bao gồm:
    • Phản ứng qua trung gian IgE
    • Phản ứng qua trung gian Immunoglobulin G (IgG) (hiện chưa được ghi nhận ở người)
    • Phản ứng qua trung gian phức hợp miễn dịch/bổ thể
  • Phản vệ không miễn dịch — Phản vệ không miễn dịch gây ra bởi các tác nhân hoặc sự kiện kích thích sự khử hạt ồ ạt và đột ngột của tế bào mast hoặc tế bào basophil mà không cần sự hiện diện của các immunoglobulin. (Xem ‘Phản vệ không miễn dịch’ bên dưới.)

Phản vệ miễn dịch

Trung gian IgE

Cơ chế điển hình của bệnh dị ứng ở người được khởi đầu khi một kháng nguyên (dị nguyên) tương tác với IgE đặc hiệu với dị nguyên đó, vốn đã gắn vào thụ thể Fc-epsilon-RI trên tế bào mast và/hoặc tế bào basophil.

Quá trình sản sinh IgE đặc hiệu với dị nguyên ở những cá thể có cơ địa dị ứng (atopy) diễn ra rất phức tạp. Tóm tắt là, các tế bào B biệt hóa thành tế bào sản xuất IgE dưới sự điều phối của phân nhóm T hỗ trợ CD4+ loại 2 (tế bào Th2). Quá trình này chủ yếu diễn ra tại các mô lympho ngoại vi. Các cytokine interleukin (IL) 4 cùng các thụ thể của nó (IL-4R-alpha/gamma-c và IL-4R-alpha/IL-13R-alpha-1), cùng với IL-13 và thụ thể tương ứng (IL-4R-alpha/IL-13R-alpha-1) đóng vai trò quan trọng trong đáp ứng IgE ở người.

Sau khi được sản sinh, IgE đặc hiệu với dị nguyên khuếch tán qua các mô và mạch máu, sau đó gắn cố định vào các thụ thể IgE ái lực cao (Fc-epsilon-RI) trên tế bào mast và tế bào basophil (hình 1). Quá trình hình thành IgE đặc hiệu với dị nguyên được trình bày chi tiết hơn trong một phần riêng (Xem “Sinh học của IgE”).

Khi dị nguyên khuếch tán đến gần tế bào mast hoặc tế bào basophil, nó tương tác với các phân tử IgE đặc hiệu cho dị nguyên đó đang gắn trên bề mặt tế bào. Một số dị nguyên có khả năng tương tác với các phân tử IgE trên hai hoặc nhiều thụ thể bề mặt tế bào, gây ra hiện tượng liên kết chéo (cross-linking), từ đó khiến các thụ thể tụ tập lại và kích hoạt chuỗi tín hiệu nội bào. Các dị nguyên có khả năng gây liên kết chéo có thể là đa hóa trị (có nhiều vị trí gắn kết giống hệt nhau cho kháng thể IgE) hoặc đơn hóa trị (có nhiều vị trí gắn kết khác nhau cho kháng thể IgE). Nếu tín hiệu đủ mạnh, tế bào mast (hoặc tế bào basophil) sẽ được kích hoạt và giải phóng các hạt (degranulation), giải phóng các chất trung gian đã hình thành sẵn, enzyme và cytokine (ví dụ: histamine, tryptase và yếu tố hoại tử u [TNF]) và khởi động quá trình sản xuất thêm các chất trung gian, cytokine và enzyme mới. Sinh học tế bào mast được thảo luận chuyên sâu hơn ở phần khác (Xem “Tế bào mast: Thụ thể bề mặt và truyền tin tín hiệu” và “Các chất trung gian nguồn gốc từ tế bào mast”).

Các chất trung gian này tác động trực tiếp lên mô gây ra các triệu chứng dị ứng, hoặc chiêu mộ và kích hoạt thêm các tế bào viêm, đặc biệt là tế bào eosinophil 5,6. Các tế bào được chiêu mộ này tiếp tục giải phóng nhiều chất trung gian hơn, tạo nên một “phản ứng chuỗi” viêm dị ứng bùng phát mạnh mẽ. Các chất trung gian và cytokine liên quan sẽ được xem xét chi tiết dưới đây (Xem ‘Các chất trung gian hóa học trong sốc phản vệ’ bên dưới).

Phản vệ trung gian IgG (trên mô hình động vật)

Các mô hình động vật tương tự như phản vệ ở người đã được thiết lập trên chuột, lợn và chó 1. Về mặt lâm sàng, mỗi mô hình đều có những dấu hiệu và triệu chứng đặc trưng riêng. Ví dụ, phản vệ ở chuột đặc trưng bởi sự sụt giảm mạnh nhiệt độ cơ thể và có một số khác biệt về tim phổi so với phản vệ ở người 7,8.

Trong các mô hình chuột, ít nhất hai con đường trung gian IgG đã được xác định:

  • Ở một mô hình, dị nguyên tương tác với IgG đặc hiệu với dị nguyên gắn vào thụ thể Fc-gamma-RIII trên đại thực bào và tế bào basophil (hình 2) 5-7. Con đường phụ thuộc IgG này đòi hỏi lượng kháng thể và kháng nguyên tỷ lệ thuận nhiều hơn so với con đường trung gian IgE ở chuột; việc kích hoạt đại thực bào chủ yếu dẫn đến giải phóng yếu tố kích hoạt tiểu cầu (PAF) thay vì histamine 5,6. PAF gây tập kết tiểu cầu, giải phóng các chất co mạch mạnh là thromboxane A2 và serotonin, đồng thời tác động trực tiếp lên tế bào nội mô mạch máu để tăng tính thấm thành mạch 9.

  • Có bằng chứng ở chuột cho thấy các con đường phản vệ trung gian IgG và IgE có mối liên hệ với nhau. Khi dùng dị nguyên liều thấp, kháng thể IgG có thể ngăn chặn phản vệ phụ thuộc IgE bằng cách đánh chặn kháng nguyên trước khi chúng gây liên kết chéo với IgE gắn trên tế bào mast và basophil, đồng thời kích hoạt thụ thể ức chế Fc-gamma-RIIb. Liều thấp IgG không đủ để gây phản vệ trung gian IgG, có lẽ vì Fc-gamma-RIII có ái lực thấp hơn nhiều so với Fc-epsilon-RI 5,6. Ngược lại, dị nguyên liều cao có thể gây ra phản vệ phụ thuộc IgG bằng cách tạo thành các phức hợp kích hoạt đại thực bào và tế bào basophil thông qua Fc-gamma-RIII.

Một mô hình chuột khác tìm thấy bằng chứng về cơ chế trên kết hợp với sự kích hoạt bạch cầu trung tính, kết quả từ sự tương tác giữa IgG2 đặc hiệu với dị nguyên và thụ thể Fc-gamma-RIV trên các tế bào này 10. Trong mô hình này, PAF cũng là chất trung gian chủ đạo.

Phản vệ phụ thuộc IgG chưa được chứng minh ở người. Tuy nhiên, các thụ thể IgG của người có khả năng kích hoạt đại thực bào và bạch cầu trung tính tiết PAF 5,11, và PAF có thể kích hoạt tế bào mast in vitro 12, do đó PAF tiềm tàng có thể góp phần gây ra phản vệ ở người 13,14. Ngoài ra, phản vệ được báo cáo là nghiêm trọng hơn ở những cá thể có tốc độ chuyển hóa PAF chậm.

Một số ít cá thể gặp phản vệ sau khi sử dụng chế phẩm điều trị bằng kháng thể IgG kháng IgE (omalizumab) 15,16. Omalizumab ngăn chặn sự gắn kết của IgE vào thụ thể Fc-epsilon-RI và không gắn với IgE liên kết với Fc-epsilon-RI (hình 3) 5,17. Những phản ứng phản vệ này có thể được lý giải là do trung gian IgG, trong đó IgE của bệnh nhân đóng vai trò là kháng nguyên và IgG của thuốc đóng vai trò là kháng thể gây bệnh 5. Phản vệ không phụ thuộc IgE cũng được báo cáo ở một số bệnh nhân sử dụng một chế phẩm kháng thể đơn dòng khác là infliximab 18,19. Cần thêm dữ liệu trên người để làm rõ cơ chế tiềm ẩn của các biến cố lâm sàng này. (Xem “Điều trị kháng IgE”, mục ‘Tác dụng không mong muốn’.)

Dựa trên các quan sát trước đó và những nghiên cứu sơ bộ, một nhóm nghiên cứu đã giả định rằng việc giảm biểu hiện Fc-gamma-RIII của bạch cầu trung tính trong máu mà không tăng biểu hiện IL-4R-alpha bởi tế bào lympho T có thể được sử dụng ở người để phân biệt phản vệ phụ thuộc IgG và phụ thuộc IgE 20. Nếu được ghi nhận, việc giảm biểu hiện Fc-gamma-RIII trên bạch cầu trung tính sẽ liên quan đến phản vệ phụ thuộc IgG, trong khi tăng biểu hiện IL-4R-alpha sẽ liên quan đến các biến cố phụ thuộc IgE.

Sự tham gia của con đường trung gian IgG-đại thực bào/bạch cầu trung tính trong phản vệ ở người đã được gợi ý bởi kết quả của một nghiên cứu đa trung tâm tiến cứu trên 86 bệnh nhân nghi ngờ phản vệ không phụ thuộc IgE sau khi dùng thuốc giãn cơ (NMBA) trong gây mê toàn thân 21. NMBA là các kháng nguyên trọng lượng phân tử thấp được dùng đường tĩnh mạch với nồng độ tương đối cao, điều này có thể tạo điều kiện cho việc hình thành các phức hợp miễn dịch lưu hành. Trong số các bệnh nhân bị phản vệ trong nghiên cứu, có 27 người (31%) không phát hiện thấy các dấu ấn sinh học của quá trình khử hạt tế bào mast hoặc basophil phụ thuộc IgE, nhưng 26% trong nhóm này được báo cáo là có các biểu hiện lâm sàng nghiêm trọng (ví dụ: suy tạng nặng hoặc ngừng tim/ngừng hô hấp). Nghiên cứu cũng quan sát thấy mức độ nghiêm trọng của phản vệ tỷ lệ thuận với nồng độ IgG kháng hợp chất morphine amoni bậc bốn (một phân tử thay thế cho IgG kháng NMBA), giảm hoạt tính PAF acetylhydrolase (biểu hiện nồng độ PAF trong huyết tương tăng) và các dấu ấn kích hoạt bạch cầu trung tính cũng như sự giảm điều hòa thụ thể Fc-gamma.

Trung gian phức hợp miễn dịch/bổ thể

Một số thuốc gây ra các phản ứng đe dọa tính mạng tức thì, có biểu hiện lâm sàng tương tự sốc phản vệ, nhưng điểm khác biệt là không thể xác định được IgE đặc hiệu với thuốc. Đối với một số thuốc như protamine 22, cơ chế được đề xuất là sự kích hoạt bổ thể bởi các phức hợp miễn dịch bao gồm thuốc gây dị ứng và IgG hoặc các isotype khác.

Các cơ chế đề xuất khác

Nhiều cơ chế không qua trung gian IgE đã được đề xuất để giải thích tình trạng sốc phản vệ do thuốc cản quang (RCM) gây ra. Một trong những cơ chế này liên quan đến sự tương tác giữa các phân tử thuốc cản quang với phần Fc của IgE hoặc IgG đã gắn sẵn trên bề mặt tế bào mast hoặc tế bào basophil, dẫn đến hiện tượng liên kết chéo và kích hoạt tế bào. (Xem “Chẩn đoán và điều trị phản ứng cấp với thuốc cản quang”.)

Phản vệ không qua trung gian miễn dịch

Các phản ứng phản vệ với nhiều loại thuốc khác nhau đã hé lộ những cơ chế tiềm tàng mà qua đó tế bào mast và tế bào basophil có thể được kích hoạt mà không cần sự tham gia của IgE, các kháng thể khác hay các phức hợp miễn dịch.

Các cơ chế tiềm tàng này bao gồm:

  • Việc kích hoạt tế bào mast có thể xảy ra thông qua thụ thể gắn protein G MRGPRX2, dẫn đến huy động canxi và kích hoạt tế bào mast 23-25. Một số thuốc cation, chẳng hạn như một số fluoroquinolone, thuốc giãn cơ không khử cực (NMBAs – ngoại trừ succinylcholine), icatibant và có thể là vancomycin, có tiềm năng gây phản vệ thông qua cơ chế này. Tế bào basophil và tế bào eosin cũng sở hữu thụ thể này. Dữ liệu sơ bộ cho thấy việc giảm biểu hiện thụ thể MRGPRX2 thực nghiệm trong huyết thanh lấy từ những bệnh nhân có tiền sử phản vệ trong phẫu thuật giúp làm giảm quá trình giải hạt sau khi tiếp xúc in vitro với NMBAs 26. (Xem “Tế bào mast: Các thụ thể bề mặt và truyền tín hiệu”, phần ‘MRGPRX2’.)

  • Sự kích hoạt bổ thể, trong điều kiện không hình thành phức hợp miễn dịch, được cho là nguyên nhân gây ra các phản ứng với các thuốc được hòa tan trong dung môi Cremophor EL, chẳng hạn như các chế phẩm propofol và paclitaxel thế hệ cũ 27,28. Có giả thuyết cho rằng trong điều kiện sinh lý, Cremophor EL tạo thành các micelle lớn với lipid và cholesterol trong huyết thanh, từ đó kích thích kích hoạt bổ thể. Một số tế bào mast ở người biểu hiện các thụ thể cho các “anaphylatoxin” C3a và C5a, đồng thời giải phóng histamine khi tiếp xúc với các mảnh bổ thể này. Đại thực bào và tế bào basophil cũng có thụ thể C3a và có thể sản sinh PAF khi được kích hoạt. Cơ chế này có liên quan đến phản vệ do đậu phộng ở chuột, mặc dù ý nghĩa của nó trong phản vệ ở người vẫn chưa được chứng minh. (Xem “Tế bào mast: Sự phát triển, nhận diện và vai trò sinh lý”, “Các con đường hoạt hóa bổ thể” và “Phản ứng truyền hóa trị liệu hệ thống”.)

  • Các thuốc opioid, như meperidine và codeine, có thể gây giải phóng histamine không qua trung gian miễn dịch thông qua việc kích thích giải hạt tế bào mast trực tiếp 29. Các phản ứng nhẹ, như mày đay, là phổ biến, mặc dù các phản ứng phản vệ đôi khi vẫn được ghi nhận 30. Trước đây, một số chuyên gia dị ứng đã sử dụng opioid làm đối chứng dương trong test lẩy da vì các tác nhân này gây ra đáp ứng sẩn-đỏ đặc trưng do quá trình giải hạt trực tiếp của tế bào mast tại da. (Xem “Phản vệ trong phẫu thuật: Đánh giá dị ứng và phòng ngừa tái phát”, phần ‘Opioids’.)

  • Mày đay do lạnh là một rối loạn có thể tái lập, đặc trưng bởi sự xuất hiện nhanh chóng của hồng ban, ngứa và phù nề sau khi tiếp xúc với lạnh (ví dụ: nước, không khí, thực phẩm/đồ uống hoặc các nguồn gây lạnh khác). Ở những bệnh nhân mắc rối loạn này, việc tiếp xúc với lạnh toàn thân, chẳng hạn như khi bơi hoặc tiếp xúc toàn thân với không khí lạnh, có thể gây giải phóng ồ ạt histamine và các chất trung gian khác, dẫn đến hạ huyết áp. Một số đợt cấp đặc trưng bởi sự hiện diện của các protein bất thường (tức là cryoglobulin hoặc cryofibrinogen), những chất này có thể ngưng kết hoặc kết tủa ở nhiệt độ thấp. Tuy nhiên, hầu hết các trường hợp mày đay/phản vệ do lạnh là vô căn và không có các protein bất thường lưu hành trong máu 31. (Xem “Mày đay do lạnh”, “Tổng quan về cryoglobulin và bệnh lý cryoglobulinemia” và “Rối loạn fibrinogen”, phần ‘Cryofibrinogenemia’.)

  • Oversulfated chondroitin sulfate (OSCS), một hợp chất gây nhiễm bẩn nguồn cung cấp heparin toàn cầu giai đoạn 2007-2008, gây phản vệ bằng cách kích hoạt trực tiếp con đường kinin-kallikrein, từ đó tạo ra bradykinin, C3a và C5a. Các phản ứng phản vệ bao gồm hạ huyết áp và đau bụng, đôi khi kèm theo khó thở, tiêu chảy, đỏ bừng mặt và phù mạch. Tuy nhiên, những phản ứng này nhất quán với đặc điểm là không có mày đay hoặc ngứa 32,33. (Xem “Heparin và heparin trọng lượng phân tử thấp: Liều lượng và tác dụng không mong muốn”, phần ‘Phản ứng dị ứng hệ thống’.)

Điều hòa sự hoạt hóa tế bào mast trong phản vệ

Nhiều motif protein, thụ thể, kênh và tín hiệu phân tử bổ sung hoạt động ở các cấp độ khác nhau để điều chỉnh khả năng phản ứng và đáp ứng của tế bào mast 5. Các yếu tố này được thảo luận riêng biệt. (Xem “Tế bào mast: Thụ thể bề mặt và truyền tin tế bào”.)

CÁC CHẤT TRUNG GIAN HÓA HỌC TRONG PHẢN VỆ

Các chất trung gian hóa học trong phản vệ qua trung gian IgE ở người bao gồm các sản phẩm có hoạt tính sinh học từ tế bào mast, tế bào ưa kiềm (basophils) và tế bào ưa axit (eosinophils), cũng như các thành phần huyết thanh của hệ thống bổ thể, con đường đông máu và con đường kallikrein-kinin. Ngoài ra, các cytokine làm thay đổi độ nhạy của các tế bào đích đối với các chất trung gian này được cho là có ảnh hưởng đến mức độ nghiêm trọng của phản vệ.

Tế bào mast và tế bào ưa kiềm

Sự giải hạt của tế bào mast và tế bào ưa kiềm dẫn đến việc giải phóng hệ thống các chất trung gian hóa sinh và các chất hóa ứng động, bao gồm 2,34:

  • Histamine, tryptase, chymase và heparin: các chất đã được hình thành sẵn trong các hạt nội bào.
  • Yếu tố giải phóng histamine và các cytokine khác (yếu tố hoại tử u [TNF], interleukin [IL] 4, IL-13).
  • Các chất trung gian dẫn xuất lipid mới được tổng hợp, chẳng hạn như prostaglandin D2 (PGD2), leukotriene B4, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF) và các cysteinyl leukotrienes (LTC4, LTD4 và LTE4).
  • Các chemokine như CC ligand (CCL) 2, CCL-3, CCL-5, CXC ligand (CXCL) 8.
  • Các yếu tố tăng trưởng như yếu tố tế bào gốc (SCF), yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) và yếu tố tăng trưởng chuyển dạng (TGF) beta 1.

Vai trò cụ thể của các chất trung gian này trong phản vệ chưa được nghiên cứu sâu rộng, mặc dù các dữ liệu hiện có được xem xét tại đây. Mô tả đầy đủ hơn về các chất trung gian, cytokine và chemokine do tế bào mast sản xuất có thể tìm thấy ở phần khác. (Xem “Tế bào mast: Sự phát triển, định danh và vai trò sinh lý”.)

Đột biến c-kit, một thụ thể tyrosine kinase biểu hiện trên bề mặt màng của tất cả các tế bào mast, có liên quan đến phản vệ 35,36. Những đối tượng mang đột biến c-kit D816V có số lượng tế bào mast trong tủy xương bình thường nhưng biểu hiện CD25 bất thường và có các triệu chứng phản vệ nghiêm trọng. (Xem “Rối loạn tế bào mast: Tổng quan”.)

Tế bào ưa kiềm có thể đóng một vai trò trong phản vệ ở người, mặc dù ý nghĩa lâm sàng của chúng chưa được phân biệt rõ ràng với tế bào mast, vốn thường được hoạt hóa đồng thời trong hầu hết các trường hợp phản vệ. Một nghiên cứu tiền cứu trên những bệnh nhân nhập viện cấp cứu do phản vệ (chủ yếu do vết đốt côn trùng) ghi nhận rằng số lượng tế bào ưa kiềm trong máu ngoại vi giảm, sự biểu hiện của các thụ thể IgE ái lực cao giảm và nồng độ chemokine huyết thanh CCL2 (một yếu tố hóa ứng động tế bào ưa kiềm) tăng khi so sánh với các mẫu bệnh phẩm thu thập trong giai đoạn hồi phục, cũng như so với nhóm chứng dị ứng nọc độc Hymenoptera và nhóm chứng khỏe mạnh 37. Những thay đổi tương tự cũng được quan sát thấy ở những bệnh nhân gặp phản ứng dị ứng thực phẩm trong các thử nghiệm thách thức mù đôi, có kiểm soát bằng giả dược. Những phát hiện này có thể mở ra các hướng nghiên cứu mới.

Histamine

Việc giải phóng histamine tại chỗ ở da gây ra mày đay. Ngược lại, sự giải phóng histamine toàn thân gây ra những thay đổi về huyết động và tim mạch, và không nhất thiết đi kèm với biểu hiện mày đay. Trong các nghiên cứu về sốc phản vệ ở người, nồng độ histamine trong huyết thanh tương quan với mức độ nghiêm trọng và thời gian kéo dài của các biểu hiện tim phổi 38,39.

Tác dụng toàn thân của histamine phụ thuộc vào liều lượng. Để xác định nồng độ trong huyết tương cần thiết nhằm gây ra các triệu chứng phản vệ, histamine đã được truyền cho những tình nguyện viên khỏe mạnh trong vòng 30 phút với liều lượng từ 0,05 đến 1 μg/kg/phút 40:

  • Ở nồng độ huyết tương thấp, histamine làm tăng nhịp tim thêm 30%.
  • Ở nồng độ huyết tương trung bình, histamine gây đỏ bừng mặt và đau đầu.
  • Ở nồng độ huyết tương cao hơn, histamine làm tăng 30% áp lực mạch (tức là hiệu số giữa huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương).

Tác động của histamine trong sốc phản vệ được trung gian qua việc gắn vào các thụ thể H1 và H2 trên tế bào đích. Trong nghiên cứu nêu trên, việc điều trị tiền phòng bằng thuốc kháng histamine H1, H2 hoặc phối hợp cả hai cho thấy cả hai thụ thể H1 và H2 đều tham gia gây đỏ bừng mặt, hạ huyết áp và đau đầu; trong khi đó, chỉ riêng thụ thể H1 trung gian gây nhịp tim nhanh, ngứa, chảy nước mũi và co thắt phế quản 40.

Thụ thể H3 được ghi nhận trong mô hình sốc phản vệ trên chó và dường như có ảnh hưởng đến đáp ứng tim mạch với norepinephrine, tuy nhiên điều này vẫn chưa được nghiên cứu trên sốc phản vệ ở người 41.

Các mô hình trên chuột cho thấy thụ thể H4 có thể tham gia vào quá trình hóa hướng động và giải phóng cytokine từ tế bào mast, đồng thời có thể góp phần trung gian gây ngứa 42,43. Vai trò của chúng (nếu có) trong sốc phản vệ ở người hiện vẫn chưa được nghiên cứu.

Các tác dụng cụ thể của histamine lên hệ tim mạch được thảo luận chi tiết ở phần dưới. (Xem ‘Hệ tim mạch’ bên dưới.)

Tryptase

Tryptase là một protease hiện diện dồi dào trong các tế bào mast ở người. Tryptase có tính đặc hiệu tương đối cao với tế bào mast, mặc dù một lượng nhỏ cũng được tìm thấy trong tế bào ưa kiềm (basophils) và các tế bào tiền thân dòng tủy. Có nhiều dạng tryptase khác nhau; trong đó, beta-tryptase (tryptase trưởng thành) là dạng có hoạt tính enzyme, tập trung trong các hạt bài tiết của tế bào mast và được giải phóng khi xảy ra quá trình khử hạt.

Tryptase có khả năng kích hoạt hệ thống bổ thể, con đường đông máu cũng như hệ thống tiếp xúc kallikrein-kinin 44. Hệ quả lâm sàng tiềm tàng bao gồm tụt huyết áp, phù mạch, hình thành cục máu đông và tiêu sợi huyết; trong đó hai hiện tượng sau giải thích cho sự khởi phát không đồng nhất của hội chứng đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC) trong các trường hợp phản vệ nặng 45. (Xem thêm mục ‘Các yếu tố huyết thanh và con đường viêm khác’ dưới đây.)

Đường tiếp xúc với dị nguyên dường như có ảnh hưởng đến nồng độ tryptase đo được, dù cơ chế này vẫn chưa được giải thích đầy đủ. Cụ thể, phản vệ do thực phẩm có thể chỉ gây tăng nhẹ hoặc không làm tăng nồng độ tryptase trong huyết thanh 44,46. Trong một phân tích về các ca tử vong do phản vệ, những tác nhân gây bệnh qua đường tiêm (thuốc tiêm, nọc độc côn trùng) có liên quan đến nồng độ tryptase huyết thanh cao hơn và nồng độ IgE đặc hiệu với kháng nguyên thấp hơn; trong khi đó, các dị nguyên qua đường uống lại liên quan đến nồng độ tryptase thấp và nồng độ IgE đặc hiệu tương đối cao 47,48. Sự khác biệt này có thể liên quan đến phân nhóm tế bào mast mà kháng nguyên tiếp xúc đầu tiên. Các tế bào mast chiếm ưu thế ở niêm mạc ruột non và phổi chứa ít tryptase hơn trên mỗi tế bào so với các tế bào mast trong mô liên kết 47. Nhìn chung, nồng độ tryptase thường tỷ lệ thuận với mức độ nghiêm trọng về lâm sàng của phản vệ, ngoại trừ trường hợp dị nguyên thực phẩm.

Việc định lượng tryptase huyết thanh sau tử thi có thể hữu ích trong việc xác định phản vệ là nguyên nhân gây tử vong.

Việc đo lường tryptase trong phản vệ và chẩn đoán phân biệt khi nồng độ tryptase tăng được trình bày chi tiết ở phần khác. (Xem “Các xét nghiệm cận lâm sàng hỗ trợ chẩn đoán lâm sàng phản vệ”.)

Các khía cạnh kỹ thuật về thu thập và đo lường tryptase trong bối cảnh sau tử thi được xem xét riêng biệt. (Xem “Phản vệ gây tử vong”, mục ‘Chẩn đoán sau tử thi’.)

Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy việc xem xét kỹ lưỡng nồng độ tryptase tổng số cơ bản (baseline) là cần thiết, đặc biệt ở những bệnh nhân có tụt huyết áp trong cơn phản vệ. Hầu hết các nghiên cứu đã đánh giá những bệnh nhân phản vệ nặng do côn trùng đốt 49-51. Nồng độ tryptase cơ bản cao (trên 11,4 mcg/L) có thể là dấu hiệu của bệnh tăng tế bào mast (mastocytosis) hoặc rối loạn tế bào mast đơn dòng (ví dụ: đột biến c-kit), đòi hỏi phải sinh thiết tủy xương và phân tích di truyền tế bào để đánh giá thêm 50,51. (Xem “Rối loạn tế bào mast: Tổng quan”.)

Yếu tố kích hoạt tiểu cầu (PAF)

Các chất đối kháng thụ thể PAF cho thấy hiệu quả trên các mô hình gây phản vệ ở loài gặm nhấm 5,52. Ngược lại, vai trò của PAF và PAF acetylhydrolase (enzyme bất hoạt PAF) trong phản vệ ở người vẫn chưa được xác định rõ ràng, mặc dù các dữ liệu hiện có cho thấy PAF có thể đóng vai trò quan trọng 53. Các thụ thể PAF đã được tìm thấy ở một số phân nhóm tế bào mast của người 12.

Trong một nghiên cứu tiến cứu trên 41 đối tượng (từ 15 đến 74 tuổi) và 23 người trưởng thành không dị ứng làm đối chứng, nồng độ PAF trong huyết thanh tỷ lệ thuận, còn nồng độ PAF acetylhydrolase tỷ lệ nghịch với mức độ nghiêm trọng của phản vệ 13. Một phân tích hồi cứu đi kèm cho thấy hoạt tính của PAF acetylhydrolase thấp hơn đáng kể ở 9 cá nhân tử vong do phản vệ với đậu phộng so với 5 nhóm đối chứng khác nhau. Tương tự, trong quần thể nghiên cứu 41 đối tượng này, nồng độ PAF tương quan với mức độ nghiêm trọng của các phản ứng dị ứng cấp tính tốt hơn so với nồng độ histamine hoặc tryptase trong huyết thanh 54. (Xem thêm “Tế bào mast: Các thụ thể bề mặt và truyền tin tế bào”.)

Nitric oxide

Nitric oxide (NO), một loại khí phân tử, đóng vai trò là phân tử truyền tin trong hầu hết các hệ cơ quan của cơ thể người. Tại thành mạch máu, NO có tác dụng giãn mạch mạnh và trong điều kiện bình thường, nó tham gia vào việc điều hòa cân bằng nội môi của trương lực mạch máu và huyết áp vùng 2. NO cũng tham gia vào sự tương tác phức tạp giữa các chất trung gian điều hòa và đối kháng trong quá trình kích hoạt tế bào mast, đồng thời có liên quan đến tình trạng tụt huyết áp trong sốc nhiễm khuẩn và phản vệ 55,56.

NO thúc đẩy các đáp ứng bảo vệ như giãn phế quản, giãn động mạch vành và giảm giải phóng histamine, điều này đã được chứng minh qua các thí nghiệm sử dụng chất ức chế NO trên chuột, thỏ và chó. Tuy nhiên, hiệu quả cuối cùng của NO trong phản vệ dường như gây hại thông qua việc làm giãn cơ trơn mạch máu và tăng tính thấm thành mạch 56.

Sự gắn kết của histamine vào thụ thể H1 khởi động quá trình huy động canxi phụ thuộc phospholipase C, chuyển đổi L-arginine thành NO thông qua hoạt tính của nitric oxide synthase (NOS). Tùy thuộc vào mô nơi chúng được phân lập lần đầu mà các isoform khác nhau của NOS đã được xác định. Các isoform biểu hiện liên tục (ví dụ: NOS nội mạc [eNOS] và NOS thần kinh [nNOS]) được cho là tạo ra lượng nhỏ NO cho các chức năng sinh lý và/hoặc chống viêm. Ngược lại, sự biểu hiện của NOS cảm ứng (iNOS) có liên quan đến tình trạng viêm. Việc tăng biểu hiện iNOS dẫn đến sản sinh quá mức NO và kích hoạt guanylate cyclase. Cơ chế này có thể là nguyên nhân gây ra các biến cố tim mạch và tử vong liên quan đến sốc nhiễm khuẩn, và từ lâu đã được cho là cũng áp dụng cho phản vệ 57. Tuy nhiên, các nghiên cứu sau đó trên chuột knockout cho thấy phản vệ vẫn có thể xảy ra khi thiếu iNOS, và trong phản vệ liên quan đến PAF, eNOS mới là chất trung gian then chốt 58. Hiện chưa có dữ liệu tương tự trên người, mặc dù những phát hiện trên chuột gợi ý rằng vai trò của NOS trong phản vệ có thể phức tạp hơn so với những nhận định trước đây.

Bảy báo cáo ca lâm sàng mô tả việc sử dụng methylene blue để điều trị sốc phản vệ kháng trị với epinephrine, truyền dịch tĩnh mạch, thuốc vận mạch và bóng đối xung động mạch chủ 59,60; một báo cáo khác mô tả việc sử dụng thành công thuốc này ở một đối tượng có huyết áp bình thường trong tình trạng phản vệ kháng trị 61. Methylene blue có thể mang lại hiệu quả tích cực bằng cách ngăn chặn sự giãn cơ trơn mạch máu do NO trung gian 62. Tuy nhiên, bản thân methylene blue cũng có khả năng gây phản vệ ở một số đối tượng 63,64.

Các chất chuyển hóa của acid arachidonic

Acid arachidonic là một acid béo có nguồn gốc từ phospholipid màng tế bào, có thể được chuyển hóa thông qua con đường lipoxygenase và cyclooxygenase để tạo ra các chất trung gian gây viêm như leukotriene, prostaglandin và PAF. Tác dụng của các chất chuyển hóa này bao gồm co thắt phế quản, tụt huyết áp và đỏ da 44.

  • Leukotriene 4 là một chất hóa ứng động, về lý thuyết có thể góp phần gây ra các phản ứng hai pha và kéo dài.
  • Việc sản sinh quá mức leukotriene 4 làm tăng cường quá trình giải phóng hạt của tế bào mast 44.
  • Leukotriene 4 và 4 làm tăng tính thấm vi mạch và là những chất gây co thắt phế quản mạnh 65,66.
  • PGD2 gây giãn mạch, tăng tính thấm thành mạch và co thắt cơ trơn phế quản trong nhiều mô hình thực nghiệm khác nhau 67-69. Chất này cũng có tác dụng hóa ứng động đối với bạch cầu đa nhân trung tính và kích hoạt bạch cầu ái toan 70,71. Trong một nhóm 18 bệnh nhân, nồng độ huyết thanh của 9 $\text{\alpha}$, 11 $\text{\beta}$-prostaglandin F2 (chất chuyển hóa của PGD2) được báo cáo là có mối tương quan với mức độ nghiêm trọng lâm sàng của sốc phản vệ chặt chẽ hơn so với nồng độ tryptase 72. Một nghiên cứu khác về nồng độ 9 $\text{\alpha}$, 11 $\text{\beta}$-prostaglandin F2 trong huyết tương cho thấy nồng độ này tăng lên ở 16 bệnh nhân dị ứng nọc côn trùng sau thử nghiệm gây dị ứng 73.

Các chất trung gian điều hòa

Một số chất trung gian khác có thể có tác dụng kháng viêm và điều hòa giúp hạn chế sốc phản vệ. Ví dụ, chymase có thể thúc đẩy quá trình chuyển đổi angiotensin I thành angiotensin II, về lý thuyết giúp đối kháng với tình trạng tụt huyết áp trong sốc phản vệ. Heparin ức chế sự kích hoạt bổ thể, điều hòa hoạt tính của tryptase, đồng thời ức chế quá trình đông máu, plasmin và kallikrein 39,44.

Bạch cầu ái toan

Bạch cầu ái toan có thể đóng vai trò gây viêm (ví dụ: thông qua việc giải phóng các protein liên kết hạt gây độc tế bào) hoặc kháng viêm (ví dụ: thông qua quá trình chuyển hóa các chất trung gian tác động mạch máu) 44,74. Một mô hình gây sốc phản vệ trên chuột lang cho thấy các bạch cầu ái toan hiện diện trong đường hô hấp viêm mạn tính có thể tham gia vào đáp ứng pha tức thì khi tiếp xúc với dị nguyên, bên cạnh vai trò truyền thống của chúng trong đáp ứng dị ứng pha muộn 75. Tuy nhiên, các cơ chế này chưa được nghiên cứu trên sốc phản vệ ở người.

Các yếu tố huyết thanh và con đường viêm khác

Trong các đợt sốc phản vệ nghiêm trọng, có sự kích hoạt đồng thời hệ thống bổ thể, các con đường đông máu và hệ thống tiếp xúc kallikrein-kinin. Phần lớn bằng chứng về hiện tượng này thu được từ các thử nghiệm gây dị ứng bằng nọc côn trùng trong thực nghiệm. Sự sụt giảm C4, C3 và sự hình thành C3a đã được ghi nhận trong sốc phản vệ.

Bằng chứng rõ rệt về sự kích hoạt con đường đông máu trong sốc phản vệ nghiêm trọng bao gồm sự sụt giảm yếu tố V, yếu tố VIII, fibrinogen và trong một số trường hợp dẫn đến đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC) gây tử vong 39,76. Một phân tích trên 202 trường hợp tử vong do sốc phản vệ trong vòng 10 năm tại Vương quốc Anh xác định rằng 8% ca tử vong là do DIC 76. Việc điều trị thành công bằng acid tranexamic đã được báo cáo 77.

Sự sụt giảm kininogen trọng lượng phân tử cao cùng với việc hình thành các phức hợp ức chế C1 của kallikrein và ức chế C1 của yếu tố XIIa cho thấy sự kích hoạt hệ thống tiếp xúc 39,78. Sự kích hoạt kallikrein không chỉ tạo ra bradykinin mà còn kích hoạt yếu tố XII. Bản thân yếu tố XII có thể gây đông máu và tiêu sợi huyết thông qua hình thành plasmin, dẫn đến kích hoạt bổ thể. Trong các mô hình sốc phản vệ trên chuột, PAF dường như là một chất trung gian quan trọng trong sự phát triển của DIC 79. (Xem thêm “Các con đường bổ thể” và “Tổng quan về cầm máu”.)

Thay đổi tại các tế bào đích

Sự phát triển và mức độ nghiêm trọng của phản vệ còn phụ thuộc vào khả năng đáp ứng của các tế bào đích đối với các chất trung gian này. Ví dụ, IL-4 và IL-13 là các cytokine đóng vai trò quan trọng trong việc khởi phát đáp ứng kháng thể và tế bào viêm trong phản vệ ở cả chuột và người.

Tuy nhiên, trong phản vệ ở chuột, IL-4 còn làm tăng khả năng đáp ứng của các tế bào đích với các chất trung gian gây viêm và giãn mạch từ 3 đến 6 lần, bao gồm histamine, cysteinyl leukotrienes, serotonin và PAF 5. Tác động này của IL-4 dường như thông qua chuỗi alpha của thụ thể IL-4, dẫn đến kích hoạt yếu tố phiên mã STAT6 (signal transducer and activator of transcription 6). Các cơ chế tương tự hiện chưa được chứng minh trên người.

DIỄN TIẾN THEO THỜI GIAN

Phản vệ thường đặc trưng bởi sự khởi phát nhanh chóng các triệu chứng trong vòng vài phút đến vài giờ sau khi tiếp xúc với tác nhân kích thích 1. (Xem “Phản vệ: Chẩn đoán cấp tính”, phần ‘Các kiểu diễn tiến theo thời gian’.)

Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian diễn tiến

Các biến số quyết định diễn tiến theo thời gian của phản vệ chưa được xác định hoàn toàn. Tuy nhiên, một số yếu tố sau đây có liên quan:

  • Đường tiếp xúc của dị nguyên: Đây là yếu tố quyết định tốc độ khởi phát triệu chứng. Cụ thể, các dị nguyên được tiêm hoặc truyền tĩnh mạch thường kích khởi triệu chứng trong vòng vài giây đến vài phút, trong khi dị nguyên qua đường tiêu hóa gây triệu chứng sau vài phút đến một hoặc hai giờ. Tuy nhiên, đây chỉ là những nhận định chung và thực tế có nhiều trường hợp ngoại lệ.

  • Loại dị nguyên: Loại chất gây phản ứng cũng ảnh hưởng đến thời điểm khởi phát triệu chứng. Trong phản vệ qua trung gian IgE do dị nguyên protein (loại dị nguyên phổ biến nhất), các triệu chứng thường bắt đầu trong vòng hai giờ sau khi tiếp xúc. Ngược lại, phản vệ qua trung gian IgE do dị nguyên carbohydrate (ví dụ: phản vệ với thịt động vật có vú hoặc thuốc đơn dòng cetuximab) thường có triệu chứng xuất hiện từ bốn đến sáu giờ sau khi tiếp xúc.

Các yếu tố này đã được nghiên cứu trong các trường hợp phản vệ gây tử vong hoặc suýt tử vong và được xem xét chi tiết hơn ở phần khác. (Xem “Phản vệ tử vong”, phần ‘Đặc điểm lâm sàng của các phản ứng tử vong’ và “Phản vệ tử vong”, phần ‘Các yếu tố nguy cơ tiềm ẩn’.)

Các kiểu diễn tiến theo thời gian

Các triệu chứng phản vệ thường xuất hiện, tăng dần, đạt đỉnh và thuyên giảm theo kiểu đơn pha. Tuy nhiên, phản vệ hai pha và phản vệ kéo dài cũng là những kiểu diễn tiến đã được ghi nhận. Các kiểu này sẽ được đề cập ngắn gọn tại đây và phân tích chi tiết hơn trong một phần riêng biệt. (Xem “Phản vệ hai pha và kéo dài”.)

Phản vệ hai pha

Phản vệ hai pha được định nghĩa là sự tái xuất hiện của các triệu chứng sau khi đợt phản vệ ban đầu dường như đã thuyên giảm hoàn toàn mà không có sự tiếp xúc thêm với tác nhân kích thích. Phản vệ hai pha xảy ra ở khoảng 5% các trường hợp phản vệ, và cơ chế gây tái phát triệu chứng hiện vẫn chưa rõ ràng.

Phản vệ kéo dài

Phản vệ kéo dài được định nghĩa là một phản ứng phản vệ kéo dài trong nhiều giờ, nhiều ngày, hoặc thậm chí nhiều tuần trong những trường hợp cực đoan.

CÁC HỆ CƠ QUAN TRONG SỐC PHẢN VỆ

Sự ảnh hưởng đến các hệ cơ quan trong sốc phản vệ thay đổi tùy theo từng loài và quyết định các biểu hiện lâm sàng quan sát được. Các yếu tố quyết định “cơ quan sốc” cụ thể bao gồm sự khác biệt trong đáp ứng miễn dịch, vị trí của cơ trơn, cũng như sự phân bố, tốc độ thoái hóa và khả năng đáp ứng với các chất trung gian hóa học 2,80:

  • Ở người, các cơ quan sốc chủ yếu là tim, hệ mạch và phổi; tử vong thường do suy tuần hoàn hoặc ngừng hô hấp 76.
  • Sốc phản vệ ở thỏ gây co mạch động mạch phổi dẫn đến suy thất phải và tử vong 2.
  • Ở chuột lang, tình trạng co thắt cơ trơn phế quản dẫn đến co thắt phế quản, giảm oxy máu và tử vong 2.
  • Cơ quan sốc chính ở chó là hệ tĩnh mạch gan, gây co thắt và dẫn đến sung huyết gan nặng 2.

Trước đây, sốc phản vệ ở người thường được xem là một dạng sốc phân phối, đặc trưng bởi sự giảm trương lực tĩnh mạch trầm trọng, có những điểm tương đồng với sốc nhiễm khuẩn và hội chứng sốc độc tính. Tuy nhiên, một quan điểm mới cho rằng sốc phản vệ còn mang những đặc điểm của sốc giảm thể tích, trong đó hiện tượng thoát dịch gây giảm máu tĩnh mạch trở về tim, đi kèm với tình trạng suy giảm chức năng cơ tim 81.

Các biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán sốc phản vệ được thảo luận trong một phần riêng. (Xem “Sốc phản vệ: Xử trí cấp cứu”.)

Hệ tim mạch

Trong sốc phản vệ, tim có thể bị ảnh hưởng nghiêm trọng, độc lập với tác dụng của các thuốc được sử dụng trong điều trị. Một báo cáo đã mô tả hai bệnh nhân trước đó khỏe mạnh, không có bệnh lý tim mạch tiềm ẩn, nhưng xuất hiện tình trạng ức chế cơ tim trầm trọng trong khi sốc phản vệ 82. Kết quả siêu âm tim, chẩn đoán hình ảnh y học hạt nhân và đo huyết động học đã xác nhận tình trạng rối loạn chức năng cơ tim. Phương pháp đối xung bóng trong động mạch chủ đã được sử dụng để hỗ trợ huyết động, bên cạnh các điều trị sốc phản vệ tiêu chuẩn. Can thiệp này phải duy trì tới 72 giờ do tình trạng ức chế cơ tim kéo dài, mặc dù các dấu hiệu lâm sàng khác của sốc phản vệ đã thuyên giảm. Cả hai bệnh nhân đều hồi phục và không để lại di chứng rối loạn chức năng cơ tim.

Về mặt lâm sàng, sốc phản vệ có liên quan đến thiếu máu cục bộ cơ tim cũng như các rối loạn dẫn truyền, bao gồm loạn nhịp tâm nhĩ, tâm thất và bất thường sóng T 83,84. Chụp mạch máu đã ghi nhận tình trạng co thắt động mạch vành, đôi khi nghiêm trọng đến mức gây nhồi máu cơ tim (hội chứng Kounis) 85,86. Bệnh cơ tim do stress (hội chứng Takotsubo), thường gặp ở phụ nữ sau mãn kinh, cũng có thể xảy ra trong sốc phản vệ, gây rối loạn chức năng thất tạm thời kèm theo các bất thường vùng thành thất vượt quá phạm vi cung cấp máu của động mạch vành 87,88. (Xem “Đau thắt ngực co thắt mạch”, phần ‘Cơ chế khả thi’.)

Hiện chưa rõ liệu những thay đổi này là do tác động trực tiếp của các chất trung gian lên cơ tim, do tình trạng suy tim sẵn có trở nên trầm trọng hơn bởi stress huyết động khi sốc phản vệ, do epinephrine nội sinh giải phóng từ tủy thượng thận đáp ứng với stress, hay do epinephrine tiêm từ bên ngoài 39,82,83,89.

Tác động của các chất trung gian

Tác động lên tim của một số chất trung gian trong sốc phản vệ đã được nghiên cứu:

  • Histamine: Thông qua thụ thể $\text{H}_1$, histamine gây co mạch vành, có thể gây co thắt mạch và tăng tính thấm thành mạch 90-92. Thụ thể $\text{H}_2$ làm tăng sức co bóp cơ tim (inotropy) ở cả tâm nhĩ và tâm thất, tăng nhịp nhĩ (chronotropy) và gây giãn mạch vành. Sự tương tác giữa kích thích thụ thể $\text{H}_1$ và $\text{H}_2$ dẫn đến giảm huyết áp tâm trương và tăng hiệu số huyết áp 2. (Xem thêm mục ‘Histamine’ ở trên.)

  • Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF): Làm giảm lưu lượng máu mạch vành, kéo dài dẫn truyền nhĩ thất và có tác dụng ức chế sức co bóp cơ tim 83.

  • Calcitonin gene-related peptide (CGRP): Là một chất dẫn truyền thần kinh cảm giác phân bố rộng rãi trong các mô tim mạch và được giải phóng trong sốc phản vệ; chất này có thể giúp đối kháng tình trạng co mạch vành trong phản vệ 93. CGRP làm giãn cơ trơn mạch máu và có tác dụng bảo vệ tim trong các mô hình động vật bị phản vệ 94.

Một nghiên cứu trên 122 bệnh nhân dị ứng lạc và hạt cây nhập viện tại một trung tâm dị ứng khu vực do phản ứng dị ứng cấp sau khi ăn các tác nhân này đã đo lường nồng độ các enzyme tham gia chuyển hóa bradykinin, bao gồm enzyme chuyển angiotensin (ACE) huyết thanh và aminopeptidase P (APP) 95. Trong số 122 bệnh nhân này, có 46 trường hợp phù thanh quản mức độ trung bình đến nặng, 36 trường hợp co thắt phế quản mức độ trung bình đến nặng và những người còn lại không có các triệu chứng này.

Những bệnh nhân được đánh giá lâm sàng là phù thanh quản nặng có nồng độ ACE huyết thanh thấp hơn đáng kể so với những người không phù thanh quản. Phân tích đa biến cho thấy những bệnh nhân có nồng độ ACE huyết thanh thuộc nhóm tứ phân vị thấp nhất có nguy cơ phù thanh quản nặng cao gấp gần 10 lần so với những người có nồng độ ACE cao hơn. Tuy nhiên, nhóm bệnh nhân có nồng độ ACE thấp nhất này không tăng nguy cơ giảm ý thức, co thắt phế quản hay mề đay so với các nhóm khác. Nồng độ APP huyết thanh không tương quan với mức độ nghiêm trọng trên lâm sàng và không cho thấy xu hướng thống kê nào.

Cần có thêm nhiều nghiên cứu, nhưng những phát hiện này gợi ý một kịch bản lâm sàng trong đó một số bệnh nhân gặp tình trạng phù mạch trong sốc phản vệ có thể kháng trị với epinephrine và các thuốc điều trị bước hai (ví dụ: thuốc kháng histamine, glucocorticoid) thường được khuyến cáo sử dụng sau epinephrine.

Đáp ứng với sự dịch chuyển dịch

Sự dịch chuyển dịch khối lượng lớn xảy ra trong sốc phản vệ do tăng tính thấm thành mạch. Có tới 35% thể tích nội mạch có thể dịch chuyển sang khoang ngoài mạch trong vòng 10 phút khi xảy ra phản vệ 96.

Các đáp ứng bù trừ bao gồm giải phóng catecholamine nội sinh, angiotensin II và endothelins. Nếu đáp ứng đầy đủ, những cơ chế này có thể cứu sống bệnh nhân mà không cần can thiệp y tế.

Tuy nhiên, một số bệnh nhân lại ghi nhận sự gia tăng bất thường của sức cản mạch ngoại vi (co mạch tối đa), nhưng tình trạng sốc vẫn kéo dài do giảm thể tích nội mạch 2. Ngược lại, một số bệnh nhân khác bị giảm sức cản mạch hệ thống dù nồng độ catecholamine tăng cao. Những khác biệt này có ý nghĩa lâm sàng quan trọng, vì kịch bản sau có thể đáp ứng với thuốc co mạch, trong khi kịch bản trước không đáp ứng với thuốc co mạch và yêu cầu hồi sức dịch liều lớn. (Xem thêm “Phản vệ: Điều trị cấp cứu”.)

Tư thế cơ thể

Tư thế của bệnh nhân trong cơn phản vệ có thể ảnh hưởng đến kết cục lâm sàng. Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 10 trường hợp tử vong do phản vệ giai đoạn tiền bệnh viện tại Vương quốc Anh, có 4/10 trường hợp liên quan đến việc bệnh nhân ở tư thế đứng hoặc ngồi 97. Kết quả khám nghiệm tử thi cho thấy hình ảnh phù hợp với hoạt động điện không mạch và tình trạng “thất rỗng” do giảm lượng máu tĩnh mạch trở về tim, hệ quả của tình trạng giãn mạch và mất thể tích nội mạch.

Nội dung này được thảo luận chi tiết hơn trong phần riêng. (Xem “Phản vệ gây tử vong”, mục ‘Tư thế đứng trong phản vệ’.)

Nhịp chậm

Nhịp nhanh là tình trạng loạn nhịp tim phổ biến nhất trong phản vệ, được cho là phản ứng đối với sự sụt giảm huyết áp, giảm thể tích nội mạch và tăng catecholamine nội sinh, tương tự như trong các thể sốc khác. Tuy nhiên, một số bệnh nhân khởi phát với nhịp chậm hoặc nhịp chậm tương đối (tức là ban đầu nhịp tim nhanh, sau đó giảm dần dù tình trạng tụt huyết áp ngày càng trầm trọng hơn). Hiện tượng này đã được ghi nhận trong các mô hình thực nghiệm gây phản vệ do nọc côn trùng, cũng như trên các bệnh nhân chấn thương 39,98-100.

Nguyên nhân gây nhịp chậm đã được nghiên cứu trên các mô hình động vật bị giảm thể tích tuần hoàn. Có hai giai đoạn đáp ứng sinh lý rõ rệt 101:

  • Giai đoạn 1: Đáp ứng ban đầu với tình trạng giảm thể tích là sự tăng kích thích giao cảm tim thông qua trung gian thụ thể áp lực, đồng thời ức chế dẫn truyền phế vị lúc nghỉ; sự kết hợp này gây ra nhịp tim nhanh và co mạch ngoại vi.
  • Giai đoạn 2: Xảy ra khi thể tích máu động mạch hiệu dụng giảm từ 20% đến 30%, đặc trưng bởi sự sụt giảm kích thích co mạch, xuất hiện nhịp chậm tương đối hoặc tuyệt đối, tăng vasopressin, tiếp tục giải phóng catecholamine do trục thượng thận hoạt động mạnh hơn, và tụt huyết áp. Trong bối cảnh này, tình trạng tụt huyết áp độc lập với nhịp chậm, vì huyết áp vẫn thấp ngay cả khi nhịp chậm đã được cải thiện bằng atropine.

Nhịp chậm cũng được quan sát thấy trong các mô hình phản vệ trên lợn được gây ra bằng nhiều loại thuốc liposome khác nhau 102. Trong trường hợp này, việc giải phóng anaphylatoxin C5a và adenosine tác động qua thụ thể adenosine A1 được cho là nguyên nhân chính.

Các rối loạn dẫn truyền và thuốc đối giao cảm (như thuốc chẹn beta) cũng có thể gây nhịp chậm ở bệnh nhân phản vệ 2. Tình trạng ứ trệ tĩnh mạch quá mức dẫn đến giảm lượng máu trở về tim (cũng gặp trong các phản ứng giảm vận mạch) có thể kích hoạt các thụ thể cảm giác nhạy cảm với áp lực ở vùng dưới sau của thất trái, từ đó tạo ra phản xạ ức chế tim (phản xạ Bezold-Jarisch) kích thích dây thần kinh phế vị và gây nhịp chậm 2.

Ý nghĩa của nhịp chậm tương đối hoặc tuyệt đối trong phản vệ và sốc giảm thể tích ở người vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ. Tuy nhiên, một nghiên cứu hồi cứu trên khoảng 11.000 bệnh nhân chấn thương cho thấy 29% bệnh nhân tụt huyết áp có nhịp chậm, và tỷ lệ tử vong ở nhóm này thấp hơn so với nhóm nhịp nhanh sau khi đã điều chỉnh các yếu tố gây tử vong khác 100. Do đó, nhịp chậm có thể đóng một vai trò bù trừ đặc hiệu trong những tình huống này.

Đợt cấp của bệnh lý tim mạch sẵn có

Đã có những ghi nhận về sự xuất hiện đồng thời của các biến cố mạch vành cấp và phản vệ, mặc dù mối quan hệ nhân quả giữa hai tình trạng này vẫn chưa rõ ràng 90. Các tế bào mast tích tụ tại vị trí các mảng xơ vữa động mạch vành; sự giải hạt của tế bào mast có thể thúc đẩy quá trình nứt vỡ mảng xơ vữa trong cả biến cố nhồi máu cơ tim cấp và phản vệ 90,103.

Co thắt động mạch vành và giảm thể tích nội mạch cũng có thể là những yếu tố khởi phát hội chứng mạch vành cấp trên bệnh nhân đã có sẵn bệnh lý tim mạch do xơ vữa. Ngoài ra, việc PAF (yếu tố kích hoạt tiểu cầu) thúc đẩy ngưng tập tiểu cầu và kích hoạt các con đường đông máu có thể làm tăng nguy cơ hình thành huyết khối động mạch vành.

Hệ hô hấp

Phản vệ có thể gây ra những tác động bất lợi lên bất kỳ vị trí nào của đường hô hấp:

  • Triệu chứng đường hô hấp trên: bao gồm hắt hơi, chảy nước mũi, khàn tiếng, phù nề thanh quản, tắc nghẽn thanh quản hoặc phù mạch vùng hầu họng.
  • Biểu hiện đường hô hấp dưới: bao gồm ho, khò khè, căng phồng phổi quá mức, phù phổi, xuất huyết, xuất huyết điểm, nút nhầy, suy hô hấp hoặc ngừng hô hấp (bảng 1).

Trong các chuỗi nghiên cứu hồi cứu về phản vệ cấp không gây tử vong, các dấu hiệu và triệu chứng hô hấp được ghi nhận ở 40% đến 60% đối tượng; trong đó viêm mũi, khó thở/khò khè và phù mạch đường hô hấp trên lần lượt chiếm tỷ lệ lên tới 20%, 50% và 60% 2.

Những quan sát tương tự cũng được ghi nhận trong các trường hợp phản vệ gây tử vong:

  • Một báo cáo phân tích 214 trường hợp tử vong do phản vệ, trong đó xác định được cơ chế tử vong ở 196 trường hợp 76. Ngạt thở là nguyên nhân tử vong ở khoảng một nửa số ca (98 trường hợp), cụ thể:
    • 49 trường hợp tổn thương đường hô hấp dưới (co thắt phế quản).
    • 23 trường hợp phù mạch đường hô hấp trên.
    • 26 trường hợp tổn thương cả đường hô hấp trên và dưới.

    Lưu ý: Các ca tử vong do co thắt phế quản cấp trong phản vệ hầu như chỉ xảy ra ở những người có tiền sử hen suyễn.

  • Một phân tích tử thiết khác trên 23 trường hợp tử vong do phản vệ không chọn lọc cho thấy 16 trên 20 ca tử vong “tức thì” (tử vong trong vòng một giờ sau khi khởi phát triệu chứng) là do phù nề đường hô hấp trên 104.

Chuyển hóa kỵ khí

Chuyển hóa kỵ khí làm phức tạp thêm bệnh cảnh phản vệ. Lưu lượng máu đến ngoại vi giảm nhằm ưu tiên duy trì tưới máu cho các cơ quan trung ương như não, tim và thận.

Các bằng chứng sơ bộ cho thấy chuyển hóa kỵ khí xảy ra tại các mô ngoại vi trong quá trình phản vệ, tương tự như các thể sốc phân phối khác, mặc dù cơ chế có thể khác biệt. Trong sốc nhiễm khuẩn — mô hình điển hình của sốc phân phối — tình trạng hạ huyết áp là hệ quả của việc giảm sức cản mạch máu hệ thống. Sự tiêu thụ oxy của cơ vân bị suy giảm dù phân áp oxy tăng, dẫn đến chuyển hóa kỵ khí. Sự suy giảm hô hấp tế bào này được cho là do một quá trình viêm không kiểm soát gọi là “thiếu oxy do bệnh lý tế bào” (cytopathic hypoxia) 105.

Một nghiên cứu đã so sánh nhóm chuột gây phản vệ bằng ovalbumin với nhóm đối chứng gây hạ huyết áp nặng bằng nicardipine 106. Diễn tiến thời gian và mức độ hạ huyết áp ở hai nhóm là tương đương, và cả hai đều ghi nhận tình trạng giảm tưới máu cơ vân. Tuy nhiên, có sự khác biệt về mặt chuyển hóa:

  • Nhóm chuột phản vệ cho thấy sự kích hoạt hệ thần kinh giao cảm mạnh hơn, với nồng độ catecholamine trong huyết tương cao hơn bắt đầu từ phút thứ 20 và duy trì suốt quy trình 60 phút. Nồng độ epinephrine tăng 15 lần và norepinephrine tăng 10 lần so với giá trị cơ bản.
  • Lưu lượng máu cơ vân ban đầu giảm ở cả hai nhóm chuột (gây bởi nicardipine và phản vệ), nhưng sau đó tiếp tục giảm sâu hơn ở nhóm phản vệ từ phút thứ 20 và kéo dài trong suốt thời gian theo dõi.
  • Độ chênh lệch nồng độ epinephrine giữa huyết tương và dịch kẽ cao hơn ở nhóm phản vệ, cho thấy tưới máu cơ vân bị suy giảm nghiêm trọng hơn, có thể do co mạch cơ vân mạnh hơn.
  • Nhóm chuột phản vệ ghi nhận nồng độ lactate trong dịch kẽ tăng nhanh hơn, đồng thời nồng độ pyruvate giảm tương ứng, cho thấy sự cạn kiệt các kho dự trữ năng lượng tế bào. Phát hiện này không xuất hiện ở nhóm chuột hạ huyết áp do nicardipine.

Những kết quả này gợi ý rằng cơ vân duy trì tốc độ tiêu thụ oxy cao trong sốc phản vệ so với các thể sốc phân phối khác; điều này kết hợp với tình trạng giảm tưới máu dẫn đến chuyển hóa kỵ khí diễn ra nhanh chóng 106. Điều này có thể giải thích một phần lý do tại sao tổn thương cơ quan đích và sốc không hồi phục có thể tiến triển rất nhanh.

KẾT QUẢ KHÁM TỬ THI

Các nạn nhân tử vong do phản vệ có thể không cho thấy đặc điểm bệnh lý đại thể điển hình khi khám tử thi, có thể vì diễn tiến tử vong diễn ra quá nhanh. Một đánh giá hồi cứu trên 56 trường hợp tử vong do phản vệ có dữ liệu khám tử thi cho thấy có 39 trường hợp tử vong trong vòng một giờ 107. Điều này phù hợp với quan sát lâm sàng rằng ở những bệnh nhân sốc tiến triển nhanh, về cơ bản có thể không xuất hiện các dấu hiệu hoặc triệu chứng thực thể khác.

Tuy nhiên, khi có tổn thương, các phát hiện bao gồm:

  • Phù đường hô hấp trên và xuất huyết điểm ở niêm mạc đường hô hấp.
  • Nút nhầy và hiện tượng căng phồng phổi quá mức.
  • Phù não.

Các biểu hiện ngoài da như mày đay hoặc phù mạch chỉ xuất hiện ở một số ít các trường hợp tử vong. Chi tiết về kết quả khám tử thi được mô tả cụ thể ở phần khác (Xem “Tử vong do phản vệ”).

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Sampson HA, Muñoz-Furlong A, Campbell RL, et al. Second symposium on the definition and management of anaphylaxis: summary report–Second National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network symposium. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:391.
  2. Brown SGA, Kemp SF, Lieberman PL. Anaphylaxis. In: Middleton's Allergy: Principles and Practice, 8th edition, Adkinson NF Jr, Bochner BS, Burks AW, et al (Eds), Elsevier, Philadelphia 2014. p.1237.
  3. Portier P, Richet C. De L'action anaphylactique de certain venins. CR Soc Biol (Paris) 1902; 54:170.
  4. Johansson SG, Bieber T, Dahl R, et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:832.
  5. Finkelman FD. Anaphylaxis: lessons from mouse models. J Allergy Clin Immunol 2007; 120:506.
  6. Strait RT, Morris SC, Finkelman FD. IgG-blocking antibodies inhibit IgE-mediated anaphylaxis in vivo through both antigen interception and Fc gamma RIIb cross-linking. J Clin Invest 2006; 116:833.
  7. Strait RT, Morris SC, Yang M, et al. Pathways of anaphylaxis in the mouse. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:658.
  8. Takeishi T, Martin TR, Katona IM, et al. Differences in the expression of the cardiopulmonary alterations associated with anti-immunoglobulin E-induced or active anaphylaxis in mast cell-deficient and normal mice. Mast cells are not required for the cardiopulmonary changes associated with certain fatal anaphylactic responses. J Clin Invest 1991; 88:598.
  9. Kinn JW, Bache RJ. Effect of platelet activation on coronary collateral blood flow. Circulation 1998; 98:1431.
  10. Jönsson F, Mancardi DA, Kita Y, et al. Mouse and human neutrophils induce anaphylaxis. J Clin Invest 2011; 121:1484.
  11. Jönsson F, Mancardi DA, Zhao W, et al. Human FcγRIIA induces anaphylactic and allergic reactions. Blood 2012; 119:2533.
  12. Kajiwara N, Sasaki T, Bradding P, et al. Activation of human mast cells through the platelet-activating factor receptor. J Allergy Clin Immunol 2010; 125:1137.
  13. Vadas P, Gold M, Perelman B, et al. Platelet-activating factor, PAF acetylhydrolase, and severe anaphylaxis. N Engl J Med 2008; 358:28.
  14. Finkelman FD, Khodoun MV, Strait R. Human IgE-independent systemic anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2016; 137:1674.
  15. Cox L, Platts-Mills TA, Finegold I, et al. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology/American College of Allergy, Asthma and Immunology Joint Task Force Report on omalizumab-associated anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2007; 120:1373.
  16. Limb SL, Starke PR, Lee CE, Chowdhury BA. Delayed onset and protracted progression of anaphylaxis after omalizumab administration in patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 2007; 120:1378.
  17. Dreyfus DH, Randolph CC. Characterization of an anaphylactoid reaction to omalizumab. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 96:624.
  18. Cheifetz A, Smedley M, Martin S, et al. The incidence and management of infusion reactions to infliximab: a large center experience. Am J Gastroenterol 2003; 98:1315.
  19. Stallmach A, Giese T, Schmidt C, et al. Severe anaphylactic reaction to infliximab: successful treatment with adalimumab – report of a case. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 16:627.
  20. Khodoun MV, Strait R, Armstrong L, et al. Identification of markers that distinguish IgE- from IgG-mediated anaphylaxis. Proc Natl Acad Sci U S A 2011; 108:12413.
  21. Jönsson F, de Chaisemartin L, Granger V, et al. An IgG-induced neutrophil activation pathway contributes to human drug-induced anaphylaxis. Sci Transl Med 2019; 11.
  22. Weiss ME, Nyhan D, Peng ZK, et al. Association of protamine IgE and IgG antibodies with life-threatening reactions to intravenous protamine. N Engl J Med 1989; 320:886.
  23. McNeil BD, Pundir P, Meeker S, et al. Identification of a mast-cell-specific receptor crucial for pseudo-allergic drug reactions. Nature 2015; 519:237.
  24. Quan PL, Sabaté-Brescó M, Guo Y, et al. The Multifaceted Mas-Related G Protein-Coupled Receptor Member X2 in Allergic Diseases and Beyond. Int J Mol Sci 2021; 22.
  25. Cianferoni A. Non-IgE-mediated anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2021; 147:1123.
  26. Navinés-Ferrer A, Serrano-Candelas E, Lafuente A, et al. MRGPRX2-mediated mast cell response to drugs used in perioperative procedures and anaesthesia. Sci Rep 2018; 8:11628.
  27. Laxenaire MC, Mata-Bermejo E, Moneret-Vautrin DA, Gueant JL. Life-threatening anaphylactoid reactions to propofol (Diprivan). Anesthesiology 1992; 77:275.
  28. Szebeni J, Alving CR, Savay S, et al. Formation of complement-activating particles in aqueous solutions of Taxol: possible role in hypersensitivity reactions. Int Immunopharmacol 2001; 1:721.
  29. Blunk JA, Schmelz M, Zeck S, et al. Opioid-induced mast cell activation and vascular responses is not mediated by mu-opioid receptors: an in vivo microdialysis study in human skin. Anesth Analg 2004; 98:364.
  30. Levy JH, Rockoff MA. Anaphylaxis to meperidine. Anesth Analg 1982; 61:301.
  31. Kaplan AP. Urticaria and angioedema. In: Middleton's allergy: Principles and practice, 7th ed, Adkinson NF, Bochner BS, Busse WW, et AL (Eds), Mosby, St. Louis 2009. p.1063.
  32. Kishimoto TK, Viswanathan K, Ganguly T, et al. Contaminated heparin associated with adverse clinical events and activation of the contact system. N Engl J Med 2008; 358:2457.
  33. Schwartz LB. Heparin comes clean. N Engl J Med 2008; 358:2505.
  34. Nguyen SMT, Rupprecht CP, Haque A, et al. Mechanisms Governing Anaphylaxis: Inflammatory Cells, Mediators, Endothelial Gap Junctions and Beyond. Int J Mol Sci 2021; 22.
  35. Akin C, Scott LM, Kocabas CN, et al. Demonstration of an aberrant mast-cell population with clonal markers in a subset of patients with "idiopathic" anaphylaxis. Blood 2007; 110:2331.
  36. Coulson E, Zhou S, Akin C. The Role of KIT Mutations in Anaphylaxis. Curr Allergy Asthma Rep 2019; 19:31.
  37. Korosec P, Turner PJ, Silar M, et al. Basophils, high-affinity IgE receptors, and CCL2 in human anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2017; 140:750.
  38. Lin RY, Schwartz LB, Curry A, et al. Histamine and tryptase levels in patients with acute allergic reactions: An emergency department-based study. J Allergy Clin Immunol 2000; 106:65.
  39. Smith PL, Kagey-Sobotka A, Bleecker ER, et al. Physiologic manifestations of human anaphylaxis. J Clin Invest 1980; 66:1072.
  40. Kaliner M, Sigler R, Summers R, Shelhamer JH. Effects of infused histamine: analysis of the effects of H-1 and H-2 histamine receptor antagonists on cardiovascular and pulmonary responses. J Allergy Clin Immunol 1981; 68:365.
  41. Chrusch C, Sharma S, Unruh H, et al. Histamine H3 receptor blockade improves cardiac function in canine anaphylaxis. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:1142.
  42. Godot V, Arock M, Garcia G, et al. H4 histamine receptor mediates optimal migration of mast cell precursors to CXCL12. J Allergy Clin Immunol 2007; 120:827.
  43. Dunford PJ, Williams KN, Desai PJ, et al. Histamine H4 receptor antagonists are superior to traditional antihistamines in the attenuation of experimental pruritus. J Allergy Clin Immunol 2007; 119:176.
  44. Lieberman PL. Anaphylaxis. In: Middleton's allergy: Principles and practice, 7th ed, Adkinson NF, Bochner BS, Busse WW, et AL (Eds), Mosby, St. Louis 2009. p.1027.
  45. Pumphrey RS. Fatal anaphylaxis in the UK, 1992-2001. Novartis Found Symp 2004; 257:116.
  46. Sampson HA, Mendelson L, Rosen JP. Fatal and near-fatal anaphylactic reactions to food in children and adolescents. N Engl J Med 1992; 327:380.
  47. Schwartz LB. Effector cells of anaphylaxis: mast cells and basophils. Novartis Found Symp 2004; 257:65.
  48. Mertes PM, Laxenaire MC, Alla F, Groupe d'Etudes des Réactions Anaphylactoïdes Peranesthésiques. Anaphylactic and anaphylactoid reactions occurring during anesthesia in France in 1999-2000. Anesthesiology 2003; 99:536.
  49. Akin C. Anaphylaxis and mast cell disease: what is the risk? Curr Allergy Asthma Rep 2010; 10:34.
  50. Bonadonna P, Perbellini O, Passalacqua G, et al. Clonal mast cell disorders in patients with systemic reactions to Hymenoptera stings and increased serum tryptase levels. J Allergy Clin Immunol 2009; 123:680.
  51. Ruëff F, Przybilla B, Biló MB, et al. Predictors of severe systemic anaphylactic reactions in patients with Hymenoptera venom allergy: importance of baseline serum tryptase-a study of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology Interest Group on Insect Venom Hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:1047.
  52. Arias K, Baig M, Colangelo M, et al. Concurrent blockade of platelet-activating factor and histamine prevents life-threatening peanut-induced anaphylactic reactions. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:307.
  53. Gill P, Jindal NL, Jagdis A, Vadas P. Platelets in the immune response: Revisiting platelet-activating factor in anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2015; 135:1424.
  54. Vadas P, Perelman B, Liss G. Platelet-activating factor, histamine, and tryptase levels in human anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2013; 131:144.
  55. Coleman JW. Nitric oxide: a regulator of mast cell activation and mast cell-mediated inflammation. Clin Exp Immunol 2002; 129:4.
  56. Mitsuhata H, Shimizu R, Yokoyama MM. Role of nitric oxide in anaphylactic shock. J Clin Immunol 1995; 15:277.
  57. Lowenstein CJ, Michel T. What's in a name? eNOS and anaphylactic shock. J Clin Invest 2006; 116:2075.
  58. Cauwels A, Janssen B, Buys E, et al. Anaphylactic shock depends on PI3K and eNOS-derived NO. J Clin Invest 2006; 116:2244.
  59. Evora PR, Simon MR. Role of nitric oxide production in anaphylaxis and its relevance for the treatment of anaphylactic hypotension with methylene blue. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 99:306.
  60. Del Duca D, Sheth SS, Clarke AE, et al. Use of methylene blue for catecholamine-refractory vasoplegia from protamine and aprotinin. Ann Thorac Surg 2009; 87:640.
  61. Bauer CS, Vadas P, Kelly KJ. Methylene blue for the treatment of refractory anaphylaxis without hypotension. Am J Emerg Med 2013; 31:264.e3.
  62. Jang DH, Nelson LS, Hoffman RS. Methylene blue for distributive shock: a potential new use of an old antidote. J Med Toxicol 2013; 9:242.
  63. Dewachter P, Castro S, Nicaise-Roland P, et al. Anaphylactic reaction after methylene blue-treated plasma transfusion. Br J Anaesth 2011; 106:687.
  64. Nubret K, Delhoume M, Orsel I, et al. Anaphylactic shock to fresh-frozen plasma inactivated with methylene blue. Transfusion 2011; 51:125.
  65. Arm JP, Lee TH. Sulphidopeptide leukotrienes in asthma. Clin Sci (Lond) 1993; 84:501.
  66. Austen KF. The cysteinyl leukotrienes: where do they come from? What are they? Where are they going? Nat Immunol 2008; 9:113.
  67. Flower RJ, Harvey EA, Kingston WP. Inflammatory effects of prostaglandin D2 in rat and human skin. Br J Pharmacol 1976; 56:229.
  68. Hardy CC, Robinson C, Tattersfield AE, Holgate ST. The bronchoconstrictor effect of inhaled prostaglandin D2 in normal and asthmatic men. N Engl J Med 1984; 311:209.
  69. Pugliese G, Spokas EG, Marcinkiewicz E, Wong PY. Hepatic transformation of prostaglandin D2 to a new prostanoid, 9 alpha,11 beta-prostaglandin F2, that inhibits platelet aggregation and constricts blood vessels. J Biol Chem 1985; 260:14621.
  70. Goetzl EJ. Oxygenation products of arachidonic acid as mediators of hypersensitivity and inflammation. Med Clin North Am 1981; 65:809.
  71. Raible DG, Schulman ES, DiMuzio J, et al. Mast cell mediators prostaglandin-D2 and histamine activate human eosinophils. J Immunol 1992; 148:3536.
  72. Nassiri M, Eckermann O, Babina M, et al. Serum levels of 9α,11β-PGF2 and cysteinyl leukotrienes are useful biomarkers of anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2016; 137:312.
  73. Nittner-Marszalska M, Cichocka-Jarosz E, Sanak M, et al. 9α,11β-PGF2, a Prostaglandin D2 Metabolite, as a Marker of Mast Cell Activation in Bee Venom-Allergic Patients. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 2015; 63:317.
  74. Goetzl EJ, Wasserman SI, Austen F. Eosinophil polymorphonuclear leukocyte function in immediate hypersensitivity. Arch Pathol 1975; 99:1.
  75. Erjefalt JS, Korsgren M, Malm-Erjefalt M, et al. Acute allergic responses induce a prompt luminal entry of airway tissue eosinophils. Am J Respir Cell Mol Biol 2003; 29:439.
  76. Pumphrey R. Anaphylaxis: can we tell who is at risk of a fatal reaction? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004; 4:285.
  77. De Souza RL, Short T, Warman GR, et al. Anaphylaxis with associated fibrinolysis, reversed with tranexamic acid and demonstrated by thrombelastography. Anaesth Intensive Care 2004; 32:580.
  78. Sala-Cunill A, Björkqvist J, Senter R, et al. Plasma contact system activation drives anaphylaxis in severe mast cell-mediated allergic reactions. J Allergy Clin Immunol 2015; 135:1031.
  79. Choi IH, Ha TY, Lee DG, et al. Occurrence of disseminated intravascular coagulation (DIC) in active systemic anaphylaxis: role of platelet-activating factor. Clin Exp Immunol 1995; 100:390.
  80. JAMES LP Jr, AUSTEN KF. FATAL SYSTEMIC ANAPHYLAXIS IN MAN. N Engl J Med 1964; 270:597.
  81. Brown SG. The pathophysiology of shock in anaphylaxis. Immunol Allergy Clin North Am 2007; 27:165.
  82. Raper RF, Fisher MM. Profound reversible myocardial depression after anaphylaxis. Lancet 1988; 1:386.
  83. Marone G, Bova M, Detoraki A, et al. The human heart as a shock organ in anaphylaxis. Novartis Found Symp 2004; 257:133.
  84. Triggiani M, Montagni M, Parente R, Ridolo E. Anaphylaxis and cardiovascular diseases: a dangerous liaison. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2014; 14:309.
  85. Kounis NG. Coronary hypersensitivity disorder: the Kounis syndrome. Clin Ther 2013; 35:563.
  86. Almeida J, Ferreira S, Malheiro J, et al. A rare cause of acute coronary syndrome: Kounis syndrome. Rev Port Cardiol 2016; 35:699.e1.
  87. Kotsiou OS, Xirogiannis KI, Gourgoulianis KI. Kounis Syndrome: Is it Really a Takotsubo-Like Syndrome? J Investig Allergol Clin Immunol 2017; 27:198.
  88. Y-Hassan S, Tornvall P. Epidemiology, pathogenesis, and management of takotsubo syndrome. Clin Auton Res 2018; 28:53.
  89. Wittstein IS, Thiemann DR, Lima JA, et al. Neurohumoral features of myocardial stunning due to sudden emotional stress. N Engl J Med 2005; 352:539.
  90. Kounis NG. Kounis syndrome (allergic angina and allergic myocardial infarction): a natural paradigm? Int J Cardiol 2006; 110:7.
  91. Abela GS, Picon PD, Friedl SE, et al. Triggering of plaque disruption and arterial thrombosis in an atherosclerotic rabbit model. Circulation 1995; 91:776.
  92. Steffel J, Akhmedov A, Greutert H, et al. Histamine induces tissue factor expression: implications for acute coronary syndromes. Circulation 2005; 112:341.
  93. Schuligoi R, Amann R, Donnerer J, Peskar BA. Release of calcitonin gene-related peptide in cardiac anaphylaxis. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1997; 355:224.
  94. Rang WQ, Du YH, Hu CP, et al. Protective effects of calcitonin gene-related peptide-mediated evodiamine on guinea-pig cardiac anaphylaxis. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2003; 367:306.
  95. Summers CW, Pumphrey RS, Woods CN, et al. Factors predicting anaphylaxis to peanuts and tree nuts in patients referred to a specialist center. J Allergy Clin Immunol 2008; 121:632.
  96. Fisher MM. Clinical observations on the pathophysiology and treatment of anaphylactic cardiovascular collapse. Anaesth Intensive Care 1986; 14:17.
  97. Pumphrey RS. Fatal posture in anaphylactic shock. J Allergy Clin Immunol 2003; 112:451.
  98. van der Linden PW, Struyvenberg A, Kraaijenhagen RJ, et al. Anaphylactic shock after insect-sting challenge in 138 persons with a previous insect-sting reaction. Ann Intern Med 1993; 118:161.
  99. Brown SG, Blackman KE, Stenlake V, Heddle RJ. Insect sting anaphylaxis; prospective evaluation of treatment with intravenous adrenaline and volume resuscitation. Emerg Med J 2004; 21:149.
  100. Demetriades D, Chan LS, Bhasin P, et al. Relative bradycardia in patients with traumatic hypotension. J Trauma 1998; 45:534.
  101. Schadt JC, Ludbrook J. Hemodynamic and neurohumoral responses to acute hypovolemia in conscious mammals. Am J Physiol 1991; 260:H305.
  102. Szebeni J, Baranyi L, Sávay S, et al. Complement activation-related cardiac anaphylaxis in pigs: role of C5a anaphylatoxin and adenosine in liposome-induced abnormalities in ECG and heart function. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006; 290:H1050.
  103. Kovanen PT, Kaartinen M, Paavonen T. Infiltrates of activated mast cells at the site of coronary atheromatous erosion or rupture in myocardial infarction. Circulation 1995; 92:1084.
  104. Greenberger PA, Rotskoff BD, Lifschultz B. Fatal anaphylaxis: postmortem findings and associated comorbid diseases. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 98:252.
  105. Fink MP. Bench-to-bedside review: Cytopathic hypoxia. Crit Care 2002; 6:491.
  106. Dewachter P, Jouan-Hureaux V, Franck P, et al. Anaphylactic shock: a form of distributive shock without inhibition of oxygen consumption. Anesthesiology 2005; 103:40.
  107. Pumphrey RS, Roberts IS. Postmortem findings after fatal anaphylactic reactions. J Clin Pathol 2000; 53:273.

gợi ý cho bạn