Các chất trung gian nguồn gốc từ tế bào mast

TÓM TẮT

Các nhóm chất trung gian hóa học từ tế bào mast

• Tế bào mast giải phóng đa dạng các chất trung gian sau khi được hoạt hóa. Các chất này được phân thành ba nhóm có đặc điểm chồng lấp: chất trung gian có sẵn, chất trung gian lipid mới được tổng hợp, và các cytokine cùng chemokine. (Xem
  ‘Giới thiệu’ ở dưới.)

Chất trung gian có sẵn

• Các chất trung gian có sẵn được dự trữ trong các hạt bài tiết và giải phóng vào môi trường ngoại bào chỉ trong vài giây đến vài phút sau khi tế bào mast hoạt hóa. Đây là các tác nhân gây ra nhiều dấu hiệu và triệu chứng cấp tính trong các phản ứng dị ứng qua trung gian tế bào mast, bao gồm: histamine, các protease trung tính, proteoglycan heparin và một số cytokine như yếu tố hoại tử khối u (TNF) alpha. (Xem
  ‘Các chất trung gian có sẵn’ ở dưới.)

Chất trung gian hình thành sau hoạt hóa

• Sau khi hoạt hóa, tế bào mast sử dụng các phospholipid màng để tổng hợp thêm các chất trung gian eicosanoid: Prostaglandin (PG), leukotriene (LT) và yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF). Các chất này xuất hiện từ 15 phút đến vài giờ sau hoạt hóa. Eicosanoid là nguyên nhân gây ra một số triệu chứng dị ứng, đồng thời đóng vai trò quan trọng trong quá trình chiêu mộ tế bào và trình diện kháng nguyên. (Xem
  ‘Các chất trung gian lipid mới tổng hợp’ ở dưới.)

Cytokine và chemokine

• Tế bào mast sản sinh các cytokine và chemokine đa chức năng, giúp chiêu mộ và hoạt hóa các tế bào khác đến vi môi trường viêm. Các chất này bao gồm cytokine hỗ trợ T loại 2 (Th2), interleukin (IL) 4 và IL-5 — vốn được xem là đóng vai trò then chốt trong duy trì phản ứng dị ứng — cùng một số chemokine có tác dụng chiêu mộ bạch cầu trung tính và hoạt hóa nguyên bào sợi. (Xem
  ‘Cytokine và chemokine’ ở dưới.)

GIỚI THIỆU

Tế bào mast giải phóng nhiều chất trung gian hóa học khi được hoạt hóa, đây là nguyên nhân chính gây ra các triệu chứng của bệnh lý dị ứng và phản vệ. Các chất trung gian này được chia thành ba nhóm có đặc điểm chồng lấp: chất trung gian dự trữ sẵn, chất trung gian lipid mới tổng hợp, cùng các cytokine và chemokine.

Chủ đề này tập trung tổng quan về các chất trung gian từ tế bào mast. Thông tin được trình bày ưu tiên dữ liệu trên tế bào mast ở người; các dữ liệu rút ra từ nghiên cứu trên chuột sẽ được chú thích rõ ràng. Các vấn đề về sự phát triển, vai trò sinh lý, thụ thể bề mặt và dẫn truyền tín hiệu của tế bào mast sẽ được đề cập trong các chủ đề riêng biệt. (Xem thêm
“Tế bào mast: Sự phát triển, nhận diện và vai trò sinh lý” và
“Tế bào mast: Thụ thể bề mặt và dẫn truyền tín hiệu”.)

CÁC CHẤT TRUNG GIAN DỰ TRỮ SẴN

Các hạt bài tiết của tế bào mast chứa những chất trung gian được dự trữ sẵn, có khả năng giải phóng nhanh chóng (trong vòng vài giây đến vài phút) ra môi trường ngoại bào ngay sau khi tế bào bị kích thích. Các chất này bao gồm histamine, protease trung tính, proteoglycan và một số cytokine như yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF-alpha). Chúng đóng vai trò chủ đạo gây ra các dấu hiệu và triệu chứng cấp tính trong phản ứng dị ứng qua trung gian tế bào mast, bao gồm phù nề, co thắt phế quản và tăng tính thấm thành mạch.

Các liệu pháp dược lý đặc hiệu nhằm ức chế hoặc đối kháng các chất trung gian của tế bào mast sẽ được thảo luận ở các bài viết khác. Tỷ lệ nồng độ chất trung gian trong giai đoạn cấp so với nồng độ nền đã được xác định cho tryptase, histamine, prostaglandin và leukotriene. Các chỉ số này có thể ứng dụng trong thực hành lâm sàng để đánh giá mức độ hoạt hóa tế bào mast ở bệnh nhân mắc hội chứng hoạt hóa tế bào mast 1. (Xem thêm
“Rối loạn tế bào mast: Tổng quan”.)

Histamine

Histamine được sản xuất chủ yếu bởi tế bào mast, ngoài ra còn được tổng hợp bởi bạch cầu ái kiềm, bạch cầu trung tính 2 và tiểu cầu. Chất này được lưu trữ trong các hạt bài tiết dạng cuộn và dạng lưới của tế bào mast ở người 3. Các tế bào mast ở da người ước tính chứa 1,9 microgram histamine trên 10⁶ tế bào 4. Quá trình xuất bào của các hạt bài tiết và giải phóng histamine diễn ra nhanh chóng sau khi có các kích thích thông qua globulin miễn dịch E (IgE) hoặc các kích thích không liên quan đến IgE 5.

Tác động của histamine được trung gian thông qua các thụ thể H1, H2, H3 và H4 nằm trên các tế bào đích:

• Các tác động qua trung gian H1: bao gồm tăng tính thấm thành mạch, co thắt cơ trơn phế quản và ruột, tăng tiết dịch nhầy mũi, giãn mạch, tăng nhịp tim và cung lượng tim, đỏ bừng mặt, cũng như hóa hướng động đối với tế bào T, bạch cầu trung tính và bạch cầu ái toan 6,7. Ở chuột, việc thiếu hụt thụ thể H1 dẫn đến giảm viêm phổi do giảm sự thâm nhiễm của tế bào T 7.
• Các tác động qua trung gian thụ thể H2: bao gồm tăng tính thấm thành mạch, tăng tiết acid dịch vị và tăng sản xuất dịch nhầy đường thở, nhưng ức chế sự thâm nhiễm của bạch cầu trung tính và bạch cầu ái toan 8,9.
• Thụ thể H3: được xác định có mặt ở não, cũng như trên các sợi thần kinh giao cảm chi phối mạch máu ở niêm mạc mũi và tim, mặc dù vai trò chính xác của thụ thể này vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn 10,11.
• Thụ thể H4: đã được xác định và nhân bản ở cả chuột và người 12,13. Thụ thể này điều hòa đáp ứng tế bào T hỗ trợ loại 2 (Th2); các chuột thiếu hụt thụ thể H4 có tình trạng viêm phổi giảm cùng với sự thâm nhiễm ít hơn của bạch cầu ái toan và tế bào lympho 14. Khi tác động qua thụ thể H4, histamine đóng vai trò là tác nhân hóa hướng động cho các tế bào mast có nguồn gốc từ tủy xương chuột và điều hòa dòng ion canxi 15. Ở người, các tác động của histamine tại thụ thể H4 cung cấp một con đường hóa hướng động mạnh mẽ cho bạch cầu ái toan 16.

Serotonin

Tế bào mast ở người sản xuất serotonin, một amin sinh học, trong quá trình phát triển bào thai và có khả năng xảy ra trong một số điều kiện nhất định ở giai đoạn trưởng thành 17,18. Tế bào mast vùng nha chu của bào thai người sản xuất và lưu trữ serotonin với hàm lượng cao, trùng khớp với thời điểm xuất hiện các nguyên bào men răng 17.

Proteoglycan

Hiện tượng bắt màu dị sắc (metachromatic staining) của các hạt trong tế bào mast là do sự hiện diện của các proteoglycan anion, bị sulfate hóa như heparin và chondroitin sulfate. Cấu trúc của chúng gồm một lõi peptide (serglycin) liên kết với các chuỗi glycosaminoglycan phức tạp 19,20.

Heparin đóng vai trò ổn định phức hợp đa phân tử gồm histamine, proteoglycan và các protease trung tính hoạt động bên trong hạt xuất tiết 21. Khi xảy ra quá trình xuất bào (exocytosis) các hạt, heparin giúp giữ lại nhiều protease trong phức hợp đại phân tử này 22-24. Ngoài ra, heparin còn có chức năng kháng đông, ức chế quá trình hoạt hóa bổ thể và làm tăng đáng kể tác động của các yếu tố tân mạch như yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản (bFGF) 25-30.

Chondroitin sulfate-E, một proteoglycan có mức độ sulfate hóa cao tương tự heparin, có tác dụng hoạt hóa con đường kinin và chức năng ổn định protease 31.

Tryptase và các protease khác

Các protease quan trọng của tế bào mast bao gồm tryptase, chymase, cathepsin G, renin và carboxypeptidase A đặc hiệu của tế bào mast 21.

Tryptase

Tryptase là loại protease phong phú nhất trong tế bào mast ở người, chiếm tới 20% tổng lượng protein của tế bào 4,32,33. Một số tế bào mast có thể chứa tới 35 microgram tryptase trên 10⁶ tế bào, hàm lượng này cao vượt trội so với bất kỳ loại bạch cầu hạt nào khác. Bạch cầu ái kiềm (basophil), loại tế bào khác có chứa tryptase, chỉ có hàm lượng rất thấp (chiếm 0,4% so với tryptase trong tế bào mast) 34. Do đó, nồng độ tryptase huyết thanh là một dấu ấn khá đặc hiệu cho quá trình khử hạt hoặc hoạt hóa tế bào mast. Việc xác định tình trạng hoạt hóa tế bào mast đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán các rối loạn tế bào mast, phản vệ và phản ứng dị ứng thuốc. (Xem thêm “Rối loạn tế bào mast: Tổng quan”, “Phản vệ: Chẩn đoán cấp tính”, phần ‘Xét nghiệm cận lâm sàng’ và “Phản vệ trong phẫu thuật: Nhận biết và xử trí cấp cứu”, phần ‘Xét nghiệm cận lâm sàng tại thời điểm xảy ra phản ứng’.)

Hội chứng alpha-tryptasemia di truyền (HaT), gây ra bởi sự nhân đôi gen alpha tryptase TPSAB1 trên nhiễm sắc thể 16, xuất hiện ở khoảng 4 đến 6% dân số chung. Nồng độ tryptase nền trên 8 ng/mL là dấu hiệu gợi ý HaT, và hiện đã có xét nghiệm di truyền dành cho các bệnh nhân có triệu chứng. (Xem thêm “Tăng alpha-tryptase máu di truyền”.)

Phát hiện sự gia tăng đáng kể nồng độ tryptase

Mức tăng đáng kể của tryptase trong giai đoạn cấp so với giai đoạn nền đã được tính toán theo công thức: $\text{nền} \times 1,2 + 2 \text{ ng/mL}$. Tuy nhiên, độ đặc hiệu cao hơn đã được chứng minh khi tích hợp các giá trị HaT, trong đó tỷ lệ nồng độ cấp tính trên nồng độ nền từ 1,6 trở lên hiện được coi là có ý nghĩa lâm sàng.

Tryptase có thể được đo lường dưới hai dạng: tryptase toàn phần và tryptase trưởng thành. Nồng độ tryptase toàn phần có thể phát hiện được ở người khỏe mạnh với mức huyết thanh lên đến 15 ng/mL và phản ánh tổng hàm lượng tế bào mast trong cơ thể. Nồng độ tryptase toàn phần tăng dai dẳng vượt quá 20 ng/mL là dấu hiệu gợi ý bệnh lý tăng tế bào mast hệ thống. (Xem “Bệnh tăng tế bào mast (ở da và toàn thân) ở người lớn: Dịch tễ học, sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”).

Để so sánh, tryptase trưởng thành (dạng hoạt động) được dự trữ bên trong các hạt xuất tiết và chỉ được giải phóng trong quá trình xuất bào 35. Dạng này cần các proteoglycan heparin để duy trì hoạt tính 21. Ở người bình thường, nồng độ huyết thanh của dạng tryptase này không thể phát hiện được (<1 ng/mL). Tỷ lệ bình thường giữa tryptase toàn phần và tryptase trưởng thành thường nhỏ hơn 20 34. Cần lưu ý rằng các xét nghiệm beta tryptase hiện chưa có sẵn trên thị trường.

Nồng độ tryptase trong dịch rửa phế quản – phế nang có mối tương quan với mức độ nặng của hen phế quản. Trong trường hợp hen nặng, mối tương quan này độc lập với các dấu ấn sinh học của phản ứng viêm loại 2 như nồng độ bạch cầu ái toan và periostin. Các alen di truyền làm tăng hoạt tính của tryptase sẽ làm giảm đáp ứng với điều trị bằng omalizumab 36. Phát hiện này gợi mở tiềm năng phát triển các thuốc kháng tryptase cho bệnh nhân hen nặng trong tương lai.

Chức năng

Tryptase là các serine-endopeptidase có hoạt tính tương tự trypsin và cắt các protein tại vị trí sau các gốc acid amin mang tính base37. Đây là các protein tetramer mang điện tích dương, tạo thành phức hợp đại phân tử với heparin proteoglycan38. Các phức hợp này khác biệt với những phức hợp chứa chymase và carboxypeptidase, gợi ý về các con đường xử lý protease riêng biệt23.

Tryptase đã được chứng minh có nhiều tác động trong điều kiện in vitro, mặc dù tầm quan trọng tương đối của các tác động này vẫn chưa rõ ràng21. Những tác động đó bao gồm:

• Bất hoạt fibrinogen và ức chế quá trình hình thành sợi huyết: Với hoạt tính kháng đông vượt trội hơn cả heparin. Beta-tryptase, sau khi được giải phóng từ các hạt bài tiết sẽ thể hiện hoạt tính enzyme, làm thoái hóa chuỗi alpha của fibrinogen và ngăn cản quá trình hoạt hóa của nó39,40. Điều này có thể giải thích tại sao một số bệnh nhân phản vệ hoặc bệnh tế bào mast có rối loạn chảy máu (ví dụ: xuất huyết bất thường trong phẫu thuật) và lý do trẻ mắc bệnh tế bào mast ở da lan tỏa có thể bị xuất huyết vào các bóng nước.
• Hoạt hóa các matrix metalloproteinase (MMP) mô: Bao gồm prostromelysin (MMP-3), enzyme giúp hoạt hóa collagenase của các tế bào màng hoạt dịch trong viêm khớp dạng thấp41.
• Bất hoạt một số neuropeptide: Bao gồm vasoactive intestinal peptide (VIP) có tác dụng giãn phế quản42,43.
• Kích thích tăng sinh nguyên bào sợi và tổng hợp mRNA cho procollagen: Trong các hệ thống nuôi cấy tế bào ở người44,45.
• Hoạt tính hóa hướng động đối với bạch cầu ái toan:46 Sự huy động bạch cầu ái toan đóng góp vào phản ứng pha muộn của phản ứng dị ứng (hoặc thử thách dị nguyên), vốn đóng vai trò quan trọng trong các bệnh lý như hen suyễn. (Xem “Sinh bệnh học của hen phế quản”, phần ‘Phản ứng pha sớm và pha muộn’.)
• Điều hòa tăng tổng hợp interleukin (IL) 8 và biểu hiện phân tử kết dính gian bào 1 (ICAM-1): Ở các tế bào biểu mô phế quản47.
• Tác dụng gây ngứa: Tryptase đã được ghi nhận gây ngứa ở chuột thông qua thụ thể PAR2 (proteinase-activated receptor 2)48. Tế bào mast ở người cũng có thụ thể PAR2, tuy nhiên cần có thêm các nghiên cứu chuyên sâu hơn trên người.

Hoạt tính xúc tác của tryptase có thể kích hoạt quá trình khử hạt của tế bào mast theo cơ chế phản hồi dương tính36.

Ở những bệnh nhân mắc HaT (tăng tryptase máu di truyền), các heterotetramer alpha/beta tryptase được hình thành, có khả năng gắn vào thụ thể PAR2 và có liên quan đến mày đay do rung động và rối loạn thần kinh thực vật49. (Xem “Tăng alpha-tryptase máu di truyền”, phần ‘Cơ chế sinhpath sinh lý được đề xuất’.)

Nhiều kiểu hình tế bào mast ở người được phân loại dựa trên hàm lượng tương đối của tryptase, chymase và carboxypeptidase đặc hiệu của tế bào mast là CPA34:

• Tế bào mast chứa tryptase và chymase (MCTC): Chứa cả tryptase (hàm lượng cao nhất) và chymase (ở da và lớp dưới niêm mạc ruột). Đây là loại tế bào mast chiếm ưu thế trong các mô liên kết như da và quanh mạch máu. Trong mô mũi bị viêm ở bệnh nhân viêm mũi xoang mạn tính, các tế bào MCTC chuyển sang kiểu hình tiền viêm với sự gia tăng biểu hiện của các chemokine (chemokine ligand [CCL] 2, CCL3, CCL4), các yếu tố tăng trưởng (colony-stimulating factor [CSF] 1 và CSF2) và cyclooxygenase (COX) 250.
• Tế bào mast chứa tryptase (MCT): Chứa tryptase nhưng rất ít chymase (ở các mô niêm mạc), có liên quan đến tình trạng viêm và chủ yếu tìm thấy ở niêm mạc phổi và ruột. Đáng chú ý, kiểu hình này phụ thuộc vào tế bào T và bị mất đi ở những bệnh nhân mắc hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS)51. Mặc dù MCT là kiểu hình biểu mô chiếm ưu thế trong tình trạng viêm dị ứng, các tế bào mast biểu hiện cả chymase và tryptase vẫn được tìm thấy ở biểu mô của bệnh nhân hen suyễn nặng, gợi ý sự chuyển đổi kiểu hình khi bệnh tiến triển nặng hơn52,53.
• Tế bào mast chứa chymase (MCC): Chỉ chứa chymase và được tìm thấy ở ruột.
• Tế bào mast chứa carboxypeptidase A (MCT-CPA): Một kiểu hình niêm mạc được tìm thấy trong viêm thực quản tăng bạch cầu ái toan và một phân nhóm bệnh nhân hen suyễn có đặc điểm hoạt tính Th2 cao54,55. Phân nhóm này chỉ chứa tryptase và CPA, hầu như không có hoặc có rất ít chymase. Các tế bào MCT-CPA gia tăng đáng kể trong polyp mũi ở bệnh nhân viêm mũi xoang mạn tính. Đáng chú ý, chúng còn biểu hiện IL17RB, thụ thể dành cho cytokine IL-2550.

Carboxypeptidase A

Carboxypeptidase A của tế bào mast (CPA3) có thể là chỉ dấu đặc hiệu nhất của tế bào mast từng được xác định, vì không giống như tryptase, CPA3 không có mặt ở tế bào ưa base (basophils). Tuy nhiên, do không dễ phát hiện trong huyết thanh nên đây không phải là chỉ dấu được sử dụng để đánh giá tình trạng hoạt hóa tế bào mast, ngoại trừ trong các tiêu bản mô. Enzyme này chủ yếu khu trú tại phân nhóm MCTC ở lớp dưới niêm mạc ruột và da 56-58. Ước tính các tế bào mast ở bao quy đầu người chứa khoảng 16 microgam CPA trên mỗi 10⁶ tế bào 59.

Exopeptidase này có chức năng tương tự như carboxypeptidase B ở tụy, mặc dù xét về trình tự acid amin thì nó lại tương đồng hơn với carboxypeptidase A của tụy. Enzyme này hoạt động ở pH trung tính đến kiềm để cắt các acid amin mạch thẳng và acid amin thơm ở đầu tận cùng carboxyl (C-terminal) của protein sau khi chúng đã được xử lý bởi các protease chymotryptic 60. CPA3 đóng vai trò chuyển hóa angiotensin I thành angiotensin II 60 và đã được chứng minh có khả năng phân hủy các neuropeptide 61. Ngoài ra, CPA3 có thể phân hủy một số độc tố, chẳng hạn như độc tố trong nọc ong và nọc rắn 62,63.

Chymase

Các phân nhóm tế bào mast MCTC (và hiếm gặp hơn là MCC) ở người chứa chymase, một loại serine endopeptidase có hoạt tính giống chymotrypsin, và/hoặc một thành viên khác thuộc nhóm gen này là cathepsin-G 56,58,60,64. Cathepsin-G cũng được tìm thấy trong tế bào bạch cầu đa nhân trung tính và bạch cầu ái toan ở người.

Chymase của tế bào mast có các hoạt tính sau:

• Khả năng chuyển hóa angiotensin I thành angiotensin II mạnh gấp 100 lần so với enzyme chuyển angiotensin (ACE) 65
• Bất hoạt bradykinin và các neuropeptide như VIP và chất P (substance P) 66,67
• Cắt laminin, collagen loại IV và fibronectin, dẫn đến sự thoái hóa màng đáy 68
• Chuyển dạng tiền chất của IL-1b sang dạng hoạt động và kích thích bài tiết từ các tế bào thanh dịch đường thở 69,70

Renin

Renin là một protease được sản xuất chủ yếu bởi các tế bào cận tiểu cầu (juxtaglomerular cells) tại thận. Tuy nhiên, các tế bào mast tại tim cũng đóng góp đáng kể vào việc sản xuất renin tại chỗ 71,72. Như vậy, tế bào mast cung cấp cả hoạt tính renin và hoạt tính ACE (thông qua chymase), cả hai đều tham gia kích hoạt hệ thống renin-angiotensin. Hiện vẫn chưa rõ liệu cơ chế này đại diện cho một đáp ứng bảo vệ hay góp phần vào các tổn thương do thiếu máu cục bộ – tái tưới máu và tạo điều kiện cho các rối loạn nhịp tim 73,74.

CÁC CHẤT TRUNG GIAN LIPID MỚI ĐƯỢC TỔNG HỢP

Tế bào mast sử dụng phospholipid màng làm nguồn acid arachidonic để tổng hợp các prostaglandin (PG), leukotriene (LT) và yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF)75. Các chất trung gian gây viêm này được gọi chung là eicosanoid (tức là các chất có nguồn gốc từ acid arachidonic). Quá trình sản sinh các chất trung gian này được bắt đầu khi enzym phospholipase (PL) A2 giải phóng acid arachidonic từ phospholipid. Arachidonate được chuyển hóa thành chất trung gian 5-hydroperoxyeicosatetraenoic acid (5-HPETE) và sau đó thành epoxide LTA₄ nhờ sự xúc tác của 5-lipoxygenase (5-LO). Các bước chuyển hóa tiếp theo thành cysteinyl leukotriene LTC₄ được thực hiện bởi LTC₄ synthase, hoặc thành dihydroxy leukotriene LTB₄ nhờ enzym LTA₄ hydrolase76.

Việc định lượng các chất chuyển hóa lipid trong nước tiểu như prostaglandin D2/11b-PGF2a và leukotriene E4 có thể được thực hiện thông qua xét nghiệm nước tiểu 24 giờ hoặc nước tiểu tại chỗ trong thực hành lâm sàng tiêu chuẩn để đánh giá bệnh nhân mắc các hội chứng hoạt hóa tế bào mast77.

Các chất trung gian lipid được hình thành mới (de novo) từ phospholipid màng sau khi tế bào được hoạt hóa. Khác với các chất trung gian được dự trữ sẵn (vốn được giải phóng ngay lập tức thông qua cơ chế xuất bào), các chất trung gian lipid xuất hiện chậm hơn, thường từ 15 phút đến vài giờ sau khi hoạt hóa, dẫn đến tên gọi ban đầu là “chất phản ứng chậm trong phản vệ” (SRS-A). Xét trên bình diện tổng thể, nhóm chất này chịu trách nhiệm cho một số dấu hiệu và triệu chứng của phản ứng dị ứng, chẳng hạn như tắc nghẽn đường thở, cũng như quá trình huy động bạch cầu và tế bào tua. Không phải tất cả các kích thích gây khử hạt đều dẫn đến sự hình thành eicosanoid. Các phản vệ tố (anaphylatoxin) và neuropeptide hoạt hóa tế bào mast theo cách thức mà tại đó lượng eicosanoid được sản sinh là tối thiểu78-80.

Prostaglandin

Prostaglandin D₂ (PGD₂) là prostaglandin chủ đạo do các tế bào mast sản xuất, thường xuất hiện trong dịch tiết phế quản hoặc dịch mũi sau khi tiếp xúc với dị nguyên 81,82. Khả năng sản xuất mạnh mẽ hoạt chất trung gian này của tế bào mast là một dấu chỉ điểm đặc trưng cho tình trạng hoạt hóa tế bào mast. Chất chuyển hóa của nó (9-alpha, 11-beta-PGF₂) được tìm thấy trong nước tiểu của bệnh nhân tăng dưỡng bào hệ thống (systemic mastocytosis) và hen suyễn do aspirin 83,84. Vai trò của PGD₂ trong các phản ứng dị ứng càng được khẳng định qua các nghiên cứu trên chuột thiếu thụ thể DP1 của PGD₂; những đối tượng này cho thấy mức độ phản ứng đường thở giảm đi trong mô hình hen suyễn thực nghiệm 85.

Liệu pháp salicylate có thể được sử dụng để kiểm soát quá trình sinh tổng hợp PGD₂ trong các bệnh lý này. Tuy nhiên, do phản ứng quá mẫn cá biệt với liều thấp acetylsalicylate, việc điều trị phải được bắt đầu trong môi trường có kiểm soát y tế nghiêm ngặt 84,86. (Xem thêm: “Bệnh tăng tế bào mast (ở da và toàn thân) ở người lớn: Dịch tễ học, sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán” và “Bệnh lý đường hô hấp do aspirin làm nặng thêm”).

Tiêm PGD₂ trong da dẫn đến phản ứng sẩn và đỏ da do giãn mạch và tăng tính thấm thành mạch 87, đồng thời hít PGD₂ gây co thắt cơ trơn đường thở 88. PGD₂ còn có khả năng ức chế kết tập tiểu cầu, hóa hướng động bạch cầu trung tính và hoạt hóa bạch cầu ái toan 89-91. Ngoài ra, PGD₂ đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy giấc ngủ; khi đo nồng độ trong dịch não tủy của chuột, chất này cho thấy nhịp sinh học với mức tăng cao trong tình trạng thiếu ngủ 92. Hiện vẫn chưa rõ liệu các tế bào mast có đóng góp vào nồng độ PGD₂ trong não hay không. Phản ứng đỏ bừng da khi dùng thuốc niacin cũng được trung gian bởi PGD₂ 93. Tác dụng ngoại ý này của niacin và các biện pháp ức chế PGD₂ sẽ được trình bày riêng biệt. (Xem thêm: “Làm giảm cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp bằng các thuốc không phải statin và chất ức chế PCSK9”, phần về ‘Axit nicotinic (niacin)’).

Tế bào mast ở các mô khác nhau có khả năng tạo ra eicosanoid với mức độ khác nhau. Ở da hoặc phổi, khi được hoạt hóa bởi IgE và kháng nguyên, tế bào mast tạo ra PGD₂ và LTC₄ với tỉ lệ tương đương nhau, trong khi đó, tế bào mast tại phổi tạo ra lượng LTC₄ gấp 10 lần so với PGD₂ 74,94.

Cysteinyl leukotriene

Tế bào mast ở người sau khi hoạt hóa sẽ sản xuất chất tiền thân của nhóm cysteinyl leukotriene là LTC₄, cùng với một lượng nhỏ LTB₄ 95. Sự sản xuất LTB₄ từ tế bào mast ở chuột có vai trò liên quan đến quá trình thu hút đặc hiệu tế bào T đến phổi trong các phản ứng viêm dị ứng 96,97. LTC₄ được vận chuyển qua màng nhờ chất mang và sau đó chuyển hóa trong môi trường ngoại bào thành các chất chuyển hóa có hoạt tính tại thụ thể là LTD₄ và LTE₄ 98. Cysteinyl leukotriene thực hiện chức năng sinh học thông qua việc hoạt hóa ba thụ thể riêng biệt:

• Cysteinyl leukotriene receptor 1 (CysLT₁R): Đây là thụ thể có ái lực cao đối với LTD₄ và gắn kết với LTC₄, LTE₄ với ái lực thấp hơn. CysLT₁R trung gian quá trình co thắt cơ trơn phụ thuộc vào cysteinyl leukotriene và bị ức chế bởi các thuốc như montelukast, zafirlukast và pranlukast.
• CysLT₂R: Thụ thể này không bị ảnh hưởng bởi montelukast và các chất đối kháng CysLT₁R khác, đồng thời gắn kết với LTC₄ và LTD₄ với ái lực tương đương. Cả CysLT₁R và CysLT₂R đều được biểu hiện rộng rãi trên các tế bào cấu trúc và tế bào tạo máu, bao gồm cả tế bào mast.
• CysLT₃R (hay còn gọi là OXGR1 hoặc GPR99): Đây là thụ thể có ái lực cao với LTE₄ và chủ yếu được tìm thấy trên các tế bào biểu mô 99.

Cysteinyl leukotriene làm tăng tính thấm vi mạch và là những chất cảm ứng mạnh mẽ gây đáp ứng sẩn – đỏ (wheal-and-flare) kéo dài 100. Khi hít phải, các hợp chất này gây co thắt phế quản ở người bình thường với hiệu lực mạnh hơn histamine hơn 1000 lần 101,102. Nồng độ của cysteinyl leukotriene hoặc các chất chuyển hóa của chúng tăng cao trong dịch tiết mũi ở bệnh nhân viêm mũi dị ứng, trong dịch rửa phế quản phế nang và nước tiểu của bệnh nhân hen trong nhiều tình cảnh lâm sàng khác nhau, cũng như trong máu tĩnh mạch thoát lưu ở bệnh nhân nổi mề đay do lạnh 103-106. LTE₄ cũng có thể đóng vai trò như một yếu tố tự tiết (autocrine factor) đối với tế bào mast, giúp tăng cường tăng sinh, sự sống sót và bài tiết PGD₂ của tế bào này 107-109.

Các thuốc ức chế quá trình sản xuất cysteinyl leukotriene (như zileuton) hoặc ức chế tác động của chúng tại thụ thể (như montelukast, zafirlukast và các thuốc khác) được sử dụng trong quản lý bệnh hen, viêm mũi dị ứng và một số thể quá mẫn với thuốc. (Xem “Các thuốc kháng leukotriene trong quản lý bệnh hen”.)

Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (Platelet-activating factor – PAF)

PAF được sản xuất và bài tiết bởi các dưỡng bào (mast cells) ở chuột và người sau khi được kích thích, thông qua tác động của enzyme phospholipase A2 110,111. PAF hoạt động thông qua một thụ thể đặc hiệu để hóa hướng động các bạch cầu ái toan, bạch cầu trung tính, bạch cầu đơn nhân và đại thực bào 112-114, đồng thời kích thích đại thực bào sản xuất cytokine 115. Tại mô, PAF gây co thắt phế quản và tăng tính thấm thành mạch 116. PAF trên bề mặt nội mô tương tác với bạch cầu trung tính, dẫn đến thay đổi biểu hiện integrin của chúng, qua đó gắn kết với phân tử kết dính gian bào 1 (ICAM-1) trên tế bào nội mô, từ đó thúc đẩy quá trình bám dính và xuyên mạch của bạch cầu trung tính 117.

Sự thiếu hụt PAF acetylhydrolase, một enzyme giúp bất hoạt PAF, có liên quan đến bệnh hen suyễn ở một số quần thể nhất định cũng như các tình trạng phản vệ nghiêm trọng 118,119. Chất đối vận PAF, Y24180, đã được chứng minh giúp cải thiện chức năng phổi ở một số bệnh nhân hen suyễn 120. (Xem “Sinh lý bệnh của phản vệ”.)

CYTOKINE VÀ CHEMOKINE

Dưỡng bào ngày càng được công nhận là nguồn cung cấp các cytokine đa chức năng, góp phần vào việc chiêu mộ và hoạt hóa các tế bào khác trong vi môi trường viêm 121. Các dưỡng bào có kiểu hình protease trong hạt bài tiết khác nhau sẽ biểu hiện hồ sơ cytokine khác biệt, cho thấy sự không đồng nhất phụ thuộc vào vị trí khu trú tại mô 122.

Dưỡng bào là nguồn sản xuất các cytokine của tế bào T hỗ trợ loại 2 (Th2), đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì đáp ứng dị ứng. Cả dưỡng bào ở người chứa tryptase (MCT) và dưỡng bào chứa tryptase và chymase (MCTC) đều biểu hiện bản phiên mã và protein miễn dịch của interleukin (IL)-4 tại chỗ 122,123, và các dưỡng bào phổi nuôi cấy từ người giải phóng IL-4 sau khi được hoạt hóa bởi IgE và kháng nguyên 124.

Interleukin 4

IL-4 tham gia vào quá trình phát triển và điều hòa tăng cường tế bào Th2, cần thiết cho quá trình sinh tổng hợp IgE, đồng thời kích thích sản xuất các cysteinyl leukotriene thông qua vòng phản hồi dương tính, dẫn đến tình trạng tăng sản dưỡng bào phản ứng 107.

Interleukin 5

Dưỡng bào phổi ở người giải phóng IL-5 khi được hoạt hóa ex vivo thông qua thụ thể ái lực cao với IgE, là Fc-epsilon-RI. IL-5 là một yếu tố quan trọng trong quá trình trưởng thành và bảo vệ tế bào bạch cầu ái toan 125. Các dưỡng bào có nguồn gốc từ tủy xương của người được nuôi cấy giải phóng yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt-đại thực bào (GM-CSF) sau khi được hoạt hóa qua Fc-epsilon-RI 126.

Interleukin 9

IL-9, ban đầu được xác định là một yếu tố tăng trưởng tế bào T và tế bào mast, được sản xuất đồng thời cùng các cytokine Th2 khác bởi các tế bào CD4⁺ Th2 127. Trong mô hình thực nghiệm về dị ứng thực phẩm, các tế bào mast sản xuất IL-9 được huy động đến ruột 128. Ngoài ra, các bản phiên mã của IL-9 và tế bào mast cũng tăng lên ở ruột của bệnh nhân có cơ địa dị ứng kèm dị ứng thực phẩm 128.

Interleukin 33

IL-33 là một alarmin liên quan đến nhiều bệnh lý, bao gồm các bệnh lý dị ứng. Hiện có bằng chứng cho thấy việc ức chế IL-33 giúp cải thiện tình trạng viêm da trong viêm da cơ địa 129.

Tumor necrosis factor alpha

Tumor necrosis factor (TNF) alpha (hay còn gọi là cachexin) là cytokine đầu tiên được xác định khu trú trong các tế bào mast ở người 130. Một lượng nhỏ TNF-alpha có thể được dự trữ sẵn trong các hạt bài tiết, nhưng phần lớn được sản xuất khi có hoạt hóa miễn dịch 131.

Các nghiên cứu trên chuột thiếu tế bào mast đã chứng minh vai trò quan trọng của TNF-alpha có nguồn gốc từ tế bào mast trong việc huy động bạch cầu trung tính khi viêm phúc mạc do vi khuẩn, bảo vệ cơ thể khỏi sốc nội độc tố và thúc đẩy phản ứng miễn dịch ban đầu thông qua việc điều hướng sự di cư của các tế bào trình diện kháng nguyên (tế bào gai) đến các hạch bạch huyết vùng 132-134. TNF-alpha từ tế bào mast còn làm tăng biểu hiện của các phân tử kết dính nội mô, như phân tử kết dính nội mô-bạch cầu 1 (ELAM-1) và ICAM-1, từ đó tạo điều kiện cho sự kết dính và xâm nhập của bạch cầu ái toan và tế bào T vào ổ viêm 135,136. Bên cạnh đó, TNF-alpha từ tế bào mast cũng có thể là nguyên nhân gây phì đại hạch bạch huyết khi đáp ứng với viêm do vi khuẩn 137.

Transforming growth factor beta

Các bản phiên mã của transforming growth factor (TGF) beta, một yếu tố hoạt hóa nguyên bào sợi và kích thích tăng sinh mạnh mẽ, đã được tìm thấy trong các tế bào mast ở người từ mô phổi xơ hóa và màng hoạt dịch khớp trong viêm khớp dạng thấp 138.

Chemokine

Tế bào mast giải phóng nhiều loại chemokine, bao gồm chemokine CC là protein 1 hóa hướng động đại thực bào (MCP-1 hay CCL2) và chemokine CXC là IL-8, giúp thúc đẩy hóa hướng động bạch cầu trung tính 139-141. Các bản phiên mã của IL-1b, IL-3 và yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGF) có thể được kích thích sản xuất ở dòng tế bào mast người 1 (HMC-1); các nghiên cứu trên chuột cũng chỉ ra rằng IL-1 từ tế bào mast đóng vai trò then chốt trong các bệnh lý viêm khớp 142,143.