NSAID (bao gồm aspirin): Phản ứng dị ứng và giả dị ứng

TÓM TẮT

Phân loại các phản ứng với NSAID

• Các phản ứng có hại và phản ứng quá mẫn đặc ứng (idiosyncratic) với thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) (bao gồm aspirin [ASA]) có thể được phân loại thành phản ứng giả dị ứng hoặc phản ứng dị ứng (bảng 2). (Xem ‘Phân loại các phản ứng’ ở dưới.)

Phản ứng giả dị ứng

• Phản ứng giả dị ứng liên quan đến sự ức chế cyclooxygenase (COX)-1 và có thể khởi phát bởi aspirin và tất cả các NSAID ức chế COX-1 có phản ứng chéo (bảng 1). Phản ứng này thường gặp ở bệnh nhân có các bệnh lý nền nhất định, đặc biệt là bệnh nhân mắc bệnh lý hô hấp nặng do aspirin hoặc NSAID (AERD hoặc NERD) bao gồm bệnh cảnh hen, polyp mũi, viêm mũi xoang mạn tính, hoặc bệnh nhân mề đay mạn tính. (Xem ‘Phản ứng giả dị ứng’ ở dưới.)

Phản ứng dị ứng

• Phản ứng dị ứng với NSAID đặc trưng bởi tình trạng mề đay, phù mạch hoặc phản vệ sau khi dùng một loại thuốc đơn lẻ hoặc một nhóm thuốc có cấu trúc hóa học tương tự. Các phản ứng này được cho là qua trung gian immunoglobulin E (IgE), mặc dù dữ liệu về cơ chế bệnh sinh còn hạn chế. (Xem ‘Phản ứng dị ứng (giả định qua trung gian IgE)’ ở dưới.)

Chẩn đoán

• Chẩn đoán giả định phản ứng dị ứng hoặc giả dị ứng với NSAID dựa vào chi tiết tiền sử phản ứng và sự hiện diện của các bệnh lý nền cụ thể. Điều quan trọng là phải xác định liệu bệnh nhân đã từng sử dụng các NSAID khác kể từ sau phản ứng ban đầu hay chưa và các thuốc đó có gây ra triệu chứng hay không. Hiện không có xét nghiệm in vitro đặc hiệu, và các phương pháp test da chỉ được báo cáo cho một số rất ít loại NSAID. Chẩn đoán xác định đòi hỏi phải thực hiện test kích thích (challenge procedure), mặc dù phương pháp này chỉ được chỉ định khi bệnh nhân có nhu cầu cần thiết phải tiếp tục điều trị bằng NSAID. (Xem ‘Chẩn đoán’ ở dưới.)

Quy trình thực hiện test kích thích

• Các quy trình test kích thích đã được thiết lập để đánh giá cả phản ứng dị ứng và giả dị ứng với NSAID. Quy trình này cần được thực hiện bởi các chuyên gia dị ứng có kinh nghiệm chuyên môn. (Xem “Quy trình test kích thích chẩn đoán và giải mẫn cảm với phản ứng NSAID”.)

Các lựa chọn quản lý

Chiến lược quản lý phụ thuộc vào loại phản ứng với NSAID của bệnh nhân:

• Đối với bệnh nhân có phản ứng với NSAID không thể phân loại là giả dị ứng hay dị ứng dựa trên thông tin hiện có, nên tránh dùng tất cả các thuốc NSAID nếu có thể. Nếu cần điều trị đau nhẹ, chúng tôi khuyến cáo dùng acetaminophen (paracetamol) với liều tối đa 650 mg mỗi lần. Bệnh nhân nên được tư vấn sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả để kiểm soát đau. Nếu cần điều trị kháng viêm, bệnh nhân nên được chuyển đến chuyên gia dị ứng có chuyên môn về phản ứng thuốc để được đánh giá thêm. (Xem ‘Các phản ứng không xác định loại’ ở dưới.)
• Đối với bệnh nhân có phản ứng giả dị ứng với NSAID (loại 1 đến 4), không cần phải kiêng cử salicylate trong chế độ ăn và có một số lựa chọn cho điều trị trong tương lai:
  • Sử dụng acetaminophen (paracetamol) với liều không quá 650 mg mỗi lần. Đây là lựa chọn đơn giản nhất cho những bệnh nhân đạt được hiệu quả giảm đau bằng acetaminophen mà không cần dùng thuốc kháng viêm. (Xem ‘Chỉ dùng acetaminophen’ ở dưới.)
  • Sử dụng NSAID liều trung bình có tác dụng ức chế COX-1 yếu, như salsalate hoặc diflunisal. Đây là lựa chọn cho bệnh nhân có thể đạt được hiệu quả giảm đau đầy đủ với các loại NSAID ức chế yếu này. (Xem ‘Các thuốc ức chế COX-1 yếu’ ở dưới.)
  • Sử dụng NSAID ức chế chọn lọc COX-2 mạnh, như celecoxib. Lựa chọn này phù hợp với bệnh nhân cần dùng NSAID mạnh hơn hoặc không dung nạp thuốc kháng viêm thông thường qua đường tiêu hóa và không có nhu cầu cụ thể về tác dụng chống kết tập tiểu cầu của aspirin. (Xem ‘Các thuốc ức chế chọn lọc COX-2 mạnh’ ở dưới.)
  • Chuyển đến chuyên gia dị ứng để xem xét giải mẫn cảm với NSAID. Giải mẫn cảm phù hợp với bệnh nhân cần dùng NSAID hàng ngày để điều trị bệnh lý viêm hoặc cần dùng aspirin để chống kết tập tiểu cầu. Quá trình giải mẫn cảm hầu như thành công ở tất cả bệnh nhân có phản ứng giả dị ứng loại 1 (AERD) và có tỷ lệ thành công thay đổi ở bệnh nhân thuộc loại 2, 3 và 4. (Xem ‘Giải mẫn cảm’ ở dưới.)
• Đối với bệnh nhân có phản ứng dị ứng với một NSAID cụ thể (loại 5 và 6), nên tránh sử dụng loại thuốc gây phản ứng cũng như các NSAID cùng nhóm hóa học (bảng 3). Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp, tiền sử bệnh không đủ để đưa ra chẩn đoán xác định phản ứng loại 5 hoặc 6; do đó, bệnh nhân nên được giới thiệu đến chuyên gia dị ứng có kinh nghiệm để thực hiện test kích thích với aspirin nhằm loại trừ phản ứng giả dị ứng. Một khi đã có chẩn đoán xác định, bệnh nhân có thể sử dụng an toàn các NSAID có cấu trúc hóa học khác biệt hoàn toàn với loại thuốc đã gây ra phản ứng ban đầu. (Xem ‘Loại 5 và 6: Các lựa chọn điều trị’ ở dưới.)

GIỚI THIỆU

Thuốc chống viêm không steroid (NSAID), bao gồm aspirin (acid acetylsalicylic; ASA), có liên quan đến hàng loạt tác dụng không mong muốn, từ viêm dạ dày mức độ nhẹ cho đến các phản ứng dị ứng đe dọa tính mạng. (Xem thêm “Tổng quan về các tác dụng không mong muốn của thuốc chống viêm không steroid không chọn lọc”.)

Việc sử dụng NSAID có thể dẫn đến một số phản ứng dị ứng và “giả dị ứng”, thường khởi phát trong vòng từ vài phút đến vài giờ sau khi dùng thuốc. Phản ứng dị ứng là các phản ứng miễn dịch bất thường đối với NSAID, trong khi phản ứng giả dị ứng là các phản ứng không qua cơ chế miễn dịch, được cho là hậu quả từ những thay đổi mắc phải trong các con đường sinh hóa mà NSAID tác động.

Hiện chưa rõ tỷ lệ mắc các phản ứng dị ứng và giả dị ứng với NSAID trong cộng đồng. Các phản ứng này xảy ra rải rác ở cả trẻ em và người lớn. Triệu chứng lâm sàng bao gồm viêm mũi kết mạc, co thắt phế quản, mày đay/phù mạch và phản vệ.

Ngoài các phản ứng dị ứng, còn có nhiều loại phản ứng có hại đặc ứng (idiosyncratic) với NSAID được cho là có liên quan đến các cơ chế miễn dịch khác. Các phản ứng này bao gồm, nhưng không giới hạn ở: viêm màng não vô khuẩn, viêm phổi quá mẫn, giảm tiểu cầu, viêm thận kẽ, hồng ban đa dạng, phát ban do thuốc cố định, hoại tử thượng bì nhiễm độc, hội chứng Stevens-Johnson, hồng ban nút, phát ban dát sẩn và viêm mạch bạch cầu hạt dạng bọng nước 1. Những loại phản ứng này đã được thảo luận trong các bài tổng quan chuyên đề khác. (Xem thêm “Tổng quan về các tác dụng không mong muốn của thuốc chống viêm không steroid không chọn lọc”, “Các phản ứng phát ban do thuốc” và “Hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc: Cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

Bài viết này tập trung tổng quan về các biểu hiện lâm sàng của phản ứng dị ứng và giả dị ứng do NSAID gây ra. Các phác đồ thử thách (challenge protocols) do các bác sĩ chuyên khoa dị ứng sử dụng để đánh giá và quản lý bệnh nhân sẽ được trình bày ở một mục riêng. (Xem thêm “Phác đồ thử thách chẩn đoán và giải mẫn cảm đối với các phản ứng do NSAID”.)

PHÂN LOẠI NSAID

Thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) ức chế các enzyme cyclooxygenase (COX), còn được gọi là prostaglandin H synthase. Hiện có hai đồng dạng COX được biết đến là COX-1 và COX-2.

COX-1 được biểu hiện thường xuyên ở tất cả các loại tế bào người và tham gia vào các chức năng sinh lý bảo vệ, chẳng hạn như bảo vệ niêm mạc dạ dày. Việc ức chế COX-1 làm suy giảm các chức năng bảo vệ này và thường gây ra các tác dụng không mong muốn. Ví dụ, ức chế COX-1 bởi NSAID làm giảm sản xuất prostaglandin E₂ có vai trò bảo vệ niêm mạc dạ dày, dẫn đến viêm dạ dày ở những bệnh nhân nhạy cảm.

COX-2 là một enzyme cảm ứng, được biểu hiện trong nhiều tế bào viêm khi có các kích thích phù hợp. COX-2 tham gia tạo ra các prostaglandin tương tự như COX-1 nhưng chỉ tại các vị trí viêm. Do đó, việc ức chế COX-2 đóng vai trò chủ chốt trong các tác dụng kháng viêm mong muốn của NSAID.

Các NSAID khác nhau có mức độ ức chế COX-1 và COX-2 khác nhau. Aspirin là một chất ức chế mạnh COX-1. Trong chủ đề này, các NSAID ức chế COX-1 được coi là có “phản ứng chéo” với aspirin (bảng 1). Các NSAID ức chế cả COX-1 và COX-2 được gọi là “không chọn lọc”, trong khi các thuốc chủ yếu ức chế COX-2 được gọi là “chọn lọc COX-2”. Trong nhóm NSAID chọn lọc, có những thuốc có tính chọn lọc yếu đối với COX-2 nhưng vẫn ức chế COX-1, như nabumetone, meloxicam và nimesulide (không có sẵn tại Hoa Kỳ). Các thuốc khác được coi là có tính chọn lọc cao với COX-2, ví dụ như celecoxib.

Cơ chế tác dụng của NSAID và các loại thuốc hiện có sẽ được xem xét chi tiết hơn trong các phần riêng biệt. (Xem “Thuốc chống viêm không steroid (NSAID) (bao gồm aspirin): Dược lý học và cơ chế tác dụng” và “Tổng quan về các NSAID ức chế chọn lọc COX-2”.)

PHÂN LOẠI PHẢN ỨNG

Phản ứng với NSAID có thể được phân loại thành phản ứng giả dị ứng hoặc phản ứng dị ứng. Phản ứng giả dị ứng được khởi phát bởi nhiều loại NSAID khác nhau, trong khi phản ứng dị ứng thường chỉ do một NSAID đơn lẻ hoặc một số ít các thuốc có cấu trúc hóa học tương tự gây ra:

Phản ứng giả dị ứng với NSAID

• Đây là các phản ứng không qua trung gian miễn dịch, liên quan đến đặc tính ức chế COX-1 của thuốc. Ở những cá thể nhạy cảm, phản ứng này có thể bị kích hoạt bởi bất kỳ NSAID nào ức chế COX-1, bao gồm cả aspirin (bảng 1). Bệnh nhân được cho là có những thay đổi mắc phải trong các con đường sinh hóa bị ảnh hưởng bởi các chất ức chế COX-1, mặc dù cơ chế chính xác dẫn đến phản ứng giả dị ứng vẫn chưa được xác định rõ ràng.

Phản ứng dị ứng với NSAID

• Phản ứng dị ứng với NSAID được cho là phản ứng miễn dịch qua trung gian immunoglobulin E (IgE) dựa trên các đặc điểm lâm sàng. Phản ứng này được kích hoạt bởi một loại NSAID đơn lẻ ở những cá thể nhạy cảm.

PHẢN ỨNG GIẢ DỊ ỨNG

Các phản ứng giả dị ứng (pseudoallergic reactions) khởi phát bởi bất kỳ thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) nào có tác dụng ức chế cyclooxygenase (COX) 1. Khả năng một thuốc NSAID gây ra phản ứng này trên bệnh nhân nhạy cảm phụ thuộc vào mức độ ức chế COX-1 của thuốc đó. Các phản ứng giả dị ứng thường gặp ở những bệnh nhân có các bệnh đồng mắc như: phối hợp giữa hen suyễn và viêm mũi xoang mạn tính có polyp mũi, hoặc mày đay mạn tính.

Phản ứng giả dị ứng được chia làm 4 loại (bảng 2)1:

• Loại 1: Hen suyễn và viêm mũi xoang do NSAID
• Loại 2: Mày đay/phù mạch do NSAID ở bệnh nhân có mày đay mạn tính
• Loại 3: Mày đay/phù mạch do NSAID ở những cá thể không có triệu chứng trước đó
• Loại 4: Phản ứng hỗn hợp (kết hợp hô hấp và/hoặc ngoài da) ở những cá thể không có triệu chứng trước đó

Loại 1: Hen suyễn và viêm mũi xoang do NSAID

Việc sử dụng NSAID gây ra hàng loạt triệu chứng tại mắt-mũi và/hoặc đường hô hấp dưới ở một số bệnh nhân có đồng thời hen suyễn và viêm mũi xoang mạn tính (thường kèm theo polyp mũi). Các triệu chứng bao gồm một hoặc nhiều biểu hiện sau: chảy nước mũi, nghẹt mũi, phù quanh hốc mắt và/hoặc sung huyết kết mạc, co thắt phế quản và/hoặc co thắt thanh quản. Một số bệnh nhân có thể xuất hiện mày đay và/hoặc phù mạch bên cạnh các triệu chứng đường hô hấp. Ở một vài trường hợp phản ứng hô hấp nặng, bệnh nhân có kèm theo các triệu chứng ngoài đường hô hấp như đỏ bừng mặt, đau bụng, tiêu chảy và hạ huyết áp. Những phản ứng này được gọi là “phản ứng giả dị ứng loại 1”. Phản ứng loại 1 thường bắt đầu từ 1 đến 3 giờ sau khi dùng thuốc.

Bệnh nhân có sự phối hợp giữa giả dị ứng NSAID, hen suyễn và viêm mũi xoang mạn tính kèm polyp mũi được chẩn đoán mắc bệnh hô hấp nặng lên do aspirin (AERD). Một thuật ngữ khác cho tình trạng này là bệnh hô hấp nặng lên do NSAID (NERD). AERD và chẩn đoán giả dị ứng aspirin sẽ được thảo luận chi tiết riêng biệt. (Xem “Bệnh lý đường hô hấp do aspirin làm trầm trọng thêm” và “Bệnh lý đường hô hấp do aspirin làm trầm trọng thêm: Thử thách NSAID và giải mẫn cảm”.)

Phân loại 2: Mày đay/phù mạch do NSAID ở bệnh nhân mày đay mạn tính

Bệnh nhân có tiền sử mày đay mạn tính có thể xuất hiện tình trạng mày đay trầm trọng hơn, đôi khi kèm theo phù mạch, bắt đầu từ 30 đến 90 phút sau khi sử dụng aspirin hoặc các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) ức chế COX-1 2-4. Tác dụng làm trầm trọng thêm của NSAID có thể nhận thấy ở khoảng 30% bệnh nhân mày đay mạn tính ổn định, và tỷ lệ nhạy cảm với NSAID thường cao hơn ở những bệnh nhân đang trong giai đoạn mày đay tiến triển 5. Các phản ứng này thường phụ thuộc vào liều dùng.

Việc tránh sử dụng các NSAID ức chế COX-1 có thể giúp giảm thiểu các đợt bùng phát cấp tính ở bệnh nhân mày đay mạn tính, mặc dù biện pháp này dường như không làm thay đổi diễn tiến bệnh lý về lâu dài 6,7. Các phương pháp điều trị dược lý cho bệnh nhân mày đay mạn tính đã được đề cập trong một bài viết riêng biệt. (Xem “Mày đay tự phát mạn tính: Quản lý chuẩn và giáo dục bệnh nhân”.)

Phân loại 3: Mày đay/phù mạch do NSAID ở những cá thể không có triệu chứng bệnh lý nền

Trong dạng giả dị ứng này, trẻ em và người lớn không có mày đay mạn tính từ trước sẽ xuất hiện mày đay và/hoặc phù mạch cấp tính sau khi sử dụng các NSAID ức chế COX-1 từ 30 đến 90 phút. Phù mạch đơn thuần sau khi sử dụng NSAID thường khu trú ở vùng mặt, đặc biệt là vùng da quanh hốc mắt, môi và miệng. Những bệnh nhân này có thể chỉ xuất hiện mày đay và/hoặc phù mạch sau khi sử dụng NSAID, hoặc có các đợt mày đay không rõ nguyên nhân nhưng không liên quan đến việc sử dụng NSAID; tuy nhiên, họ không mắc mày đay mạn tính (tức là không có các đợt mày đay/phù mạch tái phát kéo dài từ 6 tuần trở lên). Hiện chưa rõ liệu nhóm bệnh nhân này có nguy cơ phát triển thành mày đay mạn tính cao hơn so với dân số chung hay không.

Cơ chế bệnh sinh có khả năng liên quan đến việc ức chế COX-1, vì bệnh nhân thuộc nhóm giả dị ứng loại 3 này có thể phản ứng ngay từ liều đầu tiên sử dụng thuốc ức chế COX-1 và phản ứng với các loại NSAID ức chế COX-1 khác nhau về cấu trúc. Ngoài ra, những bệnh nhân này thường dung nạp tốt với các thuốc NSAID ức chế chọn lọc COX-2 (ví dụ: celecoxib) 8,9.

Loại 4: Phản ứng hỗn hợp trên người không có triệu chứng nền

Đôi khi, các phản ứng với NSAID/aspirin không hoàn toàn phù hợp với ba phân loại đã nêu trên. Một số bệnh nhân mắc bệnh lý hô hấp trầm trọng do aspirin (AERD) phát triển các triệu chứng trên da cũng như triệu chứng hô hấp khi đáp ứng với NSAID và được xếp vào nhóm này. Những bệnh nhân không có tình trạng bệnh lý nền rõ ràng có thể xuất hiện các triệu chứng phối hợp ảnh hưởng đến cả đường hô hấp và da, bao gồm co thắt phế quản, viêm mũi, mày đay và/hoặc phù mạch sau khi sử dụng các loại NSAID ức chế COX-1 khác nhau. Các phản ứng này thường được kích hoạt bởi nhiều loại thuốc ức chế COX-1 và có khả năng là sự kết hợp của nhiều cơ chế khác nhau. Cho đến khi được nghiên cứu và đặc điểm hóa rõ ràng hơn, các phản ứng này được phân loại thành một nhóm riêng biệt.

Diễn tiến thời gian của các phản ứng loại 4 rất đa dạng. Dựa trên quan sát lâm sàng, có thể ghi nhận các hình thái sau:

• Các phản ứng chỉ biểu hiện trên da thường xuất hiện trong vòng 30 phút.
• Bệnh nhân AERD có triệu chứng da là một phần của phản ứng hô hấp thường có thời gian khởi phát tương tự như phản ứng loại 1 (trung bình khoảng 90 phút sau khi dùng thuốc).
• Bệnh nhân có cả phản ứng da và hô hấp nhưng không kèm AERD thường có biểu hiện triệu chứng sau khoảng 60 phút.

PHẢN ỨNG DỊ ỨNG (ĐƯỢC GIẢ ĐỊNH QUA TRUNG GIAN IgE)

Phản ứng dị ứng với NSAID dao động từ mày đay/phù mạch cho đến sốc phản vệ đe dọa tính mạng. Khác với các phản ứng giả dị ứng, các phản ứng này được kích thích bởi một loại NSAID duy nhất hoặc hiếm hơn là bởi các thuốc có cấu trúc phân tử tương đồng. Bệnh nhân có phản ứng dị ứng với một loại NSAID trước đó đã từng tiếp xúc với thuốc này, quá trình này gây mẫn cảm và dẫn đến xuất hiện triệu chứng khi tái tiếp xúc với cùng loại thuốc đó 10,11.

Các phản ứng này được cho là qua trung gian immunoglobulin E (IgE), trong đó dị nguyên được giả định là một chất chuyển hóa của thuốc gắn với protein vận chuyển. Tại Hoa Kỳ, hầu hết các phản ứng này liên quan đến ibuprofen – loại NSAID đầu tiên được bán không kê đơn, mặc dù tình trạng này có thể xảy ra với bất kỳ NSAID nào. Đã có một báo cáo trường hợp phù mạch do aspirin với nồng độ IgE đặc hiệu với phức hợp aspirin/albumin huyết thanh người có thể đo lường được 12. Tuy nhiên, tính phổ quát của phát hiện này vẫn chưa được xác định, và hiện không có các xét nghiệm thực tiễn hoặc thương mại nào để phát hiện IgE với NSAID (như test lẩy da hoặc xét nghiệm IgE đặc hiệu với thuốc trong huyết thanh).

Phản ứng dị ứng có thể được chia thành hai loại, chỉ dựa trên mức độ nghiêm trọng của triệu chứng (bảng 2). Cơ chế bệnh sinh bên dưới được cho là tương đồng. Nhiều khả năng hầu hết bệnh nhân có phản ứng loại 5 sẽ tiến triển thành sốc phản vệ (loại 6) nếu tiếp tục sử dụng cùng loại NSAID đó. Do đó, một số chuyên gia coi loại 5 và loại 6 là các mức độ nghiêm trọng khác nhau của cùng một kiểu phản ứng.

Kiểu 5: Mày đay/phù mạch do một loại NSAID đơn lẻ

Bệnh nhân có phản ứng kiểu 5 thường xuất hiện tình trạng mày đay và/hoặc phù mạch trong vòng vài phút đến một giờ sau khi sử dụng một loại NSAID cụ thể 9,13. Các trường hợp này thường không kèm theo bệnh lý mày đay mạn tính tiềm ẩn.

Kiểu 6: Sốc phản vệ do một loại NSAID đơn lẻ (ngoại trừ aspirin)

Phản ứng kiểu 6 được phân biệt với kiểu 5 chủ yếu dựa vào mức độ nghiêm trọng. Bệnh nhân sốc phản vệ thường từng có tiền sử phản ứng mày đay với NSAID gây bệnh nhưng không nhận ra mối liên hệ này và tiếp tục tái sử dụng thuốc. Các triệu chứng điển hình của sốc phản vệ bao gồm khó thở/thở khò khè do co thắt phế quản hoặc phù thanh quản và hạ huyết áp do trụy mạch. (Xem “Sốc phản vệ: Xử trí cấp cứu”.)

Tình trạng sốc phản vệ đã được báo cáo với nhiều loại NSAID khác nhau, bao gồm hầu hết các thuốc ức chế cyclooxygenase (COX) 1 14-17, cũng như celecoxib (một thuốc ức chế chọn lọc COX-2) 18,19. Ibuprofen là NSAID phổ biến nhất gây sốc phản vệ nghiêm trọng tại Hoa Kỳ, trong khi diclofenac phổ biến hơn ở Pháp, và các dẫn xuất pyrazole (phenylbutazone, oxyphenbutazone, azapropazone) thường gây ra tình trạng này tại Tây Ban Nha 10,20. Đáng chú ý là chưa ghi nhận trường hợp sốc phản vệ xác định nào do aspirin. Đây là một trong những lý do aspirin được sử dụng trong các quy trình thử nghiệm kích thích. (Xem ‘Chiến lược chẩn đoán’ bên dưới.)

Ngoài ra, cũng có các báo cáo về sốc phản vệ do acetaminophen (paracetamol) 21,22. Đây là thuốc hạ sốt và giảm đau, không thuộc nhóm kháng viêm.

CHẨN ĐOÁN

Các phản ứng với NSAID có mức độ từ nhẹ đến đe dọa tính mạng và thường khó chẩn đoán vì một số dấu hiệu và triệu chứng của phản ứng nhẹ và nghiêm trọng có sự tương đồng. Chẩn đoán giả định về phản ứng dị ứng hoặc giả dị ứng với NSAID được dựa trên các chi tiết bệnh sử của phản ứng. Trong một số trường hợp, quy trình thử nghiệm kích thích với aspirin có thể được thực hiện để đánh giá tính đặc hiệu. Tuy nhiên, các thử nghiệm này chỉ nên được thực hiện bởi các bác sĩ lâm sàng đã qua đào tạo chuyên môn. Hiện nay vẫn chưa có phương pháp thử nghiệm trên ống nghiệm (in vitro) hoặc thử nghiệm trên da nào được công nhận.

Bệnh sử

Khi khai thác bệnh sử, cần thu thập một số thông tin quan trọng sau:

• Phản ứng xảy ra với một hay nhiều loại thuốc kháng viêm không steroid (NSAID)? Cần làm rõ liệu bệnh nhân có sử dụng bất kỳ loại NSAID ức chế cyclooxygenase (COX)-1 nào khác sau phản ứng đầu tiên hay không. Nếu có, các thuốc này có gây ra triệu chứng tương tự không? Nếu các thuốc NSAID khác cũng gây triệu chứng, bệnh nhân nhiều khả năng có phản ứng giả dị ứng. Ngược lại, các loại NSAID đã sử dụng mà không gây vấn đề gì trước khi phản ứng đầu tiên xảy ra thì không có ý nghĩa lâm sàng, do phản ứng với NSAID hầu như luôn là phản ứng mắc phải (thay vì bẩm sinh).
• Bệnh nhân có kèm theo hen phế quản, viêm mũi xoang, polyp mũi (bệnh hô hấp tăng nặng do aspirin – AERD) hoặc mày đay mạn tính vô căn hay không? Cần khai thác kỹ các triệu chứng hen hoặc bệnh lý xoang tái phát, cũng như các đợt mày đay trước đó để xác định xem bệnh nhân có mắc các tình trạng này nhưng chưa được chẩn đoán hay không. Thông thường, các tình trạng mạn tính này khởi phát trước khi xảy ra phản ứng với NSAID (trừ một số trường hợp hiếm gặp).

Xét nghiệm

Đối với phản ứng với NSAID từ loại 1 đến loại 4, hiện chưa có các phương pháp xét nghiệm trong ống nghiệm (in vitro) hoặc test da nào được công nhận. Tuy nhiên, có thể có ngoại lệ đối với một số phản ứng loại 5 và 6. Chẳng hạn, trong một loạt sáu ca phản ứng phản vệ nặng với diclofenac, kết quả test da trong da dương tính ở bốn bệnh nhân với nồng độ từ 0,25 đến 25 mg/mL 20. Trong nghiên cứu này, chế phẩm diclofenac đường tiêm đã được sử dụng để làm test da, mặc dù kết quả ở nhóm chứng chưa được báo cáo. Hiện nay, các chế phẩm ketorolac đường tĩnh mạch cũng có sẵn và có thể thực hiện test da với nồng độ từ 0,001 đến 0,01 mg/mL 23. Ibuprofen đường tĩnh mạch cũng có sẵn nhưng chi phí rất cao.

Quy trình thử thách thuốc (Challenge procedures)

Nếu cần chẩn đoán xác định, phải thực hiện quy trình thử thách thuốc. Trong hầu hết trường hợp, chỉ định này chỉ đặt ra khi bệnh nhân cần tiếp tục điều trị bằng NSAID trong tương lai. Khi đó, quy trình thử thách có thể xác định xem bệnh nhân có dung nạp các loại NSAID khác với loại đã gây phản ứng hay không, hoặc có thể thực hiện quá trình giải mẫn cảm với NSAID. Việc thử thách với chính loại thuốc đã gây phản ứng rất ít khi được thực hiện để chẩn đoán xác định phản ứng loại 5 hoặc 6 đối với một NSAID cụ thể, vì thủ thuật này có thể kích hoạt phản ứng phản vệ nghiêm trọng 20.

Chiến lược chẩn đoán

Đôi khi, việc xác định kiểu phản ứng là rất khó khăn nếu bệnh nhân chỉ mới trải qua một biến cố duy nhất và đã tránh sử dụng tất cả các loại NSAID kể từ đó. Ví dụ, một bệnh nhân hen suyễn xuất hiện tình trạng đỏ bừng mặt và co thắt phế quản sau khi dùng diclofenac, phản ứng này có thể thuộc loại 1, loại 4 hoặc loại 5. Nếu không có thêm thông tin, bác sĩ lâm sàng bắt buộc phải tư vấn bệnh nhân tạm thời tránh dùng tất cả các loại thuốc NSAID.

Một chiến lược chẩn đoán đã được áp dụng thành công tại trung tâm của chúng tôi trong nhiều thập kỷ là thực hiện test kích thích bằng aspirin cho những bệnh nhân có tiền sử phản ứng với NSAID. Aspirin là thuốc ức chế COX-1 mạnh và chưa ghi nhận liên quan đến phản ứng loại 5 hoặc 6. Do đó, nếu bệnh nhân có phản ứng với aspirin, bệnh nhân đang gặp phản ứng giả dị ứng. Nếu bệnh nhân dung nạp tốt với aspirin, khả năng cao phản ứng trước đó với NSAID là phản ứng đơn thuần thuộc loại 5 hoặc 6.

Các phác đồ sử dụng cho test kích thích và giải mẫn cảm với aspirin được xem xét riêng biệt. (Xem thêm:
“Quy trình thử thách chẩn đoán và giải mẫn cảm đối với các phản ứng do NSAID”
và
“Bệnh lý đường hô hấp do aspirin làm trầm trọng thêm: Thử thách NSAID và giải mẫn cảm”
.)

QUẢN LÝ

Kiểu phản ứng với NSAID (tức là giả dị ứng hoặc dị ứng) sẽ quyết định các lựa chọn quản lý phù hợp. Nếu triệu chứng phản ứng ở mức độ nghiêm trọng và chưa xác định được kiểu phản ứng, bệnh nhân cần tránh sử dụng tất cả các loại NSAID cho đến khi có kết quả đánh giá chuyên sâu hơn.

Chuyển chuyên khoa

Phản ứng với NSAID thường khó chẩn đoán do các kiểu phản ứng khác nhau có thể có dấu hiệu và triệu chứng chồng chéo. Việc chuyển tuyến đến bác sĩ chuyên khoa Dị ứng/Miễn dịch có chuyên môn về dị ứng thuốc được khuyến cáo trong trường hợp phản ứng xảy ra ở mức độ nghiêm trọng, đe dọa tính mạng, hoặc khi việc tránh hoàn toàn các loại NSAID không phải là phương án khả thi đối với bệnh nhân.

Tư vấn tránh dùng thuốc

Bệnh nhân có phản ứng dị ứng hoặc giả dị ứng với NSAID nên được tư vấn đọc kỹ nhãn các loại thuốc không kê đơn:

• Các thuốc phối hợp, chẳng hạn như thuốc trị cảm cúm đa triệu chứng, thường chứa thành phần NSAID.
• Salicylate trong chế độ ăn uống không gây ra triệu chứng ở bệnh nhân nhạy cảm với NSAID vì chúng không phải là chất ức chế cyclooxygenase (COX)-1 đáng kể.

Phản ứng với thuốc không xác định rõ loại

Trong trường hợp không thể xác định kiểu phản ứng với thuốc chống viêm không steroid (NSAID) dựa trên tiền sử và bệnh cảnh hiện tại, phương án xử trí tối ưu và đơn giản nhất là tránh sử dụng tất cả các loại thuốc thuộc nhóm này.

Để giảm đau nhẹ, hầu hết bệnh nhân có thể sử dụng an toàn acetaminophen (paracetamol) với liều tối đa 650 mg mỗi lần. Điều này bao gồm cả bệnh nhân có bệnh hô hấp trầm trọng thêm do aspirin (AERD) và những người nhạy cảm cực độ với các thuốc ức chế COX-1. Tuy nhiên, khoảng 20% bệnh nhân AERD có phản ứng với acetaminophen ở liều 1000 mg 24 do thuốc có khả năng ức chế yếu COX-1 ở liều cao. Trên lâm sàng, bệnh nhân AERD thường được nhận diện qua sự kết hợp của hen phế quản và viêm mũi xoang mạn tính.

Các thuốc giảm đau opioid là lựa chọn thay thế cho những trường hợp đau nặng hơn.

Các loại phản ứng từ 1 đến 4: Lựa chọn điều trị

Bệnh nhân có phản ứng giả dị ứng với NSAID nhưng cần liệu pháp kháng viêm tiếp theo sẽ có một số lựa chọn điều trị. Lựa chọn tối ưu nhất phụ thuộc vào nhu cầu giảm đau và kiểm soát viêm của từng bệnh nhân cụ thể.

Chỉ sử dụng Acetaminophen

Acetaminophen (paracetamol) thường được dung nạp tốt ở liều tối đa 650 mg mỗi lần 24. Đây là lựa chọn đơn giản nhất cho bệnh nhân có phản ứng giả dị ứng từ loại 1 đến loại 4, với điều kiện thuốc mang lại hiệu quả giảm đau đầy đủ và bệnh nhân không có chỉ định điều trị kháng viêm. Đối với bệnh nhân AERD, đôi khi vẫn xảy ra phản ứng ở liều acetaminophen cao hơn (ví dụ: 1000 mg) do khả năng ức chế yếu COX-1 của thuốc ở liều này. (Xem ‘Phản ứng với thuốc không xác định rõ loại’ ở trên).

Các thuốc ức chế yếu COX-1

Các thuốc chống viêm không steroid (NSAID) được liệt kê dưới đây là nhóm dẫn xuất non-acetyl salicylate và là những chất ức chế yếu enzyme COX-1. Đối với bệnh nhân cần tác dụng chống viêm và có thể giảm đau hiệu quả với một loại NSAID tương đối nhẹ, các hoạt chất này là lựa chọn phù hợp. Tuy nhiên, ở liều cao, nhóm thuốc này có thể ức chế COX-1 đủ mạnh để gây ra các triệu chứng lâm sàng, do đó chúng tôi khuyến cáo chỉ sử dụng giới hạn liều lượng theo chỉ định cho từng loại thuốc. Ngay cả khi dùng liều thấp, những bệnh nhân có cơ địa quá mẫn vẫn có thể xuất hiện triệu chứng.

• Salsalate (tối đa 2000 mg mỗi ngày, chia làm 2 hoặc 3 lần)
• Diflunisal (tối đa 1000 mg mỗi ngày, chia làm 2 hoặc 3 lần)

Do không phải bệnh nhân nào cũng dung nạp tốt các hoạt chất này, chúng tôi đề nghị rằng bất kỳ bệnh nhân nào từng có phản ứng nghiêm trọng với các NSAID tiêu chuẩn đều cần được thực hiện dùng thuốc lần đầu trong môi trường có giám sát y tế. Chúng tôi sẽ sử dụng liều cao nhất mà bệnh nhân được kỳ vọng có thể dung nạp (tức là các liều đã nêu trên) và theo dõi bệnh nhân trong vòng 3 giờ.

Các NSAID có tính chọn lọc yếu đối với COX-2 nhưng vẫn ức chế một phần COX-1 bao gồm nabumetone, meloxicam và nimesulide (không có sẵn tại Hoa Kỳ) (bảng 1). Một phân tích gộp từ các thử nghiệm có đối chứng cho thấy 1 trong 13 bệnh nhân mắc bệnh lý đường hô hấp do NSAID (AERD) đã có phản ứng với các thuốc ức chế chọn lọc yếu COX-2 này 25. Dữ liệu hiện nay vẫn còn hạn chế đối với bệnh nhân gặp các loại phản ứng giả dị ứng khác. Vì vậy, nên tránh sử dụng các thuốc này hoặc chỉ cho dùng lần đầu trong điều kiện giám sát y tế nếu bệnh nhân từng có tiền sử phản ứng nghiêm trọng với NSAID.

Các thuốc ức chế chọn lọc cao COX-2

Các thuốc ức chế chọn lọc cao COX-2 thể hiện tính chọn lọc ức chế COX-2 so với COX-1 cao hơn ít nhất 200 đến 300 lần tại liều điều trị xác định. Đa số bệnh nhân có phản ứng giả dị ứng với NSAID đều dung nạp tốt nhóm thuốc này, trừ một vài trường hợp ngoại lệ sẽ được thảo luận dưới đây. Lựa chọn này phù hợp cho bệnh nhân cần dùng thuốc kháng viêm hoặc từng gặp độc tính trên đường tiêu hóa khi sử dụng các NSAID thông thường, và không có nhu cầu sử dụng aspirin để bảo vệ tim mạch. Các thuốc ức chế chọn lọc COX-2 bao gồm celecoxib (có mặt trên toàn cầu), etoricoxib, parecoxib và lumiracoxib (ba loại sau không có mặt tại Hoa Kỳ). Liều dùng và tác dụng phụ của nhóm thuốc ức chế COX-2 sẽ được trình bày ở một phần riêng biệt. (Xem “Tổng quan về các thuốc NSAID ức chế chọn lọc COX-2”).

Bệnh nhân hen không dung nạp aspirin và bệnh hô hấp trầm trọng thêm do aspirin (AERD) có phản ứng giả dị ứng tuýp 1 với các NSAID không chọn lọc có thể sử dụng an toàn thuốc ức chế COX-2, theo kết quả phân tích gộp từ 14 thử nghiệm lâm sàng mù đôi có đối chứng giả dược 25. Phân tích này bao gồm 426 người trưởng thành mắc AERD, đã được xác định có phản ứng với aspirin hoặc các NSAID khác qua thử nghiệm kích thích (challenge test), và được cho dùng các thuốc ức chế COX-2 với liều chuẩn trong điều kiện mù đôi. Kết quả cho thấy không có trường hợp nào xảy ra phản ứng. Tuy nhiên, các tác giả lưu ý rằng tất cả các nghiên cứu trên đều sử dụng thuốc ức chế COX-2 với liều trung bình, do đó dữ liệu này chưa loại trừ khả năng một số bệnh nhân có độ nhạy cảm rất cao vẫn có thể phản ứng với liều rất cao của các thuốc này. Cho đến khi có thêm dữ liệu, việc thận trọng là cần thiết: nên khuyến cáo bệnh nhân bắt đầu với liều thấp và tăng dần liều nếu dung nạp tốt, trong trường hợp cần điều trị với liều cao. Tuy nhiên, vì bệnh nhân AERD có thể sản sinh lượng enzyme này ở mức bình thường, quan điểm của tác giả là chỉ cần thông báo với bệnh nhân AERD về tính an toàn của thuốc và khuyến cáo một liều khởi đầu cụ thể. Dẫu vậy, nếu bệnh nhân cảm thấy lo lắng hoặc bác sĩ lâm sàng chưa tự tin về tiền sử của bệnh nhân, việc thận trọng là cần thiết; bác sĩ nên cân nhắc chuyển bệnh nhân đến chuyên gia dị ứng thuốc hoặc chỉ định liều dùng đầu tiên dưới sự giám sát y tế.

Bệnh nhân có phản ứng giả dị ứng tuýp 3 (mày đay/phù mạch ở những đối tượng vốn không có triệu chứng) thường dung nạp tốt các thuốc ức chế chọn lọc cao COX-2, mặc dù có một nghiên cứu ghi nhận kết quả trái ngược. Trong báo cáo trên 252 đối tượng có phản ứng giả dị ứng tuýp 3, 25% đã xuất hiện triệu chứng sau khi dùng thuốc ức chế chọn lọc cao COX-2 là etoricoxib. Các phản ứng ghi nhận khá nhẹ và nhanh chóng thuyên giảm sau khi dùng diphenhydramine. Một số bệnh nhân trong nhóm này từng có phản ứng với 1000 mg acetaminophen (paracetamol) trong các thử nghiệm đối chứng giả dược, điều này cho thấy họ nhạy cảm ngay cả với tác dụng ức chế COX-1 yếu (lưu ý rằng liều 1000 mg cao hơn mức 650 mg được khuyến cáo trong bài tổng quan này) 26. Dựa trên báo cáo đơn lẻ này, một số bác sĩ lâm sàng có thể ưu tiên việc cho bệnh nhân có phản ứng giả dị ứng tuýp 3 nhạy cảm cao dùng liều đầu tiên dưới sự giám sát y tế (ví dụ: tại phòng khám), ít nhất là cho đến khi dữ liệu này được kiểm chứng lại. Các báo cáo ca lâm sàng khác về khả năng phản ứng với thuốc ức chế COX-2 vẫn tồn tại, mặc dù những báo cáo này có khả năng cao là còn hạn chế về mặt phương pháp 27,28.

Đối với bệnh nhân có phản ứng giả dị ứng tuýp 2 và tuýp 4, hầu hết các trường hợp đều dung nạp tốt các thuốc ức chế chọn lọc cao COX-2, ngoại trừ một số trường hợp hiếm gặp.

Giải mẫn cảm

Giải mẫn cảm là một kỹ thuật trong đó bệnh nhân được sử dụng các liều thuốc tăng dần dưới sự giám sát y tế nhằm thiết lập trạng thái dung nạp tạm thời. Sau khi bệnh nhân đã được giải mẫn cảm thành công với một thuốc chống viêm không steroid (NSAID), hoạt chất đó hoặc một thuốc NSAID tương đương khác phải được dùng hàng ngày để duy trì trạng thái dung nạp. Do đó, giải mẫn cảm phù hợp với những bệnh nhân cần sử dụng NSAID hàng ngày để điều trị bệnh lý viêm hoặc cần dùng aspirin để chống kết tập tiểu cầu.

Quy trình giải mẫn cảm với NSAID thường được thực hiện bởi các bác sĩ chuyên khoa dị ứng. Một số bác sĩ chuyên khoa hô hấp cũng có kinh nghiệm trong thủ thuật này. Bác sĩ giám sát cần có năng lực nhận biết và xử trí các triệu chứng có thể phát sinh trong quá trình thực hiện. Giải mẫn cảm phải được tiến hành tại các cơ sở y tế có sẵn đầy đủ thuốc, trang thiết bị và đội ngũ hỗ trợ. Quy trình giải mẫn cảm với NSAID sẽ được thảo luận chi tiết riêng biệt. (Xem “Thử thách chẩn đoán và phác đồ giải mẫn cảm với các phản ứng do NSAID”.)

Khả năng đáp ứng với giải mẫn cảm thay đổi tùy theo từng loại phản ứng giả dị ứng:

• Loại 1: Viêm mũi xoang và hen suyễn do aspirin/NSAID – Bệnh nhân mắc bệnh hô hấp trầm trọng hơn do aspirin (AERD) hầu như luôn có thể thực hiện giải mẫn cảm với aspirin. Khi đã đạt trạng thái dung nạp aspirin thành công, họ có thể sử dụng các thuốc NSAID khác một cách an toàn và thay thế lẫn nhau. Giải mẫn cảm cho phép bệnh nhân AERD mắc bệnh tim mạch có thể sử dụng aspirin dự phòng hàng ngày, hoặc bệnh nhân có các bệnh lý thấp khớp sử dụng NSAID hàng ngày. Hơn nữa, liệu pháp aspirin hàng ngày giúp cải thiện tình trạng viêm tiềm tàng trong bệnh lý xoang và phổi ở bệnh nhân AERD, đồng thời có thể dùng để điều trị cả hen suyễn và viêm mũi xoang mạn tính kèm polyp mũi. Việc giải mẫn cảm với aspirin và quản lý AERD sẽ được xem xét trong một bài viết riêng. (Xem “Bệnh hô hấp trầm trọng hơn do aspirin: Thử thách và giải mẫn cảm với NSAID”.)
• Loại 2: Mày đay/phù mạch do aspirin/NSAID trên nền bệnh nhân mày đay mạn tính – Những bệnh nhân cần thuốc giảm đau hoặc kháng viêm có thể dung nạp các thuốc ức chế chọn lọc COX-2 hoặc các NSAID ức chế yếu COX-1 như đã đề cập ở trên. Đây là phương pháp quản lý ưu tiên. Giải mẫn cảm thường không phải là một phương thức hữu ích đối với nhóm bệnh nhân này 5,29. Mặc dù đôi khi họ có thể đạt trạng thái giải mẫn cảm thành công ở giai đoạn đầu, nhưng gần như tất cả bệnh nhân đều tái phát phản ứng theo thời gian, có khả năng do sự hiện diện liên tục của NSAID làm trầm trọng thêm tình trạng mày đay mạn tính tiềm ẩn 5,29,30. Mặc dù vậy, những bệnh nhân có phản ứng loại 2 cần dùng aspirin để bảo vệ tim mạch đôi khi vẫn có thể dung nạp liều 81 mg (hoặc 100 mg) aspirin hàng ngày mà không làm trầm trọng đáng kể các triệu chứng. Cách tiếp cận để đưa dần liều thấp aspirin được trình bày ở một phần khác. (Xem “Bắt đầu sử dụng aspirin cho bệnh nhân quá mẫn với aspirin cần can thiệp tim mạch”, phần ‘Chỉ định dùng aspirin cấp cứu’.)
• Loại 3: Mày đay/phù mạch do aspirin/NSAID không kèm theo mày đay mạn tính – Bệnh nhân có phản ứng giả dị ứng loại 3 có thể được giải mẫn cảm thành công, mặc dù quy trình này có thể gặp khó khăn do bệnh nhân thường có xu hướng tái phát phản ứng nhiều lần trong quá trình thực hiện. Các gợi ý về hướng tiếp cận giải mẫn cảm cho những bệnh nhân này được tìm thấy ở một tài liệu riêng biệt. (Xem “Thử thách chẩn đoán và phác đồ giải mẫn cảm với các phản ứng do NSAID”.)
• Loại 4: Phản ứng hỗn hợp ở những đối tượng vốn không có triệu chứng – Có thể thực hiện giải mẫn cảm cho bệnh nhân có phản ứng giả dị ứng loại 4, tuy nhiên kết quả không đồng nhất. (Xem “Thử thách chẩn đoán và phác đồ giải mẫn cảm với các phản ứng do NSAID”.)

Phản ứng loại 5 và 6: Các lựa chọn điều trị

Phản ứng loại 5 và 6 được cho là các phản ứng qua trung gian IgE đối với một thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) cụ thể. Bệnh nhân có các loại phản ứng này cần tránh sử dụng tác nhân gây bệnh.

Trong trường hợp tiền sử bệnh không đủ để xác định, bệnh nhân phản ứng loại 5 và 6 có thể cần được thực hiện test thử thách (diagnostic challenge) với aspirin để xác nhận liệu họ có nhạy cảm với tất cả các thuốc ức chế COX-1 hay không (tức là loại trừ giả dị ứng). Quy trình này có thể được thực hiện an toàn bởi chuyên gia dị ứng ngay cả ở những bệnh nhân từng có phản vệ đe dọa tính mạng với một loại NSAID, vì hiện chưa có báo cáo nào xác nhận về tình trạng sốc phản vệ với aspirin.

Bệnh nhân phản ứng loại 5 hoặc 6 có thể sử dụng an toàn các thuốc NSAID có cấu trúc hóa học khác biệt với loại thuốc đã gây ra phản ứng ban đầu 31. Các nhóm hóa học của NSAID được trình bày trong bảng (bảng 3). Việc giải mẫn cảm với chính loại NSAID gây dị ứng là không cần thiết, vì hiện đã có nhiều thuốc ức chế COX-1 thay thế khả dụng.