Hướng dẫn lâm sàng

Trang chủ

Tụ cầu vàng kháng Methicillin (MRSA) ở người lớn: Điều trị nhiễm khuẩn huyết

Xuất bản:

Cập nhật:

MỤC LỤC

TÓM TẮT

Dữ liệu kháng sinh đồ

Dữ liệu về ảnh hưởng của kháng sinh đồ đối với đáp ứng lâm sàng trong điều trị hiện còn nhiều mâu thuẫn; ngoài nồng độ ức chế tối thiểu (MIC), các yếu tố khác cũng có thể ảnh hưởng đến kết quả lâm sàng. Vì lý do này, các yếu tố lâm sàng (bao gồm sự cải thiện triệu chứng và thời gian làm sạch vi khuẩn huyết) là những chỉ số quan trọng nhất để đánh giá đáp ứng với liệu pháp kháng sinh. (Xem ‘Giải thích dữ liệu kháng sinh đồ’ ở dưới.)

Điều trị ban đầu

Điều trị ban đầu nhiễm khuẩn huyết do tụ cầu vàng kháng methicillin (Staphylococcus aureus kháng methicillin – MRSA) bao gồm liệu pháp đơn trị liệu bằng vancomycin hoặc daptomycin. (Xem ‘Điều trị ban đầu’ ở dưới.)

Điều trị theo cá thể hóa

Sau khi bắt đầu điều trị kháng sinh cho nhiễm khuẩn huyết MRSA, cần thực hiện cấy máu lặp lại để xác định tình trạng đã làm sạch vi khuẩn huyết hay chưa. Nếu không làm sạch được vi khuẩn huyết trong vòng 48 đến 72 giờ sau khi bắt đầu liệu pháp, cần tiến hành đánh giá thêm. (Xem ‘Điều chỉnh điều trị theo tình trạng lâm sàng’ ở dưới.)

Đáp ứng ban đầu thuận lợi

(Xem ‘Đáp ứng thuận lợi với điều trị ban đầu’ ở dưới):

Đối với những bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng thuận lợi với điều trị ban đầu (làm sạch vi khuẩn huyết trong vòng 48 đến 72 giờ), chúng tôi tiếp tục điều trị bằng liệu pháp đơn trị liệu với vancomycin hoặc daptomycin (bảng 1). Các phương pháp tiếp cận thay thế bao gồm hoàn tất điều trị bằng dalbavancin (một kháng sinh đường tĩnh mạch tác dụng kéo dài) hoặc liệu pháp kháng sinh đường uống; các phương pháp này cần được nghiên cứu thêm trong điều trị nhiễm MRSA.

Đáp ứng ban đầu không thuận lợi

Bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng không thuận lợi với điều trị ban đầu (vi khuẩn huyết kéo dài quá 48 đến 72 giờ, sốt dai dẳng và không cải thiện lâm sàng) cần được đánh giá thêm để tìm các ổ nhiễm trùng tiềm ẩn có thể cần dẫn lưu; quyết định này nên dựa trên bệnh sử và thăm khám lâm sàng. Ngoài ra, cần xem xét kỹ kết quả kháng sinh đồ (của cả chủng phân lập ban đầu cũng như chủng phân lập tái phát) về độ nhạy với vancomycin cũng như các thuốc thay thế khác. (Xem ‘Đáp ứng không thuận lợi với điều trị ban đầu’ ở dưới.)

Đối với bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết kéo dài (quá 48 đến 72 giờ) mà không có ổ nhiễm trùng có thể loại bỏ được, chúng tôi sẽ điều chỉnh phác đồ kháng sinh:

  • Đối với bệnh nhân không rõ nguồn gốc nhiễm khuẩn huyết và có nguy cơ cao dẫn đến tiên lượng kém (bao gồm tình trạng bệnh nặng, tuổi >65, bệnh thận, nhiễm trùng cột sống, sử dụng ma túy đường tiêm, và/hoặc đã từng điều trị bằng vancomycin trước đó), chúng tôi đề xuất chuyển sang liệu pháp phối hợp daptomycin và ceftaroline (Khuyến cáo 2C), nếu dữ liệu kháng sinh đồ hỗ trợ. Chúng tôi tiếp tục liệu pháp phối hợp cho đến khi vi khuẩn huyết được làm sạch kèm theo hết sốt và cải thiện lâm sàng, sau đó hoàn tất điều trị bằng đơn trị liệu daptomycin.
  • Đối với bệnh nhân có nguồn gốc nhiễm khuẩn huyết rõ ràng (như nhiễm trùng da/mô mềm) và không có các yếu tố nguy cơ nêu trên, chúng tôi đề xuất chuyển từ vancomycin sang đơn trị liệu daptomycin (Khuyến cáo 2C). Tuy nhiên, không nên sử dụng daptomycin cho bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết có nguồn gốc từ viêm phổi; vấn đề này được thảo luận riêng. (Xem “Điều trị viêm phổi mắc phải tại bệnh viện và viêm phổi liên quan đến thở máy ở người lớn”, phần ‘MRSA’.)

Thời gian điều trị

Thời gian điều trị được thảo luận riêng. (Xem “Tiếp cận lâm sàng tình trạng nhiễm khuẩn huyết do Staphylococcus aureus ở người lớn”, phần ‘Hoàn tất liệu pháp kháng sinh’”.)

GIỚI THIỆU

Nội dung này sẽ xem xét các vấn đề liên quan đến điều trị nhiễm khuẩn huyết do Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA) ở người lớn (trong trường hợp không kèm viêm nội tâm mạc).

Các vấn đề chung về tiếp cận lâm sàng đối với bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do S. aureus sẽ được thảo luận ở phần riêng. (Xem “Tiếp cận lâm sàng nhiễm khuẩn huyết do Staphylococcus aureus ở người lớn”, phần ‘Tiếp cận lâm sàng’.)

Các vấn đề liên quan đến điều trị viêm nội tâm mạc do MRSA sẽ được thảo luận riêng. (Xem “Liệu pháp kháng sinh trong viêm nội tâm mạc van nguyên phát bên trái”, phần về ‘Tụ cầu vàng kháng methicillin’ và “Liệu pháp kháng khuẩn trong viêm nội tâm mạc van nhân tạo”, phần ‘Staphylococci’.)

Các vấn đề khác liên quan đến MRSA sẽ được thảo luận riêng:

Các vấn đề liên quan đến điều trị nhiễm khuẩn huyết do các chủng S. aureus trung gian với vancomycin và kháng vancomycin (nồng độ ức chế tối thiểu $\text{MIC}$ của vancomycin $\ge 4$) sẽ được thảo luận riêng. (Xem “Nhiễm khuẩn huyết do Staphylococcus aureus giảm nhạy cảm với vancomycin”, phần về ‘Nhiễm trùng do VISA hoặc VRSA’.)

TIẾP CẬN LÂM SÀNG

Các vấn đề chung về tiếp cận lâm sàng trong điều trị nhiễm khuẩn huyết do MRSA, bao gồm khai thác bệnh sử và thăm khám thực thể, hội chẩn chuyên khoa truyền nhiễm, siêu âm tim, chẩn đoán hình ảnh và kiểm soát nguồn nhiễm, sẽ được thảo luận riêng. (Xem “Tiếp cận lâm sàng nhiễm khuẩn huyết do Staphylococcus aureus ở người lớn”, phần ‘Tiếp cận lâm sàng’.)

GIẢI THÍCH KẾT QUẢ KHÁNG SINH ĐỒ

Ngưỡng MIC

Kháng methicillin ở S. aureus được xác định khi nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của oxacillin ≥ 4 mcg/mL 1.

Các ngưỡng MIC vancomycin đối với S. aureus (ưu tiên xác định bằng phương pháp E-test) do Viện Tiêu chuẩn Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ (CLSI) thiết lập như sau 1:

  • Nhạy cảm: MIC ≤ 2 mcg/mL
  • Trung gian: MIC từ 4 đến 8 mcg/mL
  • Kháng: MIC ≥ 16 mcg/mL

Các ngưỡng MIC vancomycin đối với S. aureus theo Ủy ban Kiểm tra Kháng kháng sinh Châu Âu (EUCAST) như sau:

  • Nhạy cảm: MIC ≤ 2 mg/L
  • Kháng: MIC > 2 mg/L

Kết quả điều trị

Các dữ liệu về ảnh hưởng của độ nhạy cảm kháng sinh đối với đáp ứng điều trị hiện còn nhiều mâu thuẫn, và các yếu tố khác (ngoài MIC) có khả năng cũng ảnh hưởng đến kết quả lâm sàng. Vì lý do này, các yếu tố lâm sàng (bao gồm sự cải thiện triệu chứng và thời gian làm sạch vi khuẩn huyết) là những chỉ số quan trọng nhất để đánh giá đáp ứng với liệu pháp kháng khuẩn.

Dữ liệu về kết quả điều trị dựa trên MIC còn nhiều ý kiến trái chiều

  • Một số nghiên cứu cho thấy kết quả lâm sàng kém hơn khi điều trị bằng vancomycin đối với tình trạng nhiễm trùng do tụ cầu vàng kháng methicillin (Staphylococcus aureus – MRSA) có MIC vancomycin $\ge$ 2 mcg/mL 2-8, trong khi các nghiên cứu khác lại không thấy điều này 9-12.
  • Một phân tích gộp năm 2012 bao gồm 22 nghiên cứu đã ghi nhận tỷ lệ tử vong tăng ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết MRSA (MIC vancomycin $\ge$ 2 mcg/mL theo phương pháp E-test) được điều trị bằng vancomycin (tỷ số chênh [OR] 1,7; khoảng tin cậy [CI] 95% 1,3-2,2); tỷ lệ tử vong tăng không được ghi nhận ở các trường hợp có MIC vancomycin $\le$ 1,5 mcg/mL 6.
  • Tương tự, trong một nghiên cứu hồi cứu năm 2016 trên 170 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết MRSA (MIC vancomycin từ 1,5 đến 2 mcg/mL), việc điều trị bằng vancomycin có liên quan đến tỷ lệ thất bại điều trị cao hơn (24 so với 11%) và tỷ lệ biến chứng thận cao hơn (23 so với 9%) so với daptomycin 13.
  • Tuy nhiên, một phân tích gộp năm 2014 bao gồm 38 nghiên cứu với hơn 8200 đợt nhiễm khuẩn huyết S. aureus cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong giữa nhóm bệnh nhân có chủng vi khuẩn có MIC vancomycin cao ($\ge$ 1,5 mg/L) và nhóm có MIC vancomycin thấp (< 1,5 mg/L) 9.
  • Tương tự, một nghiên cứu tiến cứu năm 2016 trên 429 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết S. aureus ghi nhận không có mối liên quan giữa MIC vancomycin và tỷ lệ tử vong trong vòng 30 hoặc 90 ngày 12.

Các yếu tố khác (ngoài MIC) có thể ảnh hưởng đến kết quả lâm sàng

  • Có các yếu tố khác (ngoài MIC vancomycin) góp phần vào kết quả lâm sàng; trong một nghiên cứu trên 532 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết S. aureus, những bệnh nhân nhiễm các chủng có MIC vancomycin > 1,5 mcg/mL (theo phương pháp E-test) có kết quả lâm sàng kém hơn so với những người nhiễm các chủng có MIC vancomycin $\le$ 1,5 mcg/mL 7; kết quả này không phụ thuộc vào khả năng nhạy cảm với methicillin hay việc bệnh nhân được điều trị bằng vancomycin hay beta-lactam.

Ngoài ra, tình trạng thất bại lâm sàng đã được ghi nhận ở những bệnh nhân không có bằng chứng kháng vancomycin 14; một số trường hợp thất bại này xảy ra ở bệnh nhân nhiễm khuẩn có tính kháng không đồng nhất (heteroresistance – trong đó các quần thể vi sinh vật phụ có MIC vancomycin cao hơn), mặc dù vẫn chưa chắc chắn liệu tính kháng không đồng nhất có phải là nguyên nhân gây thất bại điều trị bằng vancomycin hay không 15. (Xem “Tổng quan về xét nghiệm độ nhạy cảm kháng sinh”, phần ‘Kháng không đồng nhất’.)

LIỆU PHÁP KHÁNG VI SINH VẬT

Điều trị nhiễm khuẩn huyết do Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA) bao gồm kiểm soát nguồn nhiễm kịp thời (như rút catheter tĩnh mạch nhiễm khuẩn và/hoặc dẫn lưu các ổ mủ nếu có) cũng như bắt đầu liệu pháp kháng vi sinh vật thích hợp.

Điều trị ban đầu

Điều trị ban đầu nhiễm khuẩn huyết MRSA bao gồm liệu pháp đơn trị với vancomycin hoặc daptomycin 16. (Xem ‘Phác đồ điều trị’ dưới đây và ‘Các thuốc thay thế’ dưới đây.)

Các vấn đề liên quan đến điều trị kinh nghiệm nhiễm khuẩn huyết S. aureus (trước khi có kết quả kháng sinh đồ) được thảo luận riêng. (Xem “Tiếp cận lâm sàng nhiễm khuẩn huyết Staphylococcus aureus ở người lớn”, phần ‘Điều trị kháng sinh kinh nghiệm’.)

Điều chỉnh điều trị theo tình trạng lâm sàng

Sau khi bắt đầu điều trị kháng sinh cho nhiễm khuẩn huyết MRSA, cần thực hiện cấy máu lại để xác nhận tình trạng sạch khuẩn. Tình trạng nhiễm khuẩn huyết kéo dài (tức là từ 48 đến 72 giờ sau khi bắt đầu điều trị) có liên quan đến việc gia tăng tỷ lệ bệnh tật và tử vong 17-19. Nếu không đạt được tình trạng sạch khuẩn trong vòng 48 đến 72 giờ sau khi bắt đầu liệu pháp điều trị, cần tiến hành đánh giá thêm. (Xem ‘Đáp ứng kém với điều trị ban đầu’ dưới đây.)

Đáp ứng tốt với điều trị ban đầu

Một đáp ứng lâm sàng tốt với điều trị ban đầu bao gồm tình trạng vi khuẩn huyết trở về âm tính trong vòng 48 đến 72 giờ, hết sốt và các dấu hiệu lâm sàng cải thiện.

Điều trị đường tiêm

  • Cách tiếp cận tối ưu để điều trị những bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng tốt vẫn chưa được xác định rõ; cho đến nay, đơn trị liệu đường tiêm (với vancomycin hoặc daptomycin) vẫn là tiêu chuẩn điều trị 20. Một số nhà nghiên cứu đã đề xuất liệu pháp phối hợp đường tiêm cho những bệnh nhân không rõ nguồn gốc nhiễm khuẩn huyết và có các yếu tố nguy cơ dẫn đến tiên lượng xấu (bao gồm tình trạng bệnh nặng, tuổi >65, bệnh thận, nhiễm trùng cột sống, tiêm chích ma túy, và/hoặc đã từng điều trị bằng vancomycin trước đó) 21. Tuy nhiên, hiện vẫn chưa có đủ bằng chứng để hỗ trợ liệu pháp phối hợp; cần có thêm các nghiên cứu tiếp theo.

Đơn trị liệu

  • Đối với bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do MRSA có đáp ứng lâm sàng với điều trị ban đầu bằng vancomycin, chúng tôi khuyến cáo tiếp tục điều trị bằng vancomycin. Daptomycin là một lựa chọn thay thế có thể chấp nhận được; ceftobiprole cũng là một tác nhân thay thế tiềm năng (bảng 1) 20. (Xem ‘Vancomycin’ bên dưới, ‘Daptomycin’ bên dưới và ‘Các tác nhân thay thế’ bên dưới.)
  • Tại những khu vực có sẵn teicoplanin, một số nơi sử dụng thuốc này làm lựa chọn hàng đầu cho liệu pháp điều trị ban đầu nhiễm khuẩn huyết do S. aureus, trong khi những nơi khác ưu tiên sử dụng cho bệnh nhân không dung nạp vancomycin 22. (Xem ‘Teicoplanin (tại các khu vực có sẵn)’ bên dưới.)

Liệu pháp phối hợp

  • Các dữ liệu về việc sử dụng liệu pháp phối hợp được thảo luận dưới đây. (Xem ‘Liệu pháp phối hợp’ bên dưới.)

Vai trò của dalbavancin trong việc hoàn tất điều trị

  • Dalbavancin, một loại lipoglycopeptide tác dụng kéo dài dùng đường tiêm tĩnh mạch, là một phác đồ thay thế để điều trị nhiễm khuẩn huyết do S. aureus, bao gồm liều dùng (1500 mg) vào ngày 1 và ngày 8 mà không cần phải thiết lập đường truyền tĩnh mạch lâu dài. Không nên dùng dalbavancin cho bệnh nhân quá mẫn với vancomycin. Ngoài ra, việc sử dụng dalbavancin có thể bị hạn chế bởi chi phí và yêu cầu phải tiêm truyền (tại nhà hoặc tại trung tâm truyền dịch). Các dữ liệu lâm sàng hỗ trợ việc sử dụng dalbavancin được thảo luận riêng. (Xem “Tiếp cận lâm sàng nhiễm khuẩn huyết do Staphylococcus aureus ở người lớn”, phần ‘Đường dùng thuốc’.)

Vai trò của kháng sinh đường uống trong việc hoàn tất điều trị

Đáp ứng kém với điều trị ban đầu

Bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng kém với điều trị ban đầu (tình trạng nhiễm khuẩn huyết kéo dài quá 48 đến 72 giờ, sốt kéo dài và các biểu hiện lâm sàng không cải thiện) cần được đánh giá thêm và điều chỉnh kháng sinh như sau:

Đánh giá lâm sàng

Cần đánh giá để tìm các ổ nhiễm trùng tiềm ẩn có thể cần can thiệp ngoại khoa (ví dụ: dẫn lưu). Phương pháp chẩn đoán hình ảnh nên được cá thể hóa dựa trên các phát hiện từ bệnh sử và thăm khám lâm sàng. Các ổ nhiễm trùng kéo dài (như nhiễm trùng xương sâu, áp xe, vật liệu cấy ghép còn sót lại hoặc nguồn nhiễm trùng nội mạch) cần được xử trí thích hợp 26. (Xem “Tiếp cận lâm sàng tình trạng nhiễm khuẩn huyết do Staphylococcus aureus ở người lớn”, phần ‘Đánh giá chẩn đoán’.)

Cần rà soát kỹ các kết quả kháng sinh đồ (của chủng phân lập ban đầu cũng như các chủng phân lập phát sinh trong quá trình điều trị) để xem mức độ nhạy cảm với vancomycin, daptomycin hoặc các thuốc thay thế khác. Việc tái phân lập được S. aureus từ các vị trí vô khuẩn thông thường mặc dù đã điều trị bằng kháng sinh có vẻ phù hợp cần phải cảnh giác với sự xuất hiện của các chủng S. aureus giảm nhạy cảm với vancomycin hoặc daptomycin, ngay cả khi nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của chủng ban đầu vẫn nằm trong ngưỡng nhạy cảm 2,27-29.

Điều chỉnh kháng sinh

− Ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết kéo dài (quá 48 đến 72 giờ) mà không có ổ nhiễm trùng có thể loại bỏ được, cần nghi ngờ thất bại điều trị kháng sinh và cần phải điều chỉnh kháng sinh 17,20,30-32.

Hiện chưa xác định được phương án kháng sinh tối ưu; chưa có các thử nghiệm lâm sàng để hướng dẫn quản lý trong những tình huống như vậy. Các lựa chọn bao gồm: 1) chuyển từ vancomycin sang đơn trị liệu daptomycin hoặc 2) chuyển từ đơn trị liệu sang phối hợp liệu pháp:

Chuyển từ vancomycin sang đơn trị liệu daptomycin

− Đối với những bệnh nhân có nguồn nhiễm khuẩn huyết rõ ràng (như nhiễm trùng da/mô mềm) và không có các yếu tố nguy cơ nêu trên, chúng tôi ưu tiên chuyển sang đơn trị liệu daptomycin 20. (Xem ‘Daptomycin’ bên dưới.)

Cần thận trọng khi điều trị nhiễm S. aureus bằng daptomycin trong trường hợp thất bại với vancomycin; hiếm khi ghi nhận tình trạng S. aureus không nhạy cảm với daptomycin khi nhiễm khuẩn huyết vẫn kéo dài dù đã dùng vancomycin 33. Ngoài ra, tình trạng nhiễm khuẩn huyết do tụ cầu phát sinh trong khi đang điều trị ở bệnh nhân dùng daptomycin có thể phản ánh sự xuất hiện của chủng kháng daptomycin; khả năng này cần được đánh giá bằng cách làm kháng sinh đồ trên các chủng phân lập mới.

Đối với bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết có nguồn gốc từ viêm phổi, không nên sử dụng daptomycin; phương pháp điều trị viêm phổi do MRSA được thảo luận riêng. (Xem “Điều trị viêm phổi mắc phải tại bệnh viện và viêm phổi liên quan đến thở máy ở người lớn”, phần ‘MRSA’.)

Chuyển từ đơn trị liệu sang phối hợp liệu pháp

Đối với những bệnh nhân có nguồn nhiễm khuẩn huyết rõ ràng (như nhiễm trùng da/mô mềm), không có các yếu tố nguy cơ nêu trên và ban đầu được điều trị bằng daptomycin (trong trường hợp không dung nạp vancomycin), chúng tôi ưu tiên chuyển sang phối hợp liệu pháp. Cần thực hiện cấy máu lại; nếu xác định được chủng mới, cần đánh giá lại mức độ nhạy cảm với daptomycin.

Đối với những bệnh nhân không có nguồn nhiễm khuẩn huyết rõ ràng và có nguy cơ cao dẫn đến tiên lượng xấu (bao gồm tình trạng bệnh nặng, tuổi >65, bệnh thận, nhiễm trùng cột sống, sử dụng ma túy đường tiêm, và/hoặc đã từng dùng vancomycin trước đó) 19,21,34, chúng tôi ưu tiên chuyển từ đơn trị liệu vancomycin sang phối hợp liệu pháp 21. (Xem ‘Phối hợp liệu pháp’ bên dưới.)

Trong các phác đồ phối hợp, chúng tôi ưu tiên sử dụng daptomycin phối hợp với ceftaroline nếu có dữ liệu kháng sinh đồ hỗ trợ 35. Trong những trường hợp này, chúng tôi chỉ định phối hợp liệu pháp cho đến khi tình trạng nhiễm khuẩn huyết được kiểm soát, hết sốt và cải thiện lâm sàng, sau đó hoàn tất điều trị bằng đơn trị liệu (daptomycin hoặc ceftaroline, tùy vào tình hình lâm sàng). (Xem ‘Phối hợp liệu pháp’ bên dưới.)

Thời gian điều trị

Thời gian điều trị nhiễm khuẩn huyết do S. aureus được thảo luận riêng. (Xem “Tiếp cận lâm sàng nhiễm khuẩn huyết do Staphylococcus aureus ở người lớn”, phần ‘Hoàn tất liệu pháp kháng sinh’.)

PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ

Liệu pháp đơn trị

Các thuốc ưu tiên

Vancomycin

Vancomycin là kháng sinh nhóm glycopeptide có tác dụng diệt khuẩn thông qua việc ức chế tổng hợp thành tế bào; trong ống nghiệm (in vitro), thuốc diệt tụ cầu chậm hơn so với các kháng sinh nhóm beta-lactam và có hiệu quả kém hơn beta-lactam trong điều trị nhiễm khuẩn huyết do S. aureus nhạy cảm với methicillin 4,36-40.

Vancomycin là kháng sinh có kinh nghiệm lâm sàng tích lũy lớn nhất trong điều trị nhiễm khuẩn huyết do Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA) 20.

Tỷ lệ tử vong liên quan đến liệu pháp đơn trị vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn huyết do S. aureus là 20 đến 25% 34.

Liều dùng được thảo luận riêng; cần phải theo dõi sát do nguy cơ độc tính trên thận. (Xem “Vancomycin: Liều dùng đường tiêm, theo dõi và các tác dụng không mong muốn ở người lớn”.)

Daptomycin

Daptomycin là kháng sinh lipopeptide vòng có tác dụng diệt khuẩn và hoạt tính phụ thuộc vào nồng độ 41,42. (Xem “Tổng quan về Daptomycin”.)

Liều dùng điều trị nhiễm khuẩn huyết (theo phê duyệt của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ [FDA]) là 6 mg/kg tiêm tĩnh mạch (IV) mỗi ngày một lần; tuy nhiên, chúng tôi ưu tiên mức liều cao hơn từ 8 đến 10 mg/kg IV mỗi ngày một lần vì daptomycin thể hiện khả năng diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ 43,44.

Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của daptomycin có thể tăng lên trong quá trình điều trị và có thể chịu ảnh hưởng của việc sử dụng vancomycin trước đó 16. Do đó, cần thực hiện kháng sinh đồ trước khi điều trị và lặp lại nếu có kết quả cấy máu dương tính trong khi điều trị, đặc biệt là khi điều trị kéo dài và/hoặc có bằng chứng vi sinh về tình trạng nhiễm trùng dai dẳng 20.

Các tác dụng phụ liên quan đến daptomycin bao gồm bệnh cơ, bệnh đa dây thần kinh ngoại biên và viêm phổi bạch cầu ái toan 45. Cần theo dõi định kỳ nồng độ creatine kinase trong huyết thanh ít nhất mỗi tuần một lần; nên ngừng daptomycin ở những bệnh nhân có triệu chứng bệnh cơ và nồng độ creatine phosphokinase (CPK) $\ge$ 5 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN), hoặc ở những bệnh nhân không có triệu chứng nhưng có CPK $\ge$ 10 lần ULN. (Xem “Tổng quan về Daptomycin”.)

Dữ liệu về hiệu quả của daptomycin bao gồm:

  • Một thử nghiệm ngẫu nhiên năm 2006 trên 246 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do S. aureus (trong đó có 89 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do MRSA) cho thấy daptomycin không kém hơn so với penicillin kháng tụ cầu hoặc vancomycin kết hợp với gentamicin liều thấp trong điều trị nhiễm khuẩn huyết do S. aureus 16. Tại thời điểm thử nghiệm, phác đồ đối chứng là phác đồ chuẩn; tuy nhiên, việc sử dụng aminoglycoside hiệp đồng không còn được dùng thường quy để điều trị nhiễm trùng S. aureus do lo ngại liên quan đến tình trạng suy giảm chức năng thận. Kết quả thành công được ghi nhận ở 44% bệnh nhân dùng daptomycin và 42% bệnh nhân dùng penicillin kháng tụ cầu hoặc vancomycin kết hợp gentamicin liều thấp (chênh lệch tuyệt đối 2,4%, 95% CI -10,2% đến 15,1%). Phân tích dưới nhóm của nghiên cứu này cho thấy không có sự khác biệt về kết quả ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết biến chứng. Tuy nhiên, tỉ lệ thất bại về vi sinh ở nhóm dùng daptomycin cao hơn so với liệu pháp tiêu chuẩn (19 so với 11 bệnh nhân). Trong số những bệnh nhân thất bại về vi sinh khi dùng daptomycin, có 6 trên 9 bệnh nhân xuất hiện tình trạng giảm độ nhạy cảm với daptomycin.
  • Một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu năm 2016 trên 262 trường hợp nhiễm khuẩn huyết do MRSA từ năm 2010 đến 2015 cho thấy những bệnh nhân dùng daptomycin có tỉ lệ tử vong thấp hơn (6,1% so với 15,3%); họ cũng có tỉ lệ thất bại lâm sàng thấp hơn (tiêu chí kết hợp bao gồm tử vong, nhiễm khuẩn huyết $\ge$ 7 ngày, hoặc phải thay đổi phác đồ kháng sinh do các dấu hiệu hoặc triệu chứng dai dẳng hoặc trầm trọng hơn; 29% so với 45%) so với những bệnh nhân dùng vancomycin 46.
  • Một nghiên cứu hồi cứu năm 2021 trên hơn 7400 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do MRSA cho thấy tỉ lệ sống sót sau 30 ngày cao hơn ở những bệnh nhân được chuyển từ vancomycin sang daptomycin trong vòng ba ngày kể từ khi bắt đầu điều trị (tỉ số nguy cơ [HR] 0,48, 95% CI 0,25-0,92); lợi thế về tỉ lệ sống sót này không duy trì ở những bệnh nhân được chuyển sang daptomycin vào bất kỳ thời điểm nào trong đợt nhập viện đầu tiên 47.

Không nên sử dụng daptomycin để điều trị nhiễm khuẩn huyết do MRSA có kèm viêm phổi. (Xem “Điều trị viêm phổi mắc phải tại bệnh viện và viêm phổi liên quan đến thở máy ở người lớn”, phần ‘MRSA’.)

Teicoplanin (tại những nơi có sẵn)

Teicoplanin là một glycopeptide có tác dụng kìm khuẩn với phổ kháng khuẩn và hiệu quả tương đương vancomycin 48,49. Thuốc có thời gian bán thải dài hơn vancomycin và có thể sử dụng một lần mỗi ngày với tốc độ truyền nhanh hơn. Teicoplanin cũng có thể dùng qua đường tiêm bắp.

Teicoplanin thường được dung nạp tốt hơn vancomycin. Trong một phân tích gộp trên 1276 bệnh nhân, hiệu quả của teicoplanin và vancomycin là tương đương, nhưng tỷ lệ xảy ra phản ứng khi truyền vancomycin và các biến cố bất lợi khác ở bệnh nhân điều trị bằng teicoplanin thấp hơn (14 so với 21%) 48. Một phân tích gộp khác bao gồm 24 nghiên cứu trên 2610 bệnh nhân cho thấy nguy cơ độc thận của teicoplanin thấp hơn so với vancomycin (tỷ số nguy cơ 0,51; khoảng tin cậy 95% 0,30-0,88) 22.

Teicoplanin không có sẵn tại Hoa Kỳ. Tại những khu vực có sẵn loại thuốc này, một số chuyên gia ưu tiên sử dụng teicoplanin cho những bệnh nhân không dung nạp vancomycin, trong khi những người khác lại sử dụng nó như lựa chọn đầu tay để điều trị các tác nhân gây bệnh gram dương 50.

Các thuốc thay thế

Các thuốc thay thế trong điều trị nhiễm khuẩn huyết do MRSA được tóm tắt dưới đây; nhiều thuốc trong số đó cần được nghiên cứu thêm. Cần xác định tính nhạy cảm kháng sinh trước khi sử dụng. Các thuốc không phù hợp để điều trị đơn trị liệu nhiễm khuẩn huyết do MRSA bao gồm fluoroquinolones, trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX), tigecycline và quinupristin-dalfopristin 51-55.

Ceftaroline và ceftobiprole

Ceftaroline

  • Ceftaroline là kháng sinh cephalosporin thế hệ thứ năm có tác dụng diệt khuẩn; thuốc được dùng dưới dạng tiền thuốc (prodrug), với chất chuyển hóa có hoạt tính chống lại tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) và tụ cầu vàng trung gian vancomycin (S. aureus – VISA) cũng như một số tác nhân gram âm 56. Trong ống nghiệm, ceftaroline có hoạt tính chống lại các chủng tụ cầu giảm nhạy cảm với vancomycin, daptomycin hoặc linezolid 57.
  • Đến nay, FDA đã phê duyệt ceftaroline để điều trị viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại cộng đồng kèm theo nhiễm khuẩn huyết, nhưng chưa phê duyệt cho nhiễm khuẩn huyết trong các bối cảnh khác. Thuốc cũng được chỉ định điều trị nhiễm trùng da và mô mềm.
  • Các dữ liệu hỗ trợ việc sử dụng ceftaroline điều trị nhiễm khuẩn huyết do MRSA còn hạn chế 58-61. Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 270 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do MRSA được điều trị bằng daptomycin hoặc ceftaroline, không ghi nhận sự khác biệt về tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày 62. Một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu so sánh ceftaroline với vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn huyết do MRSA cũng không cho thấy sự cải thiện kết quả ở nhóm sử dụng ceftaroline 63.
  • Để điều trị nhiễm khuẩn huyết, chúng tôi ưu tiên dùng ceftaroline mỗi 8 giờ (bảng 1), tần suất này cao hơn so với liều dùng cho các chỉ định khác như viêm phổi hoặc nhiễm trùng da và cấu trúc da 61,64.
  • Sử dụng ceftaroline kéo dài có liên quan đến tình trạng giảm bạch cầu trung tính; cần theo dõi các chỉ số huyết học ở bệnh nhân dùng ceftaroline trên 7 ngày 65. Ngoài ra, ceftaroline cũng có liên quan đến bệnh lý não ở bệnh nhân suy thận nặng 66.

Ceftobiprole

  • Ceftobiprole là kháng sinh cephalosporin thế hệ thứ năm có tác dụng diệt khuẩn, hoạt động chống lại cả MRSA và MSSA. Ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do S. aureus phức tạp, ceftobiprole được ghi nhận là không kém hơn (noninferior) so với daptomycin.
  • Trong một thử nghiệm bao gồm 387 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do S. aureus (trong đó 75% là nhiễm trùng do chủng nhạy cảm với methicillin), bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên để điều trị bằng ceftobiprole hoặc daptomycin 67. Các tình trạng phổ biến nhất là nhiễm trùng mô mềm (237 bệnh nhân) và nhiễm trùng xương khớp (67 bệnh nhân); thời gian điều trị trung vị là 21 ngày (dao động từ 21 đến 24 ngày). Tỷ lệ điều trị thành công (bao gồm sống sót, cải thiện triệu chứng, làm sạch S. aureus trong máu, không có biến chứng mới liên quan đến nhiễm khuẩn huyết và không phải sử dụng các kháng sinh tiềm năng khác) là tương đương giữa hai nhóm (69,8% so với 68,7%; chênh lệch hiệu chỉnh là 2,0 điểm phần trăm; khoảng tin cậy 95% là -7,1 đến 11,1), tương tự như tần suất xảy ra các biến cố bất lợi nghiêm trọng (lần lượt là 18,8% so với 22,7%). Tuy nhiên, thử nghiệm này không đủ cỡ mẫu để đánh giá các phân nhóm. Mặc dù cỡ mẫu nhỏ, tỷ lệ thành công trong điều trị nhiễm khuẩn huyết do MRSA khi dùng ceftobiprole là 68,9% (31/45) so với 77,6% (38/49) ở nhóm daptomycin.
Lipoglycopeptides

Các lipoglycopeptide bao gồm dalbavancin, oritavancin và telavancin.

Dalbavancin

Dalbavancin là một kháng sinh tác dụng kéo dài, có thể là lựa chọn thay thế hữu ích cho các phác đồ kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn huyết do S. aureus cần phải duy trì đường truyền tĩnh mạch lâu dài 68-71. Các lưu ý lâm sàng đã được thảo luận ở trên. (Xem ‘Đáp ứng tốt với điều trị ban đầu’ ở trên.)

Các dữ liệu lâm sàng hỗ trợ việc sử dụng dalbavancin được thảo luận riêng biệt. (Xem “Tiếp cận lâm sàng nhiễm khuẩn huyết do Staphylococcus aureus ở người lớn”, phần ‘Đường dùng thuốc’.)

Các thuốc khác

Các lipoglycopeptide khác bao gồm oritavancin và telavancin:

Oritavancin là một lipoglycopeptide tác dụng kéo dài; các dữ liệu về việc sử dụng thuốc này ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do S. aureus còn hạn chế 72.

Telavancin là một lipoglycopeptide bán tổng hợp có tác dụng diệt khuẩn, hoạt động bằng cách ức chế tổng hợp thành tế bào và làm mất tính thấm của màng tế bào 73-77. Thuốc có thời gian bán thải từ bảy đến chín giờ, cho phép dùng liều một lần mỗi ngày. Các dữ liệu về hiệu quả của telavancin trong điều trị nhiễm khuẩn huyết còn hạn chế 78.

Cần tránh dùng telavancin cho bệnh nhân có nguy cơ độc tính trên thận. Ngoài ra, telavancin có tỷ lệ gây độc cao hơn vancomycin (bao gồm rối loạn vị giác, buồn nôn, nôn và rối loạn chức năng thận) và có liên quan đến khả năng gây quái thai.

Linezolid và tedizolid

Linezolid và tedizolid là các oxazolidinone kìm khuẩn, có cơ chế ức chế giai đoạn khởi đầu tổng hợp protein tại ribosome 50S 79,80. Nhóm thuốc này có thể tăng cường hiệu quả đối với các chủng sinh độc tố như Panton-Valentine leukocidin, alpha-hemolysin và độc tố hội chứng sốc độc 1 81-83.

Linezolid có khả năng phân bố mô rất tốt và có thể dùng qua đường tiêm hoặc đường uống (bảng 1). Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 95 người lớn nhiễm khuẩn huyết do MRSA, linezolid và vancomycin có tỷ lệ khỏi bệnh lâm sàng tương đương nhau (lần lượt là 56% và 50%) 84.

Tình trạng kháng linezolid đã được quan sát thấy ở các chủng phân lập MRSA; cơ chế này dường như thông qua gen cfr của vi khuẩn, vốn nằm trong một yếu tố di truyền có khả năng di động 85. Các đợt bùng phát lâm sàng của S. aureus kháng linezolid đã được mô tả; việc giảm sử dụng linezolid và áp dụng các biện pháp kiểm soát nhiễm khuẩn có liên quan đến việc chấm dứt các đợt bùng phát này 86,87.

Các vấn đề về an toàn làm hạn chế việc sử dụng linezolid kéo dài. Các tác dụng không mong muốn bao gồm giảm tiểu cầu, thiếu máu, nhiễm toan lactic, bệnh lý thần kinh ngoại biên, ngộ độc serotonin và độc tính trên mắt 88-90. (Xem “Linezolid và tedizolid (oxazolidinones): Tổng quan”.)

Linezolid có thể ức chế thuận nghịch monoamine oxidase; khi dùng phối hợp với các tác nhân tăng serotonin (đặc biệt là các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc), thuốc có thể gây ra hội chứng serotonin 91,92. (Xem “Hội chứng serotonin (ngộ độc serotonin)”.)

Các thuốc đang được nghiên cứu

Thực khuẩn thể (bacteriophages) và endolysin đang được nghiên cứu để điều trị các nhiễm trùng MRSA nghiêm trọng 93. Trong một nghiên cứu chứng minh khái niệm bao gồm 43 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết/viêm nội tâm mạc do MRSA, bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên để nhận phác đồ điều trị chuẩn (SOC) hoặc SOC phối hợp với một liều truyền duy nhất exebacase (một loại lysin kháng tụ cầu); tỷ lệ đáp ứng lâm sàng sau 14 ngày ở nhóm dùng exebacase cao hơn (74% so với 31%) 94. Một nghiên cứu theo dõi sau đó đã không chứng minh được việc cải thiện kết cục khi sử dụng exebacase cho bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết/viêm nội tâm mạc do MRSA 95.

Liệu pháp phối hợp

Hiện chưa xác định được phương pháp tối ưu khi sử dụng liệu pháp phối hợp kháng sinh để điều trị nhiễm khuẩn huyết do MRSA; các tình huống tiềm năng mà việc điều trị này có thể phù hợp đã được thảo luận ở trên 21. (Xem ‘Đáp ứng kém với điều trị ban đầu’ ở trên.)

Daptomycin và ceftaroline

Phối hợp daptomycin với ceftaroline có thể là một phác đồ hữu ích trong điều trị nhiễm khuẩn huyết do MRSA; tuy nhiên, cần có thêm các nghiên cứu tiếp theo.

Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 58 bệnh nhân được điều trị bằng daptomycin (liều trung bình 8,2 mg/kg tiêm tĩnh mạch mỗi 24 giờ) phối hợp với ceftaroline (600 mg tiêm tĩnh mạch mỗi 8 giờ) và 113 đối chứng tương ứng (điều trị bằng vancomycin), nhóm điều trị phối hợp có tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày thấp hơn (8,3% so với 14,2%) 96. Ngoài ra, trong số 63 bệnh nhân ban đầu được điều trị bằng vancomycin nhưng cần liệu pháp cứu vãn trong bối cảnh nhiễm trùng nội mạch, có xu hướng cải thiện tỷ lệ sống sót ở những bệnh nhân được chuyển đổi phác đồ trong vòng 72 giờ kể từ khi có kết quả cấy vi khuẩn chỉ điểm.

Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, nhãn mở trên 40 bệnh nhân được điều trị bằng daptomycin (6 đến 8 mg/kg tiêm tĩnh mạch mỗi 24 giờ) phối hợp với ceftaroline (600 mg tiêm tĩnh mạch mỗi 8 giờ) hoặc vancomycin, tỷ lệ tử vong tại bệnh viện lần lượt là 0% so với 26%, dẫn đến việc phải kết thúc sớm nghiên cứu vì lý do đạo đức 35. Nghiên cứu này có sai sót về mặt phương pháp luận và đã dừng lại sớm khi các nhóm nghiên cứu không cân bằng sau khi chỉ mới có 40 bệnh nhân tham gia 97.

Đối với các phác đồ phối hợp, chúng tôi chỉ định daptomycin với liều 8 đến 10 mg/kg (thay vì 6 mg/kg) tiêm tĩnh mạch hàng ngày.

Các phác đồ khác

Các phác đồ phối hợp cần được nghiên cứu thêm trong điều trị nhiễm khuẩn huyết do MRSA được tóm tắt dưới đây.

Daptomycin phối hợp với beta-lactam

  • Liệu pháp phối hợp daptomycin và một beta-lactam có thể là một phác đồ hữu ích để điều trị nhiễm khuẩn huyết do MRSA nếu được sử dụng sớm trong quá trình nhiễm khuẩn huyết; tuy nhiên, cần có thêm các nghiên cứu tiếp theo.
  • Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 229 bệnh nhân được điều trị bằng daptomycin có hoặc không kèm theo beta-lactam (bao gồm các cephalosporin, piperacillin-tazobactam, ampicillin-sulbactam), nhóm điều trị phối hợp có tỷ lệ thất bại lâm sàng thấp hơn (tỷ số chênh điều chỉnh là 0,39; khoảng tin cậy [CI] 95%: 0,18-0,85) 98.

Vancomycin phối hợp với beta-lactam ưa nước

  • Liệu pháp phối hợp vancomycin và một beta-lactam ưa nước (cefazolin, ceftaroline) có thể là một phác đồ hữu ích để điều trị nhiễm khuẩn huyết do MRSA 99-101; tuy nhiên, cần có thêm các nghiên cứu tiếp theo.
  • Tuy nhiên, các dữ liệu hiện có cho thấy không nên phối hợp vancomycin với các beta-lactam kỵ nước (như oxacillin, flucloxacillin hoặc cloxacillin) do làm tăng nguy cơ độc tính trên thận 21,102,103.
  • Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên trên hơn 300 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do MRSA, việc bổ sung một beta-lactam (flucloxacillin, cloxacillin hoặc cefazolin; đa số dùng flucloxacillin hoặc cloxacillin) vào liệu pháp kháng sinh chuẩn (vancomycin hoặc daptomycin đường tĩnh mạch; đa số dùng vancomycin) không liên quan đến việc cải thiện tiêu chí kết hợp chính bao gồm: tử vong trong vòng 90 ngày, nhiễm khuẩn huyết dai dẳng vào ngày thứ 5, tái phát hoặc thất bại điều trị (chênh lệch tuyệt đối là -4,2%, khoảng tin cậy [CI] 95%: -14,3% đến 6,0%) 102.
  • Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở nhóm dùng vancomycin là 11% (thấp hơn tỷ lệ tử vong từ 20% đến 25% thường được ghi nhận trong y văn); ngoài ra, chỉ có 4,3% bệnh nhân được xác nhận viêm nội tâm mạc nhưng có tới 38% có nguồn nhiễm khuẩn huyết từ da hoặc catheter, điều này cho thấy quần thể nghiên cứu là nhóm có nguy cơ thấp, không cần điều trị phối hợp 21.
  • Độc tính trên thận xảy ra thường xuyên hơn ở những bệnh nhân được điều trị phối hợp (23% so với 6%), chủ yếu ở những người dùng flucloxacillin hoặc cloxacillin, dẫn đến việc phải kết thúc sớm thử nghiệm 102.
  • Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu khác mô tả việc tăng nguy cơ độc tính trên thận khi phối hợp vancomycin với các beta-lactam kỵ nước (bao gồm piperacillin-tazobactam); nguy cơ độc tính trên thận có vẻ thấp hơn khi dùng các beta-lactam ưa nước (ampicillin, hầu hết các cephalosporin) 21. (Xem “Vancomycin: Liều dùng đường tiêm, theo dõi và tác dụng phụ ở người lớn”, phần ‘Suy thận cấp’.)

Các phác đồ bổ sung

  • Các phác đồ phối hợp tiềm năng với dữ liệu còn hạn chế bao gồm:
  • Daptomycin phối hợp fosfomycin 104,105
  • Daptomycin phối hợp TMP-SMX 106
  • Ceftaroline phối hợp TMP-SMX 107

Các phác đồ liên quan đến tác dụng phụ

  • Các phác đồ phối hợp liên quan đến tác dụng phụ bao gồm:
  • Vancomycin phối hợp gentamicin – Liên quan đến việc tăng nguy cơ độc tính trên thận 108
  • Vancomycin phối hợp rifampin – Liên quan đến độc tính trên gan, tương tác thuốc và sự xuất hiện của tình trạng kháng rifampin 109,110.
  • Vancomycin phối hợp với một beta-lactam kỵ nước (như oxacillin, flucloxacillin hoặc cloxacillin) 21,102

gợi ý cho bạn

Chuyên khoa