TÓM TẮT
Nguyên tắc chung
Các thuốc kháng tăng sinh mạch có độc tính đặc thù, khác biệt so với các thuốc hệ thống khác dùng trong điều trị ung thư. Độc tính có thể đặc trưng cho cả nhóm thuốc hoặc riêng biệt cho từng loại thuốc cụ thể.
Phân loại
Các nhóm thuốc kháng tăng sinh mạch ngăn chặn con đường tín hiệu của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) (hình 1) bao gồm (xem ‘Giới thiệu’ ở dưới):
- Thuốc ức chế phối tử (Ligand): Các thuốc này gắn vào VEGF hoặc thụ thể VEGF (VEGFR), từ đó ngăn chặn các tín hiệu hạ nguồn. Ví dụ bao gồm bevacizumab, ramucirumab, ranibizumab và aflibercept.
- Thuốc ức chế tyrosine kinase thụ thể (TKI): Các thuốc này ức chế hoạt tính enzyme của miền nội bào của VEGFR. Các ví dụ bao gồm sunitinib, sorafenib, pazopanib, vandetanib, cabozantinib, axitinib, ponatinib, lenvatinib, regorafenib, tivozanib và fruquintinib, cùng một số thuốc khác.
Nguy cơ tử vong
Nhiều độc tính của thuốc kháng tăng sinh mạch rất nghiêm trọng và có khả năng gây tử vong, đặc biệt là các tác động lên tim mạch và xuất huyết. Việc lựa chọn liệu pháp cần dựa trên đặc điểm của bệnh nhân (chỉ số trạng thái hoạt động hợp lý, kiểm soát được huyết áp và không có biến cố tim mạch nghiêm trọng trong vòng sáu tháng). Đồng thời, cần theo dõi sát sao và can thiệp kịp thời để giảm thiểu các nguy cơ này. (Xem ‘Nguy cơ tử vong’ ở dưới.)
Độc tính trên thận
Độc tính trên thận của các thuốc ức chế VEGF được thảo luận riêng. (Xem “Độc tính trên thận của các thuốc điều trị trúng đích phân tử và liệu pháp miễn dịch”, phần ‘Thuốc kháng tăng sinh mạch’.)
Tăng hồng cầu
Tăng hồng cầu có thể xảy ra khi dùng các thuốc ức chế VEGF. (Xem ‘Tăng hồng cầu’ ở dưới.)
Xuất huyết
- Tất cả các thuốc nhắm mục tiêu VEGF đều có liên quan đến việc tăng nguy cơ xuất huyết. Phổ biến nhất là chảy máu cam độ 1, nhưng cũng đã ghi nhận các biến cố xuất huyết nghiêm trọng và đôi khi gây tử vong, bao gồm ho ra máu (đặc biệt ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào vảy), xuất huyết tiêu hóa (GI), nôn ra máu, xuất huyết nội sọ (ICH), chảy máu cam và xuất huyết âm đạo (nguy cơ xuất huyết lớn khoảng 2 đến 3%). (Xem ‘Xuất huyết và chảy máu’ ở dưới.)
Do nguy cơ ho ra máu ồ ạt, bevacizumab chống chỉ định ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào vảy hoặc bệnh nhân có tiền sử ho ra máu (>2,5 mL máu) trong vòng ba tháng. (Xem ‘Xuất huyết phổi và tạo hang’ ở dưới.)
Nguy cơ xuất huyết nội sọ thấp, ngay cả ở bệnh nhân có di căn não không xuất huyết và u glioma tái phát. Bệnh nhân có tiền sử di căn não không xuất huyết đã được điều trị hoặc u não nguyên phát tái phát có thể nhận liệu pháp hệ thống với thuốc ức chế VEGF. (Xem ‘Xuất huyết nội sọ với di căn não’ ở dưới.)
Kém lành vết thương
Bevacizumab và các thuốc kháng tăng sinh mạch nhóm TKI có liên quan đến tình trạng kém lành vết thương. Nếu có thể, cần cách ít nhất 28 ngày (ưu tiên từ sáu đến tám tuần) giữa thời điểm phẫu thuật và liều bevacizumab đầu tiên (hoặc giữa liều bevacizumab cuối cùng trước khi phẫu thuật). (Xem ‘Bevacizumab’ ở dưới.)
Nếu tình trạng lâm sàng cho phép, tất cả các thuốc kháng tăng sinh mạch nhóm TKI nên được tạm ngưng ít nhất một tuần trước khi phẫu thuật và không được dùng lại cho đến khi vết thương lành tốt, thường là ít nhất hai đến bốn tuần sau các phẫu thuật lớn.
Thủng đường tiêu hóa
Mặc dù được mô tả rõ nhất với bevacizumab và có thể là lenvatinib, tất cả các liệu pháp nhắm mục tiêu VEGF đều có thể gây thủng đường tiêu hóa dẫn đến viêm phúc mạc, hình thành rò hoặc áp xe trong ổ bụng. Các bác sĩ lâm sàng cần duy trì sự cảnh giác cao đối với tình trạng thủng đường tiêu hóa ở những bệnh nhân xuất hiện đau bụng cấp khi đang sử dụng một trong các thuốc này, ngay cả khi họ không có các yếu tố nguy cơ rõ rệt. (Xem ‘Thủng/hình thành rò đường tiêu hóa’ ở dưới.)
Hoại tử xương hàm
Một số báo cáo ca lâm sàng riêng lẻ đã mô tả tình trạng hoại tử xương hàm liên quan đến thuốc (MRONJ) khi dùng các thuốc ức chế VEGF, nhưng tỷ lệ mắc chung có vẻ thấp. (Xem ‘Hoại tử xương hàm’ ở dưới.)
RP$\text{LS}$
Liệu pháp kháng tăng sinh mạch có thể gây hội chứng bệnh lý chất trắng sau có thể hồi phục (RP$\text{LS}$), được cho là do tình trạng rò rỉ mao mạch não, đặc trưng bởi đau đầu, thay đổi ý thức, rối loạn thị giác và co giật, có kèm hoặc không kèm theo tăng huyết áp. (Xem ‘Bệnh lý chất trắng sau có thể hồi phục và hội chứng rò mao mạch não’ ở dưới.)
Mệt mỏi
Mệt mỏi là tác dụng phụ thường gặp ở tất cả các thuốc nhắm mục tiêu VEGF; tình trạng này thường ở mức độ nhẹ. (Xem ‘Mệt mỏi’ ở dưới.)
Rối loạn giọng nói
Rối loạn giọng nói đã được báo cáo với các thuốc kháng tăng sinh mạch nhóm TKI và aflibercept nhưng không gặp ở bevacizumab. (Xem ‘Rối loạn giọng nói’ ở dưới.)
Rối loạn chức năng tuyến giáp
Rối loạn chức năng tuyến giáp là tác dụng chung của nhóm thuốc kháng tăng sinh mạch TKI; thường gặp nhất với sunitinib và lenvatinib. (Xem ‘Rối loạn chức năng tuyến giáp’ ở dưới.)
Suy tuyến thượng thận
Suy tuyến thượng thận có thể xảy ra với tần suất cao hơn ở các thuốc kháng tăng sinh mạch nhóm TKI khi được sử dụng kết hợp với các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. (Xem ‘Suy tuyến thượng thận’ ở dưới.)
Ức chế tủy
Ức chế tủy mức độ nhẹ là tác dụng chung của nhóm thuốc kháng tăng sinh mạch TKI và thường gặp nhất với sunitinib và sorafenib vì các thuốc này nhắm mục tiêu vào Flt-3 (thụ thể tyrosine kinase 3 liên quan đến FMS) và KIT, những yếu tố cần thiết cho quá trình tạo máu. (Xem ‘Ức chế tủy’ ở dưới.)
Độc tính trên khoang miệng
Viêm miệng có thể gặp ở tất cả các thuốc kháng tăng sinh mạch nhóm TKI, nhưng phổ biến nhất là với sunitinib, sorafenib và lenvatinib. (Xem ‘Độc tính trên khoang miệng’ ở dưới.)
Độc tính trên đường tiêu hóa
Tiêu chảy, buồn nôn và nôn đã được quan sát thấy ở tất cả các thuốc kháng tăng sinh mạch nhóm TKI; tỷ lệ tiêu chảy cao hơn khi dùng vandetanib, có lẽ vì thuốc này cũng ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGFR). (Xem ‘Độc tính trên đường tiêu hóa’ ở dưới.)
Độc tính trên da
Độc tính trên da của các thuốc kháng tăng sinh mạch nhóm TKI bao gồm phản ứng da tay-chân (HFSR; đặc biệt là với sorafenib), tăng nguy cơ u sừng (keratoacanthoma) và ung thư biểu mô tế bào vảy (với sunitinib hoặc sorafenib), và phát ban dạng mụn trứng cá (với vandetanib). (Xem ‘Độc tính trên da’ ở dưới.)
Độc tính trên gan
Tất cả các thuốc VEGFR TKI đều có liên quan đến tình trạng độc tính trên gan nghiêm trọng và đôi khi gây tử vong. Những thuốc này đòi hỏi phải theo dõi sát sao các xét nghiệm chức năng gan và có thể cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân có bệnh gan nền hoặc những bệnh nhân khởi phát độc tính trên gan trong quá trình điều trị ung thư. Chi tiết thêm về độc tính trên gan liên quan đến các thuốc VEGFR TKI được thảo luận riêng. (Xem ‘Độc tính trên gan’ ở dưới và “Độc tính trên gan của các thuốc điều trị trúng đích phân tử trong điều trị ung thư”.)
Hạ canxi máu
Lenvatinib có liên quan đến hạ canxi máu. Đối với bệnh nhân đang dùng lenvatinib, chúng tôi theo dõi sát nồng độ canxi máu ít nhất mỗi tháng một lần và bổ sung canxi khi cần thiết trong quá trình điều trị. (Xem ‘Hạ canxi máu’ ở dưới.)
