Hướng dẫn lâm sàng

Trang chủ

Hội chứng X dễ gãy: Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán ở trẻ em và thanh thiếu niên

Xuất bản:

Cập nhật:

MỤC LỤC

TÓM TẮT

Dịch tễ học – Hội chứng X dễ gãy (FXS) là thể khuyết tật trí tuệ di truyền thường gặp nhất, với tỷ lệ hiện mắc từ 1/4000 đến 1/7000 ở nam giới. Tỷ lệ này ở nữ giới thấp hơn, bằng khoảng một nửa đến hai phần ba so với nam giới (Xem thêm mục ‘Dịch tễ học’ ở dưới).

Cơ chế bệnh sinh – FXS là một rối loạn liên kết nhiễm sắc thể X, gây ra bởi đột biến mất chức năng trong gen ribonucleoprotein thông tin 1 của X dễ gãy (FMR1), dẫn đến việc giảm hoặc thiếu hụt protein ribonucleoprotein thông tin X dễ gãy (FMRP) (Xem thêm mục ‘Cơ chế bệnh sinh’ ở dưới).

Đặc điểm lâm sàng – Các biểu hiện lâm sàng của FXS thay đổi tùy theo trạng thái đột biến (đột biến toàn phần so với tiền đột biến), mức độ methyl hóa, giới tính và sự khác biệt giữa các mô (bảng 1) (xem thêm mục ‘Đặc điểm lâm sàng’ ở dưới):

  • Nam giới có đột biến toàn phần – Tất cả nam giới có đột biến toàn phần FXS đều xuất hiện các biểu hiện của hội chứng này, tuy nhiên các đặc điểm về thể chất, nhận thức và hành vi có sự đa dạng rất lớn (Xem thêm mục ‘Đột biến toàn phần ở nam giới’ ở dưới).

    • Thể chất – Các đặc điểm điển hình (ví dụ: khuôn mặt dài và hẹp với trán và cằm nhô, tai lớn và tăng kích thước tinh hoàn) thường không rõ rệt cho đến tuổi dậy thì hoặc trưởng thành (hình 1 và hình 2). Ở nam giới nhỏ tuổi hơn, các dấu hiệu có thể bao gồm: đầu to, lác mắt, kém phát triển tầng mặt giữa, vòm miệng cao, sa van hai lá, tăng linh hoạt các khớp, giảm trương lực cơ, da mềm và bàn chân bẹt, linh hoạt. Nếu có co giật, các cơn này thường xuất hiện và thuyên giảm trong thời thơ ấu.
    • Nhận thức – Khuyết tật trí tuệ thường ở mức độ trung bình. Ngôn ngữ diễn đạt bị ảnh hưởng nhiều hơn ngôn ngữ tiếp nhận.
    • Hành vi – Có thể bao gồm các triệu chứng của rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD; tăng động, kém tập trung), rối loạn phổ tự kỷ (ASD; né tránh ánh nhìn, cử động rập khuôn [ví dụ: vỗ tay, cắn tay], tăng kích thích, khiếm khuyết giao tiếp xã hội và cách nói chuyện bất thường), hoặc lo âu.
  • Nữ giới có đột biến toàn phần – Nữ giới có đột biến toàn phần thường có các biểu hiện nhẹ hơn nam giới và 50% có chức năng nhận thức bình thường. Tuy nhiên, toàn bộ các khiếm khuyết về nhận thức, hành vi và thể chất vẫn có thể xảy ra (Xem thêm mục ‘Đột biến toàn phần ở nữ giới’ ở dưới).
  • Người có tiền đột biến – Trong trường hợp tiền đột biến, các biểu hiện điển hình của FXS không xảy ra. Các đặc điểm bao gồm khiếm khuyết nhận thức thần kinh, suy buồng trứng sớm (POI) ở nữ giới và hội chứng run-thất điều liên quan đến X dễ gãy (FXTAS) ở giai đoạn muộn của cuộc đời (Xem thêm “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán suy buồng trứng nguyên phát (suy buồng trứng sớm)” và “Thất điều tiểu não di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường”, phần ‘Hội chứng run/thất điều liên quan đến X dễ gãy’”).

Chẩn đoán – Khi không có tiền sử gia đình mắc FXS, việc chẩn đoán đòi hỏi ngưỡng nghi ngờ lâm sàng thấp dựa trên các lo ngại về nhận thức, phát triển hoặc hành vi như đã mô tả ở trên. Chẩn đoán được xác nhận thông qua xét nghiệm phân tử (Xem thêm mục ‘Chẩn đoán’ ở dưới).

Chẩn đoán phân biệt – Chẩn đoán phân biệt của FXS bao gồm các nguyên nhân khác gây khuyết tật trí tuệ hoặc chậm phát triển (ví dụ: hội chứng Prader-Willi và hội chứng Klinefelter) (Xem thêm mục ‘Chẩn đoán phân biệt’ ở dưới).

GIỚI THIỆU

Hội chứng X dễ vỡ (Fragile X syndrome – FXS) là một rối loạn liên kết nhiễm sắc thể X và là nguyên nhân di truyền phổ biến nhất gây khuyết tật trí tuệ 1. Tình trạng này có thể gặp ở cả nam và nữ.

Bài tổng quan này tập trung thảo luận về các đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán FXS ở trẻ em và thanh thiếu niên. Việc sàng lọc trước sinh và quản lý điều trị FXS ở nhóm đối tượng này được trình bày trong các nội dung riêng biệt. (Xem “Hội chứng X dễ vỡ: Sàng lọc và chẩn đoán trước sinh” và “Hội chứng X dễ vỡ: Quản lý điều trị ở trẻ em và thanh thiếu niên”.)

CƠ CHẾ BỆNH SINH

FXS là một rối loạn liên kết nhiễm sắc thể X, gây ra bởi một biến thể mất chức năng trong gen ribonucleoprotein thông tin X dễ vỡ 1 (FMR1) nằm tại Xq27.3, dẫn đến giảm hoặc thiếu hụt nồng độ protein ribonucleoprotein X dễ vỡ (FMRP) 2,3. Trong hơn 99% các trường hợp, sự mất chức năng này là do sự lặp đoạn không ổn định của bộ ba nucleotide (cytosine-guanine-guanine [CGG]) tại vùng không dịch mã 5′ của gen 4,5. Các đột biến điểm, đột biến sai nghĩa hoặc mất đoạn trong gen FMR1 cũng có thể gây ra FXS nhưng rất hiếm gặp 5-7.

Có hai mức độ lặp đoạn CGG có ý nghĩa lâm sàng:

  • Đột biến toàn phần (Full mutation) – Sự lặp đoạn >200 lần được gọi là đột biến toàn phần, dẫn đến sự bất hoạt gen FMR1 thông qua quá trình methyl hóa và làm thiếu hụt hoàn toàn FMRP, gây ra kiểu hình FXS điển hình. (Xem thêm ‘Đột biến toàn phần ở nam giới’ và ‘Đột biến toàn phần ở nữ giới’ dưới đây.)
  • Tiền đột biến (Premutation) – Sự lặp đoạn ít hơn, dao động trong khoảng từ 50-55 đến 200 lần, được gọi là tiền đột biến. Trong trường hợp này, gen FMR1 vẫn hoạt động phiên mã, FMRP vẫn được sản xuất và không xuất hiện kiểu hình FXS điển hình. Tuy nhiên, tiền đột biến có liên quan đến một phổ các biểu hiện lâm sàng khác nhau. Các alen tiền đột biến thường không ổn định khi truyền lại cho thế hệ sau, đặc biệt là từ mẹ mang gen, và có thể tiến triển thành đột biến toàn phần ở một hoặc nhiều thế hệ 8-11. (Xem thêm ‘Tiền đột biến’ dưới đây.)

Quá trình methyl hóa DNA làm ngưng hoạt động của gen, từ đó ngăn chặn quá trình phiên mã. Việc kéo dài các đoạn lặp CGG cho phép xảy ra tình trạng tăng methyl hóa gen FMR1, dẫn đến suy giảm phiên mã và giảm sản xuất FMRP. Nồng độ FMRP thấp dường như có tác động lớn đến mức độ nghiêm trọng của kiểu hình FXS. Những cá thể có nồng độ FMRP gần mức bình thường có thể chỉ có triệu chứng nhẹ hoặc không có triệu chứng, trong khi những người thiếu hụt nghiêm trọng hoặc không có FMRP bình thường sẽ có triệu chứng nặng hơn. (Xem “Nguyên lý di truyền học biểu hiện”, phần ‘Methyl hóa DNA’.)

Chi tiết về di truyền học và sinh học phân tử của FXS được thảo luận riêng 12. (Xem “Hội chứng X dễ vỡ: Sàng lọc và chẩn đoán trước sinh”, phần ‘Sinh lý bệnh’.)

DỊCH TỄ HỌC

FXS (MIM #300624) là thể khuyết tật trí tuệ di truyền phổ biến nhất. Tỷ lệ hiện mắc do đột biến toàn phần ở nam giới là khoảng 1/4000 đến 1/7000 1,5,13. Ở nữ giới, tỷ lệ đột biến toàn phần thấp hơn, khoảng bằng 1/2 đến 2/3 so với nam giới, và có biểu hiện lâm sàng đa dạng 5,13. Tuy nhiên, con số này có thể thấp hơn thực tế do những nữ giới có kiểu hình nhẹ thường không được chẩn đoán. Tỷ lệ tiền đột biến là khoảng 1/750 đến 1/850 ở nam giới và 1/250 đến 1/300 ở nữ giới 1,13-15. FXS được chẩn đoán ở tối đa 3% nam giới có các rối loạn phát triển thần kinh nghiêm trọng (ví dụ: tự kỷ, khuyết tật trí tuệ không theo hội chứng) 16.

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

Các đặc điểm lâm sàng của hội chứng X dễ vỡ (FXS) thay đổi tùy thuộc vào trạng thái đột biến (đột biến toàn phần so với tiền đột biến), mức độ methyl hóa, giới tính, sự khảm mô, và có thể là mức độ thiếu hụt ribonucleoprotein thông tin X dễ vỡ (FMRP) (bảng 1) 5,16-19. Nam giới mang đột biến toàn phần thường bị ảnh hưởng nghiêm trọng, trong khi ở nữ giới mang đột biến toàn phần, mức độ suy giảm chức năng thay đổi rất đa dạng.

Đột biến toàn phần ở nam giới

Tất cả nam giới mang đột biến toàn phần đều có biểu hiện của FXS, tuy nhiên các đặc điểm về thể chất, nhận thức và hành vi rất đa dạng 20. Các đặc điểm thể chất có thể không rõ ràng. Hình ảnh điển hình là một trẻ nam bị chậm phát triển toàn thể kèm theo các đặc điểm hành vi đặc trưng, được mô tả chi tiết dưới đây.

Đặc điểm thể chất

Các đặc điểm thể chất của FXS ở nam giới thay đổi tùy theo độ tuổi 16,21-25.

Thanh thiếu niên – Các biểu hiện thể chất điển hình trở nên rõ rệt hơn ở giai đoạn này (hình 1):

  • Khuôn mặt dài và hẹp với trán và cằm nhô ra (vẩu hàm dưới)
  • Tai lớn
  • Tinh hoàn lớn (thể tích >25 mL sau dậy thì) nhưng chức năng tinh hoàn bình thường

Trẻ nhũ nhi và trẻ nhỏ – Các biểu hiện thể chất ở giai đoạn này thường kín đáo. Tuy nhiên, một số dấu hiệu về sọ mặt và mô liên kết có thể xuất hiện từ sớm (hình 2), bao gồm 5,16,20,23,26-28:

  • Chứng đầu to tương đối (chu vi vòng đầu > bách phân vị thứ 50 theo tuổi và giới tính)
  • Lác mắt
  • Mống mắt màu xanh nhạt
  • Thiểu sản tầng mặt giữa với mắt sâu
  • Vòm miệng cao
  • Sa van hai lá (thường là lành tính)
  • Tăng độ giãn khớp (đặc biệt là ngón cái, các ngón tay và cổ tay)
  • Da mu bàn tay mềm nhão (dạng bột)
  • Bàn chân bẹt linh hoạt
  • Giảm trương lực cơ (xem mục ‘Đặc điểm thần kinh’ bên dưới)

Tình trạng tinh hoàn lớn thường không xuất hiện ở nam giới dưới 8 tuổi 22,29. Trong khi lác mắt có thể cần can thiệp phẫu thuật, thì tình trạng giãn khớp và sa van hai lá thường không cần điều trị.

Chứng đầu to có liên quan đến các bất thường về cấu trúc bên dưới. Hình ảnh cộng hưởng từ (MRI) và đo hình thái định lượng cho thấy những cá thể mang đột biến toàn phần gen FMR1 có thể tích não tổng thể tăng, đặc biệt tăng thể tích nhân đuôi, não thất bốn và hồi hải mã, trong khi thể tích thùy nhộng tiểu não giảm 30-32. Ngoài ra, nam giới mắc FXS có thể tích não thất bên giảm 30. Thể tích nhân đuôi tương quan với trạng thái methyl hóa của gen FMR1, và cả thể tích nhân đuôi cũng như não thất bên đều tương quan với chỉ số thông minh (IQ).

Đặc điểm phát triển và nhận thức

Chậm phát triển (bao gồm chậm đạt các mốc vận động và ngôn ngữ), khuyết tật trí tuệ và rối loạn học tập là những đặc điểm lâm sàng điển hình nhất của hội chứng Fragile X (FXS) 33. Chẩn đoán FXS ít có khả năng xảy ra ở trẻ có trí tuệ bình thường. Mặc dù thế mạnh và điểm yếu ở mỗi bệnh nhân là khác nhau, nhưng nam giới mắc FXS thường có thế mạnh về kỹ năng ngôn ngữ (lập luận ngôn ngữ, gọi tên đơn giản, vốn từ vựng, hiểu ngôn ngữ) 20. Các điểm yếu thường gặp bao gồm khả năng toán học, khả năng thị giác-không gian, sự chú ý và chức năng điều hành (ví dụ: khả năng tổ chức thông tin, lập kế hoạch, giải quyết vấn đề) và phối hợp thị giác-vận động 20,34-37. (Xem ‘Chẩn đoán’ dưới đây và “Hội chứng Fragile X: Quản lý ở trẻ em và thanh thiếu niên”.)

Khiếm khuyết phát triển – Nam giới mắc FXS thường ngồi độc lập lúc 10 tháng, biết đi lúc 20,6 tháng và nói được những từ rõ ràng đầu tiên lúc 20 tháng tuổi (trong khi trẻ phát triển bình thường đạt các mốc này lần lượt vào khoảng 7 tháng, 13 tháng và 11 tháng) 5.

Nam giới mắc FXS có sự phát triển ngôn ngữ chậm. Kỹ năng ngôn ngữ diễn đạt đạt được chậm hơn so với kỹ năng ngôn ngữ tiếp nhận, và sự chênh lệch giữa hai kỹ năng này ngày càng tăng theo độ tuổi 33,38. Khoảng 10% nam giới mắc FXS không có ngôn ngữ (nonverbal) 39.

Ở những trẻ có ngôn ngữ, ngôn ngữ diễn đạt thường lạc đề (ví dụ: các câu trả lời hoặc nhận xét không liên quan đến chủ đề hội thoại) và có tính lặp lại dai dẳng (perseverative), đi kèm với việc tự lặp lại không phù hợp, nhại lời (echolalia – lặp lại vô thức như vẹt) và các lỗi thực dụng 20,33,40.

Ngoài ra, khả năng phát âm kém, ngôn ngữ mang tính lặp lại với các phát ngôn ngắn và nhanh 41. Tình trạng nói lặp (cluttering) thường xuất hiện. Nói lặp là kiểu nói với tốc độ nhanh, biến thiên, thường lặp lại các âm, từ, cụm từ và đôi khi lời nói líu lưỡi, không rõ ràng hoặc mất tổ chức. (Xem “Khiếm khuyết lời nói và ngôn ngữ ở trẻ em: Nguyên nhân” và “Khiếm khuyết lời nói và ngôn ngữ ở trẻ em: Đánh giá, điều trị và tiên lượng”.)

Khiếm khuyết nhận thức – Mức độ nhận thức và kỹ năng hành vi thích ứng suy giảm sau thời thơ ấu, phản ánh sự tiếp thu kỹ năng chậm hơn so với trẻ cùng tuổi chứ không phải là sự thoái triển kỹ năng 20,34,42-45. Sự suy giảm này xảy ra ở tất cả các lĩnh vực: kỹ năng định lượng, lập luận ngôn ngữ, khả năng thị giác/trừu tượng và trí nhớ ngắn hạn 43. Những quan sát này nhấn mạnh tầm quan trọng của can thiệp sớm nhằm cải thiện khả năng nhận thức và kỹ năng hành vi thích ứng 20,44. (Xem “Các rối loạn học tập đặc hiệu ở trẻ em: Đặc điểm lâm sàng”.)

Nam giới mắc FXS trước tuổi dậy thì, đặc biệt là trẻ mầm non, thường có chỉ số IQ cao hơn so với trẻ vị thành niên và người trưởng thành mắc FXS 46. Nam giới trưởng thành thường có IQ nằm trong khoảng khuyết tật trí tuệ mức độ trung bình, tuy nhiên mức độ khuyết tật trí tuệ có thể dao động từ nhẹ đến nặng. (Xem “Khuyết tật trí tuệ (ID) ở trẻ em: Đặc điểm lâm sàng, đánh giá và chẩn đoán”, phần ‘Phân loại mức độ nghiêm trọng’.)

Đặc điểm hành vi

Nam giới mắc hội chứng Fragile X (FXS) thường có các khiếm khuyết thần kinh – hành vi, bao gồm rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD), lo âu và rối loạn phổ tự kỷ (ASD) 34,47-52. Các biểu hiện lâm sàng bao gồm tăng động, kém chú ý, tránh tiếp xúc bằng mắt và các cử động rập khuôn (như vẫy tay), tăng kích thích, lo âu xã hội và các kiểu nói bất thường.

ADHD và các triệu chứng liên quan – Nam giới mắc FXS có xu hướng kém chú ý, tăng động và xung động hơn so với nam giới mắc các loại khuyết tật trí tuệ khác 47. Những triệu chứng này có thể liên quan đến tình trạng tăng phản ứng với cảm giác và thiếu khả năng ức chế kích thích, dẫn đến chẩn đoán ADHD. Các triệu chứng này thường giảm dần theo tuổi, nhưng nhiều nam giới trưởng thành mắc FXS vẫn còn tình trạng tăng động. Việc điều trị bằng thuốc kích thích có thể mang lại hiệu quả 53. (Xem “Hội chứng Fragile X: Quản lý ở trẻ em và thanh thiếu niên”, phần ‘Tăng động và kém chú ý’ và “Rối loạn tăng động giảm chú ý ở trẻ em và thanh thiếu niên: Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”.)

ASD và các triệu chứng liên quan – Ước tính có khoảng 18% đến 67% nam giới mắc FXS đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán ASD 48,54,55. Những người mắc đồng thời FXS và tự kỷ có sự suy giảm nghiêm trọng hơn về kỹ năng nhận thức, tương tác xã hội, kết quả học tập, khả năng ngôn ngữ và hành vi thích ứng so với những người chỉ mắc FXS, đồng thời có nguy cơ co giật cao hơn 53,56-59. (Xem “Rối loạn phổ tự kỷ ở trẻ em và thanh thiếu niên: Đặc điểm lâm sàng” và “Rối loạn phổ tự kỷ ở trẻ em và thanh thiếu niên: Đánh giá và chẩn đoán”, phần ‘Xét nghiệm di truyền’.)

Nam giới mắc FXS có thể có các hành vi né tránh, đặc biệt khi khuyết tật trí tuệ ở mức độ nặng 48. Họ có xu hướng né tránh các tình huống mới và tránh xa các vật thể lạ 47. Tuy nhiên, họ không hoàn toàn thu mình về mặt xã hội (trừ khi mắc ASD) và không né tránh những người quen thuộc.

Các triệu chứng hành vi/tâm thần khác – Nam giới mắc FXS cũng có thể có các triệu chứng lo âu (căng thẳng, các ám ảnh tương tự rối loạn ám ảnh cưỡng chế), tâm trạng không ổn định, hành vi hung hăng và hành vi tự gây thương tích 60-62.

Đặc điểm thần kinh

Co giật – Khoảng 10% đến 20% nam giới mắc FXS xuất hiện các cơn co giật 63-65. Nguy cơ co giật cao nhất ở thời thơ ấu (tỷ lệ mắc đỉnh điểm từ 6 tháng đến 4 tuổi; tuổi khởi phát trung bình là 2 tuổi) 53,64,65. Hầu hết là các cơn co giật cục bộ đơn giản hoặc phức tạp, bao gồm động kinh lành tính trẻ em có gai trung tâm-thái dương (còn gọi là động kinh Roland lành tính), mặc dù các thể khác vẫn có thể xảy ra. Các cơn co giật này tương đối dễ kiểm soát và thường tự thuyên giảm trong thời thơ ấu 53. (Xem “Hội chứng Fragile X: Quản lý ở trẻ em và thanh thiếu niên”, phần ‘Co giật’ và “Động kinh cục bộ tự giới hạn ở trẻ em”, phần ‘Động kinh tự giới hạn có gai trung tâm-thái dương (SeLECTS)’.)

Giảm trương lực cơ – Trẻ mắc FXS thường biểu hiện giảm trương lực cơ trong giai đoạn nhũ nhi. Trẻ sơ sinh giảm trương lực cơ có thể gặp các vấn đề về nuôi dưỡng, trào ngược dạ dày thực quản và viêm tai tái diễn. (Xem “Tiếp cận trẻ nhũ nhi giảm trương lực cơ và yếu cơ”.)

Kiểu hình Prader-Willi

Một nhóm nhỏ nam giới mắc hội chứng X dễ gãy (FXS) có kiểu hình tương tự như hội chứng Prader-Willi (PWS; điển hình là béo phì và ăn nhiều), nhưng không ghi nhận các bất thường về tế bào di truyền hoặc methyl hóa đặc trưng tại vùng 15q11-13 66-69. Rối loạn phổ tự kỷ (ASD) thường gặp hơn ở nam giới FXS có kèm kiểu hình Prader-Willi so với nam giới FXS không có kiểu hình này (54% so với khoảng 30%) 69. (Xem ‘Đặc điểm hành vi’ ở trên, cũng như “Hội chứng Prader-Willi: Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán” và “Hội chứng Prader-Willi: Xử trí”.)

Đột biến toàn phần ở nữ giới

Kiểu hình của đột biến toàn phần trong hội chứng X dễ gãy ở nữ giới đa dạng hơn nhiều so với nam giới, do sự khác biệt cá thể trong quá trình bất hoạt nhiễm sắc thể X dễ gãy 20. Khoảng 50% nữ giới mang đột biến toàn phần có trí tuệ bình thường 5. 50% còn lại thường có các biểu hiện nhẹ hơn nam giới, tuy nhiên toàn bộ phổ các triệu chứng về nhận thức, hành vi và thể chất đều có thể xuất hiện 5,16.

Tiền đột biến

Những cá thể mang tiền đột biến X dễ vỡ có từ 55 đến 200 trình tự lặp lại cytosine-guanine-guanine (CGG). Ở mức độ này, gen FMR1 vẫn còn hoạt động phiên mã và không xuất hiện kiểu hình điển hình của hội chứng X dễ vỡ (FXS). (Xem thêm mục ‘Cơ chế bệnh sinh’ ở trên.)

Các vấn đề cần lưu tâm ở những cá thể mang tiền đột biến X dễ vỡ bao gồm:

Trước đây, tiền đột biến X dễ vỡ được cho là không ảnh hưởng đến chức năng nhận thức. Tuy nhiên, đã có các báo cáo về những cá thể mang tiền đột biến có biểu hiện rối loạn hành vi thần kinh, bao gồm khiếm khuyết về kỹ năng nhận thức và xã hội, lo âu, rối loạn chức năng điều hành và rối loạn phổ tự kỷ (ASD) 53,83-86. Việc phát hiện nồng độ FMRP giảm ở một số cá thể này gợi ý rằng mức độ nghiêm trọng của lâm sàng có liên quan đến mức độ thiếu hụt FMRP tương ứng 83,87.

Trong thực hành lâm sàng, tác giả đã ghi nhận một số trường hợp nam giới mang tiền đột biến X dễ vỡ gặp các vấn đề về học tập, chậm phát triển hoặc có các đặc điểm tự kỷ. Điều này có thể phản ánh một sai số xác định (ascertainment bias). Tuy nhiên, số lượng tiền đột biến được phát hiện ở nam giới dưới 16 tuổi có các vấn đề phát triển được chỉ định xét nghiệm gen FMR1 cao gấp 4 lần so với tỷ lệ dự kiến dựa trên tỷ lệ hiện mắc tiền đột biến ở nam giới (dữ liệu chưa công bố). Mặc dù cần có các nghiên cứu lớn hơn và theo dõi dọc, nhưng những dữ liệu này cung cấp thêm bằng chứng cho thấy tiền đột biến X dễ vỡ có thể ảnh hưởng đến chức năng nhận thức thần kinh và hành vi ở trẻ em.

CHẨN ĐOÁN

Việc chẩn đoán sớm hội chứng X dễ vỡ (FXS) là rất quan trọng để kịp thời triển khai các can thiệp phù hợp (ví dụ: trị liệu ngôn ngữ và lời nói, hỗ trợ giáo dục đặc biệt, tư vấn di truyền) 39. Các khảo sát trên gia đình có trẻ chẩn đoán FXS cho thấy có sự chậm trễ đáng kể từ khi gia đình bắt đầu lo lắng về các triệu chứng (độ tuổi trung bình khoảng 12 tháng) cho đến khi có chẩn đoán xác định FXS (độ tuổi trung bình từ 35 đến 37 tháng) 88,89. Khoảng một phần tư số gia đình có con thứ hai mang đột biến toàn phần trước khi đứa con đầu lòng được chẩn đoán 89. Việc chẩn đoán dựa trên cả biểu hiện kiểu hình và kiểu gen.

Chỉ định xét nghiệm

Trong trường hợp không có tiền sử gia đình mắc FXS, chẩn đoán FXS đòi hỏi phải có nghi ngờ lâm sàng dựa trên các vấn đề về nhận thức, phát triển hoặc hành vi như đã mô tả ở trên. Chẩn đoán được xác nhận bằng xét nghiệm phân tử (bảng 1). (Xem thêm mục ‘Đặc điểm lâm sàng’ ở trên và ‘Phân tích DNA FMR1’ dưới đây.)

Trẻ nghi ngờ mắc hội chứng Fragile X (FXS)

Ủy ban Di truyền học thuộc Học viện Nhi khoa Hoa Kỳ khuyến cáo thực hiện xét nghiệm di truyền cho FXS (xem ‘Phân tích DNA FMR1’ dưới đây) ở trẻ có bất kỳ đặc điểm nào sau đây, đặc biệt khi đi kèm với các đặc điểm về thể chất, hành vi của FXS hoặc có người thân mắc khuyết tật trí tuệ chưa rõ nguyên nhân 90:

  • Chậm phát triển
  • Khả năng trí tuệ ở mức ranh giới hoặc khuyết tật trí tuệ
  • Chẩn đoán tự kỷ không rõ nguyên nhân cụ thể

Mặc dù tỷ lệ phát hiện thông qua xét nghiệm phân tử ở những đối tượng này là thấp 91, nhưng việc chẩn đoán sớm đóng vai trò quan trọng để tư vấn di truyền kịp thời. (Xem “Hội chứng Fragile X: Sàng lọc và chẩn đoán trước sinh”, phần ‘Sàng lọc’, “Khuyết tật trí tuệ (ID) ở trẻ em: Đánh giá nguyên nhân”, phần ‘Xét nghiệm hội chứng Fragile X’ và “Rối loạn phổ tự kỷ ở trẻ em và thanh thiếu niên: Đánh giá và chẩn đoán”, phần ‘Xét nghiệm di truyền’.)

Người trưởng thành nghi ngờ mắc FXS

Xét nghiệm di truyền cũng nên được chỉ định cho các bệnh nhân sau, sau khi đã giải thích đầy đủ về mục đích xét nghiệm cũng như những ảnh hưởng tiềm tàng đối với bệnh nhân và gia đình 90:

  • Nữ giới suy buồng trứng nguyên phát (POI)
  • Bệnh nhân trên 50 tuổi có thất điều tiểu não tiến triển và run ý chí
  • Người trưởng thành có các đặc điểm thể chất điển hình và khuyết tật trí tuệ không rõ nguyên nhân cụ thể

Xét nghiệm đột biến gen FMR1 cũng được đề xuất cho những người từng thực hiện xét nghiệm di truyền tế bào trong quá khứ nếu kết quả xét nghiệm và kiểu hình lâm sàng/hành vi không thống nhất 92.

Nghi ngờ FXS dựa trên tiền sử gia đình

Các dấu hiệu trong tiền sử gia đình gợi ý FXS bao gồm 16:

  • Suy giảm nhận thức và phát triển: Khuyết tật trí tuệ, chậm phát triển (bao gồm chậm nói hoặc kiểu nói bất thường), khuyết tật học tập, gặp khó khăn đặc thù với môn toán.
  • Các đặc điểm dị hình và đặc điểm khác: Đầu to, tai lớn, mặt dài, trán rộng, hàm nhô, lác mắt, tinh hoàn lớn, các đặc điểm của rối loạn mô liên kết lỏng lẻo như khớp tăng vận động, bàn chân bẹt, giảm trương lực cơ, sa van hai lá, thoát vị.
  • Rối loạn thần kinh: Co giật, run tiến triển khởi phát muộn, thất điều, khó khăn khi đi lại, rối loạn thăng bằng, mất trí nhớ ngắn hạn, mất cảm giác ở các chi.
  • Rối loạn tâm thần: Trầm cảm, phân liệt, rối loạn lưỡng cực, rối loạn ám ảnh cưỡng chế, rối loạn phân liệt cảm xúc, nhân cách phân liệt, lo âu xã hội hoặc lo lắng quá mức, từng tư vấn hoặc dùng thuốc điều trị các khó khăn về cảm xúc.
  • Rối loạn hành vi: Rối loạn phổ tự kỷ (ASD) hoặc các hành vi giống tự kỷ, thiếu tập trung hoặc rối loạn tăng động giảm chú ý (ADD/ADHD), tính xung động, hành vi hung hăng, nhút nhát hoặc xu hướng cô lập, tiền sử tư vấn hoặc dùng thuốc điều trị các khó khăn về hành vi.
  • Rối loạn nội tiết: Mãn kinh sớm, các vấn đề về khả năng sinh sản.

Xét nghiệm phân tử được chỉ định nếu một người có triệu chứng xuất hiện đồng thời nhiều đặc điểm trong tiền sử gia đình (ví dụ: trẻ chậm phát triển và/hoặc có vấn đề về hành vi, nữ giới mãn kinh sớm, hoặc nam giới lớn tuổi có thất điều) hoặc ở người có tiền sử gia đình rõ rệt. Tư vấn di truyền và xét nghiệm di truyền cũng được khuyến nghị cho các thành viên trong gia đình có nguy cơ cao, ngay cả khi họ không có triệu chứng.

Phân tích DNA gen FMR1

Chẩn đoán hội chứng Fragile X (FXS) dựa trên việc phát hiện các biến đổi trong gen FMR1 93. Việc đo số lượng lặp đoạn CGG trong gen FMR1 được sử dụng để xác định những người có đột biến tiền triệu (premutation) hoặc đột biến toàn phần (full mutation), bên cạnh những người có số lần lặp ở mức bình thường hoặc trung gian.

Các phương pháp xét nghiệm và chỉ định sàng lọc trước sinh được thảo luận trong một mục riêng. Ngoài ra, mô tả chi tiết về các xét nghiệm di truyền phân tử và chiến lược xét nghiệm đối với các rối loạn liên quan đến FMR1 có sẵn tại Sổ đăng ký Xét nghiệm Di truyền (GTR). (Xem thêm “Hội chứng Fragile X: Sàng lọc và chẩn đoán trước sinh”, phần ‘Sàng lọc trước thụ thai và trước sinh’ và “Hội chứng Fragile X: Sàng lọc và chẩn đoán trước sinh”, phần ‘Xét nghiệm cận lâm sàng’.)

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Chẩn đoán phân biệt FXS bao gồm các nguyên nhân khác gây khuyết tật trí tuệ hoặc chậm phát triển, bao gồm 93-95 (xem “Khuyết tật trí tuệ (ID) ở trẻ em: Đặc điểm lâm sàng, đánh giá và chẩn đoán”):

  • Hội chứng Fragile XE (FRAXE): FRAXE cực kỳ hiếm gặp, đặc trưng bởi khuyết tật trí tuệ nhẹ và không có các đặc điểm hình thể nhất quán. Tình trạng này được mô tả ở nam giới có sự mở rộng các đoạn lặp cytosine-cytosine-guanine (CCG) trong gen thành viên 2 của gia đình AF4/FMR2 (AFF2), nằm gần gen FMR1.
  • Hội chứng Klinefelter (XXY): Nam giới mắc hội chứng Klinefelter có thể gặp các khó khăn đặc thù trong học tập, đặc biệt là ngôn ngữ diễn đạt. Ngược lại với nam giới sau dậy thì mắc FXS, nam giới XXY thường có tinh hoàn nhỏ. (Xem “Trẻ có tầm vóc cao và/hoặc tăng trưởng nhanh bất thường”, phần ‘Hội chứng Klinefelter’.)
  • Hội chứng Sotos: Các đặc điểm điển hình của hội chứng Sotos (còn gọi là chứng khổng lồ não) bao gồm diện mạo khuôn mặt đặc trưng (ví dụ: đầu to, trán dô, cằm nhô, cằm nhọn, khe mi xếch xuống), tăng trưởng quá mức, khuyết tật trí tuệ, các vấn đề về hành vi và dị tật tim bẩm sinh. (Xem “Trẻ có tầm vóc cao và/hoặc tăng trưởng nhanh bất thường”, phần ‘Chứng khổng lồ não’.)
  • Hội chứng Prader-Willi (PWS): Một số nam giới mắc FXS có kiểu hình tương tự như PWS, nhưng không có các bất thường về di truyền liên quan đến PWS. (Xem ‘Kiểu hình Prader-Willi’ ở trên và “Hội chứng Prader-Willi: Quản lý”.)

TÀI NGUYÊN THAM KHẢO

Các nguồn tài liệu về FXS dành cho nhân viên y tế, cha mẹ/người chăm sóc và bệnh nhân bao gồm:

gợi ý cho bạn

Chuyên khoa