TÓM TẮT
Tổng quan
- Tăng huyết áp là một tác dụng phụ thường gặp khi điều trị bằng các tác nhân kích thích tạo hồng cầu (ESA) ở bệnh nhân bệnh thận mạn (CKD). Tình trạng tăng huyết áp (BP) từ 10 mmHg trở lên đã được ghi nhận ở 20% đến 30% bệnh nhân được điều trị bằng erythropoietin đường tĩnh mạch để điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn (CKD). Việc dùng erythropoietin đường dưới da có ít nguy cơ gây ra tình trạng này hơn. (Xem ‘Giới thiệu’ ở dưới và ‘Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ’ ở dưới.)
Cơ chế bệnh sinh
- Cơ chế gây tăng huyết áp do erythropoietin vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn. Tuy nhiên, sự thay đổi đáp ứng của mạch máu đối với các chất co mạch và giãn mạch lưu thông trong máu, kết hợp với tình trạng giảm độ giãn nở cơ tim, có thể là những yếu tố tham gia. Mục tiêu nồng độ hemoglobin (Hb) cao hơn cũng có liên quan đến việc kiểm soát huyết áp kém hơn. (Xem ‘Cơ chế bệnh sinh’ ở dưới.)
Dự phòng và điều trị
- Việc điều trị tăng huyết áp do ESA bắt đầu từ khâu dự phòng. Có thể giảm thiểu nguy cơ tăng huyết áp bằng cách tăng Hb một cách chậm rãi. Nếu nồng độ Hb tăng quá nhanh, cần phải giảm liều ESA. Nguy cơ tăng huyết áp cũng có thể được giảm bớt bằng cách đặt mục tiêu nồng độ Hb trong khoảng 10 đến 11,5 g/dL. Những bệnh nhân vẫn còn tình trạng tăng huyết áp có thể được điều trị bằng cách loại bỏ dịch (thông qua lọc máu hoặc dùng thuốc lợi tiểu nếu bệnh nhân chỉ mắc CKD) và sử dụng các thuốc hạ huyết áp. Cần giảm liều hoặc tạm ngưng ESA trong vài tuần đối với bệnh nhân tăng huyết áp mức độ nặng hoặc khi các biện pháp điều trị khác không hiệu quả. (Xem ‘Dự phòng và điều trị’ ở dưới.)
GIỚI THIỆU
Tăng huyết áp là một tác dụng không mong muốn thường gặp khi điều trị bằng erythropoietin ở bệnh nhân bệnh thận mạn (CKD) 1,2. Tình trạng tăng huyết áp cũng được ghi nhận sau khi sử dụng các tác nhân kích thích tạo hồng cầu (ESAs) khác ở bệnh nhân CKD 3.
Ở những bệnh nhân này, tăng huyết áp có thể mới khởi phát hoặc trở nên trầm trọng hơn sau khi bắt đầu sử dụng ESAs. Tuy nhiên, do tăng huyết áp ở bệnh nhân CKD thường do các yếu tố khác (ví dụ: quá tải thể tích), nên tình trạng tăng huyết áp liên quan đến erythropoietin thường dễ bị bỏ qua.
Chủ đề này xem xét tình trạng tăng huyết áp liên quan đến erythropoietin ở bệnh nhân CKD. Các vấn đề khác liên quan đến erythropoietin ở bệnh nhân CKD, bao gồm cả các mục tiêu hemoglobin (Hb), đã được trình bày ở các phần khác:
(Xem “Điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn không lọc máu”.)
(Xem “Đáp ứng kém với các tác nhân kích thích tạo hồng cầu (ESAs) trong bệnh thận mạn”.)
(Xem “Điều trị thiếu máu ở bệnh nhân đang lọc máu”.)
DỊCH TỄ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ
Nhìn chung, khoảng 20 đến 30% bệnh nhân được điều trị bằng erythropoietin đường tĩnh mạch cho tình trạng thiếu máu do bệnh thận mạn (CKD) có sự gia tăng huyết áp tâm trương từ 10 mmHg trở lên 1,4.
Một thử nghiệm pha III trên 251 bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo cho thấy, sau 3 tháng điều trị bằng thuốc kích thích tạo hồng cầu (ESA), có 35% bệnh nhân tăng huyết áp tâm trương (BP) ít nhất 10 mmHg hoặc cần phải tăng liều các thuốc hạ huyết áp. Ngoài ra, 44% bệnh nhân không có tiền sử tăng huyết áp tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu cũng có sự gia tăng huyết áp tâm trương ít nhất 10 mmHg, và 1/3 trong số đó đã phải bắt đầu điều trị bằng thuốc hạ huyết áp 5.
Phần lớn các bằng chứng cho thấy ESA góp phần gây tăng huyết áp ở bệnh nhân CKD được rút ra từ một loạt các phân tích gộp 1,2. Ví dụ, trong một phân tích gộp bao gồm 6 thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh erythropoietin với giả dược hoặc không dùng erythropoietin (n = 387 bệnh nhân), những bệnh nhân không dùng erythropoietin có nguy cơ tăng huyết áp thấp hơn (nguy cơ tương đối [RR] 0,50; 95% CI 0,33-0,76).
Một phân tích gộp khác từ Cochrane Collaboration bao gồm 4 thử nghiệm có đối chứng trên bệnh nhân CKD không chạy thận cho thấy nguy cơ tăng huyết áp ở nhóm điều trị bằng erythropoietin cao hơn 26% so với nhóm không dùng erythropoietin hoặc dùng giả dược, tuy nhiên hiệu quả này không có ý nghĩa thống kê 6.
Một phân tích gộp tiếp theo về tác động của điều trị ESA đối với tình trạng tăng huyết áp so với giả dược hoặc không điều trị được thực hiện từ 24 nghiên cứu với 9930 người tham gia 3. Phân tích gộp này cho thấy tất cả các ESA đều làm tăng khả năng tăng huyết áp so với giả dược (tỷ số chênh [OR] của epoetin alfa là 2,31; 95% CI 1,27-4,23; OR của epoetin beta là 2,57; 95% CI 1,23-5,39; OR của darbepoetin alfa là 1,83; 95% CI 1,05-3,21; OR của methoxy polyethylene glycol-epoetin beta là 1,96; 95% CI 0,98-3,92), trong khi tác động của các ESA sinh học tương tự (biosimilar) đối với việc xuất hiện tăng huyết áp vẫn chưa rõ ràng 3.
Tình trạng tăng huyết áp phổ biến hơn nhiều trong những năm đầu sử dụng ESA. Vào thời điểm đó, nồng độ hemoglobin (Hb) tăng nhanh hơn do liều ESA được sử dụng lớn hơn đáng kể so với liều lượng trong thực hành lâm sàng hiện nay 7. Một phân tích gộp sau đó đã cho thấy các tác động gây tăng huyết áp của liệu pháp ESA giảm dần theo thời gian 8.
Các yếu tố nguy cơ gây tăng huyết áp liên quan đến ESA
Các yếu tố nguy cơ tiềm ẩn gây tăng huyết áp liên quan đến ESA bao gồm:
- Đường dùng tĩnh mạch (so với đường dưới da)
- Chạy thận nhân tạo so với lọc màng bụng liên tục (CAPD) hoặc không lọc máu
- Tiền sử gia đình có tăng huyết áp
- Mục tiêu Hb cao hơn
- Liều ESA cao hơn
Một báo cáo sớm cho thấy huyết áp có thể ít có khả năng tăng hơn sau khi dùng đường dưới da, có thể liên quan đến việc nồng độ Hb tăng chậm hơn 9. Mức độ tăng huyết áp ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo lớn hơn so với bệnh nhân chưa lọc máu hoặc bệnh nhân đang lọc màng bụng liên tục 2,10,11. Tăng huyết áp sau khi dùng erythropoietin có thể xuất hiện thường xuyên hơn ở những bệnh nhân có tiền sử cá nhân hoặc gia đình mắc tăng huyết áp 12.
Việc đặt mục tiêu nồng độ Hb cao hơn làm tăng nguy cơ tăng huyết áp. Điều này đã được gợi ý bởi nghiên cứu CREATE, báo cáo rằng nguy cơ phát triển tăng huyết áp ở những bệnh nhân có mục tiêu Hb từ 13 đến 15 g/dL tăng hơn 50% so với những bệnh nhân có mục tiêu từ 10,5 đến 11,5 g/dL 13. Một phân tích gộp bao gồm 9 nghiên cứu, trong đó có nghiên cứu CREATE, cũng báo cáo nguy cơ kiểm soát huyết áp kém cao hơn ở những bệnh nhân có mục tiêu nồng độ Hb cao hơn 14. Một phân tích gộp khác bao gồm 27 nghiên cứu đã kết luận rằng việc đặt mục tiêu nồng độ Hb cao hơn khi điều trị bằng ESA làm trầm trọng thêm tình trạng tăng huyết áp 8. (Xem “Điều trị thiếu máu ở bệnh nhân đang lọc máu”.)
Hai yếu tố được cho là có liên quan đến tăng huyết áp: liều erythropoietin cao và tốc độ tăng nồng độ Hb nhanh. Một phân tích meta-regression bao gồm 31 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy liều ESA cao có liên quan đến việc tăng nguy cơ tăng huyết áp 15. Tuy nhiên, mối liên quan giữa liều ESA và tăng huyết áp không có ý nghĩa thống kê sau khi điều chỉnh theo nồng độ Hb mục tiêu 15.
Các thuốc kháng tiểu cầu có thể làm giảm nguy cơ tăng huyết áp do erythropoietin gây ra. Ví dụ, trong một nghiên cứu, tỷ lệ mắc tăng huyết áp sau khi dùng erythropoietin chỉ là 6% ở những bệnh nhân được điều trị bằng một trong các thuốc này, so với 56% ở những bệnh nhân không dùng liệu pháp kháng tiểu cầu 16. Cơ chế đằng sau hiện tượng này vẫn chưa được làm rõ.
CƠ CHẾ BỆNH SINH
Các cơ chế bệnh sinh dẫn đến tăng mức huyết áp (BP) ở bệnh nhân điều trị bằng ESA hiện vẫn chưa được xác định rõ ràng 17. Tác động này dường như không liên quan đến ảnh hưởng của ESA lên thể tích và độ nhớt của hồng cầu. Có vẻ như trên protein erythropoietin tồn tại các epitope riêng biệt: một epitope tham gia vào quá trình kích thích tạo hồng cầu, và một epitope khác điều hòa các tác động làm tăng huyết áp 18. Liên quan đến vấn đề này, các thụ thể erythropoietin được biểu hiện trên tế bào nội mô mạch máu và tế bào cơ trơn, do đó có thể đóng vai trò trong các con đường dẫn truyền tín hiệu tế bào gây co mạch và tăng huyết áp 19. Một phát hiện nhất quán trong các nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng là tình trạng tăng co mạch hệ thống và co mạch thận sau khi sử dụng ESA. Hiệu ứng này có thể được trung gian, ít nhất là một phần, thông qua tác dụng co mạch trực tiếp của erythropoietin lên các mạch máu kháng lực tại thận 20. Tuy nhiên, nhiều yếu tố khác cũng có thể góp phần, bao gồm 2,5,12,17,20-30:
- Tăng độ nhạy alpha-adrenergic của mạch máu
- Giảm sản xuất nitric oxide
- Đảo ngược tình trạng giãn mạch do thiếu oxy sau khi tình trạng thiếu máu được điều chỉnh
- Tăng đáng kể nồng độ canxi tự do trong bào tương của tế bào cơ trơn mạch máu 31
- Tăng nồng độ endothelin trong huyết tương 32-34
- Tái cấu trúc động mạch thông qua kích thích sự tăng trưởng tế bào mạch máu
- Kích hoạt hệ renin-angiotensin
- Tăng tỷ lệ thromboxane/prostacyclin trong mô mạch máu
Bệnh thận mạn (CKD) sẵn có dường như cũng đóng vai trò quan trọng trong cơ chế gây tăng huyết áp do erythropoietin. Trong các nghiên cứu trên động vật, việc sử dụng erythropoietin làm tăng huyết áp tâm thu ở chuột có thực hiện cắt thận bán phần, nhưng không thấy hiện tượng này ở những con không thực hiện cắt thận 35,36.
Một nghiên cứu đã xem xét ảnh hưởng của erythropoietin lên đáp ứng mạch máu với norepinephrine 21. Truyền norepinephrine qua đường động mạch ở bệnh nhân thiếu máu đang chạy thận nhân tạo gây giảm dòng máu ở cẳng tay và tăng sức cản mạch máu cẳng tay, nhưng mức độ thay đổi này thấp hơn đáng kể so với nhóm chứng khỏe mạnh. Các nghiên cứu lặp lại được thực hiện sau 6 và 12 tuần điều trị bằng erythropoietin cho thấy đáp ứng mạch máu với norepinephrine đã được phục hồi về mức tương đương hoặc cao hơn so với đối tượng chứng. Huyết áp động mạch trung bình cũng tăng đáng kể trong quá trình điều trị bằng erythropoietin. Sự gia tăng gần bốn lần độ nhạy co mạch đối với các kích thích alpha-adrenergic cũng được ghi nhận ở tuần hoàn tĩnh mạch của bệnh nhân chạy thận nhân tạo đang điều trị bằng erythropoietin so với người khỏe mạnh, trong khi khả năng giãn mạch đáp ứng với bradykinin không thay đổi ở cả hai nhóm 29. Đáng chú ý, việc truyền erythropoietin vào tĩnh mạch tay của người khỏe mạnh không gây ra tình trạng co mạch.
Liều ESA cao có thể làm hạn chế sản xuất nitric oxide (NO) từ nội mô, góp phần gây rối loạn chức năng nội mô và tăng huyết áp 37,38. Erythropoietin làm tăng nồng độ asymmetrical dimethylarginine (một chất ức chế nội sinh của enzyme NO synthase) phụ thuộc vào liều lượng thông qua việc giảm biểu hiện của dimethylarginine dimethylaminohydrolase, đồng thời làm giảm sản xuất NO trong các tế bào nội mô nuôi cấy 39.
Dưới góc độ huyết động học, sự gia tăng huyết áp phù hợp với việc đảo ngược nhanh chóng tình trạng giãn mạch ngoại biên do thiếu máu, trong khi sự đảo ngược tình trạng tăng cung lượng tim do thiếu máu lại không hoàn toàn 40. Cơ chế chính xác của hiện tượng này vẫn chưa được hiểu rõ, nhưng tình trạng giảm độ giãn nở cơ tim do phì đại cơ tim thường gặp trong hội chứng urê huyết có thể là một yếu tố quan trọng. Ở những bệnh nhân lớn tuổi điều trị bằng erythropoietin, cung lượng tim cao sẽ giảm dần trong vòng một năm, đi kèm với sự giảm 25% khối lượng thất trái 41.
Endothelin là một peptide co mạch rất mạnh có thể đóng vai trò trong tăng huyết áp do ESA gây ra 32-34. Trong một nghiên cứu trên 51 bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo duy trì, có 19 bệnh nhân tăng huyết áp sau 8 tuần điều trị bằng erythropoietin. Nồng độ endothelin miễn dịch (IR) trong huyết tương chỉ tăng ở những bệnh nhân có mức tăng huyết áp trung bình lớn hơn 10 mmHg. Sự gia tăng nồng độ IR-endothelin trong huyết tương có tương quan với mức tăng huyết áp trung bình 32. Tuy nhiên, các nghiên cứu khác đã không tìm thấy sự tăng biểu hiện endothelin ở tế bào nội mô động mạch chủ người khi đáp ứng với darbepoetin alfa 42.
Cuối cùng, erythropoietin có thể gây ra tác dụng chống bài tiết natri, có khả năng thông qua trung gian angiotensin II, một tác động có thể góp phần gây tăng huyết áp 43.
BIỂU HIỆN LÂM SÀNG
Tăng huyết áp có thể xuất hiện sớm chỉ sau hai tuần bắt đầu điều trị bằng các tác nhân kích thích tạo hồng cầu (ESA), nhưng thời điểm khởi phát cũng có thể trì hoãn từ bốn tháng trở lên. Sự gia tăng huyết áp (BP) thường ở mức độ nhẹ, tuy nhiên đã có báo cáo về các trường hợp cơn tăng huyết áp kịch phát kèm bệnh lý não 44. (Xem ‘Bệnh lý não do tăng huyết áp’ dưới đây.)
Ở thái cực ngược lại, một số bệnh nhân lọc máu có tình trạng huyết áp thấp mạn tính cho thấy sự cải thiện huyết áp sau khi điều trị bằng erythropoietin. Tuy nhiên, sự cải thiện này dường như không liên quan đến việc giảm tình trạng mất ổn định huyết động trong quá trình lọc máu 45.
Bệnh lý não do tăng huyết áp
Bệnh lý não do tăng huyết áp, đôi khi đi kèm với co giật, có thể xảy ra khi erythropoietin gây ra tình trạng tăng huyết áp nhanh chóng 46. Tình trạng tăng tưới máu tuần hoàn não do mất khả năng tự điều hòa mạch máu não có thể đóng vai trò quan trọng trong những trường hợp này 12. Không thể dự đoán trước ai sẽ gặp phải biến chứng này; do đó, cần phải theo dõi các triệu chứng tiền triệu (chẳng hạn như đau đầu kéo dài hoặc rối loạn thị giác), đặc biệt là ở những cá nhân vốn có huyết áp bình thường trong những tuần và tháng đầu sau khi bắt đầu liệu pháp erythropoietin.
PHÒNG NGỪA VÀ ĐIỀU TRỊ
Ở những bệnh nhân đã có tình trạng tăng huyết áp nặng trước đó, chúng tôi thường trì hoãn việc sử dụng các thuốc kích thích tạo hồng cầu (ESA) cho đến khi huyết áp (HA) được kiểm soát bằng các thuốc hạ huyết áp và các biện pháp loại bỏ dịch. Đối với bệnh nhân đang lọc máu, cần cố gắng đạt được cân nặng khô ước tính trước khi bắt đầu sử dụng ESA. Do đó, huyết áp cần được theo dõi chặt chẽ ở tất cả bệnh nhân bệnh thận mạn (CKD) trước và trong quá trình khởi đầu điều trị ESA.
Việc điều trị tăng huyết áp do ESA bắt đầu bằng việc phòng ngừa. Có thể giảm thiểu nguy cơ tăng huyết áp bằng cách nâng nồng độ hemoglobin (Hb) một cách chậm rãi 47. Nếu nồng độ Hb tăng nhanh, cần phải giảm liều ESA.
Nguy cơ này cũng có thể được giảm bớt bằng cách đặt mục tiêu nồng độ Hb trong khoảng 10 đến tối đa là 11,5 g/dL, vì việc duy trì nồng độ Hb cao hơn có liên quan đến việc gia tăng nguy cơ tăng huyết áp do ESA (xem ‘Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ’ ở trên). Mục tiêu nồng độ Hb ở bệnh nhân CKD đã được thảo luận chi tiết ở phần khác. (Xem “Điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn không lọc máu”, phần ‘Vai trò chưa rõ ràng của các chất ức chế prolyl hydroxylase của yếu tố cảm ứng thiếu oxy’ và “Điều trị thiếu máu ở bệnh nhân đang lọc máu”, phần ‘Nồng độ Hb mục tiêu’.)
Việc sử dụng các chất ức chế prolyl hydroxylase của yếu tố cảm ứng thiếu oxy (HIF PHI) có thể không có xu hướng gây tăng huyết áp tương tự. Chuỗi thác phiên mã thông qua trung gian HIF liên quan đến nhiều gen tham gia vào quá trình kiểm soát vận mạch. Sự cân bằng giữa HIF-1 alpha và HIF-2 alpha đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì huyết áp động mạch hệ thống và có thể góp phần làm giảm nhẹ huyết áp 48. Trong một nghiên cứu tiền lâm sàng, ví dụ, chất HIF PHI molidustat đã giúp bình thường hóa tình trạng tăng huyết áp ở chuột thiếu máu mắc CKD, với hiệu quả tương đương với enalapril 49. Tuy nhiên, trong các thử nghiệm lâm sàng, tác động của HIF PHIs đối với tình trạng tăng huyết áp vẫn chưa đồng nhất 50-56. Một số thử nghiệm then chốt đã được thảo luận ở phần khác. (Xem “Điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn không lọc máu”, phần ‘Vai trò chưa rõ ràng của các chất ức chế prolyl hydroxylase của yếu tố cảm ứng thiếu oxy’.)
Những bệnh nhân vẫn còn tình trạng tăng huyết áp có thể được điều trị bằng cách loại bỏ dịch (thông qua siêu lọc trong khi lọc máu hoặc sử dụng thuốc lợi tiểu nếu bệnh nhân chỉ mắc CKD) và sử dụng các thuốc hạ huyết áp 44. Có thể sử dụng bất kỳ thuốc hạ huyết áp truyền thống nào để kiểm soát huyết áp, bao gồm thuốc ức chế men chuyển (ACE inhibitors), thuốc chẹn beta, thuốc chẹn kênh canxi và thuốc giãn mạch (xem “Tổng quan về tăng huyết áp trong bệnh thận cấp và mạn”, phần ‘Điều trị tăng huyết áp trong bệnh thận mạn’ và “Tăng huyết áp ở bệnh nhân đang lọc máu”, phần ‘Điều trị’). Trong các trường hợp nặng hoặc khi các biện pháp điều trị khác không hiệu quả trong việc kiểm soát huyết áp, cần giảm liều hoặc tạm ngưng sử dụng ESA trong vài tuần.