Độc tính trên tim liên quan đến thuốc nhóm Fluoropyrimidine

TÓM TẮT

Tần suất và các yếu tố nguy cơ

Độc tính trên tim do nhóm thuốc fluoropyrimidine là một tác dụng phụ ít gặp nhưng có tiềm năng gây tử vong. Tác dụng phụ này xảy ra thường xuyên nhất khi sử dụng capecitabine và phác đồ truyền tĩnh mạch fluorouracil (FU) so với phác đồ tiêm nhanh (bolus). (Xem ‘Tỷ lệ mắc’ ở dưới).

Bệnh lý tim mạch nền, tuổi cao, việc dùng đồng thời các thuốc có độc tính trên tim khác và xạ trị [RT] có thể làm tăng nguy cơ, nhưng độ chính xác dự báo của các yếu tố nguy cơ này chưa đủ để xác định những bệnh nhân không nên chỉ định fluoropyrimidine. (Xem ‘Yếu tố nguy cơ’ ở dưới).

Cơ chế bệnh sinh

• Cơ chế bệnh sinh của độc tính trên tim liên quan đến fluoropyrimidine nhiều khả năng là đa yếu tố, nhưng cơ chế được củng cố vững chắc nhất là co thắt động mạch vành. (Xem ‘Sinh bệnh học’ ở dưới).

Đánh giá nguy cơ tim mạch trước điều trị

• Đối với tất cả bệnh nhân bắt đầu liệu trình điều trị có chứa fluoropyrimidine, chúng tôi tiến hành đánh giá toàn diện nguy cơ tim mạch ban đầu, bao gồm đo huyết áp, điện tâm đồ (ECG), bộ mỡ máu, hemoglobin A1c (HbA1c) và siêu âm tim qua thành ngực (TTE; chỉ định cho bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch có triệu chứng). Đối với bệnh nhân chưa rõ mắc bệnh tim mạch, chúng tôi tiến hành ước tính nguy cơ bệnh tim mạch xơ vữa (ASCVD) bằng công cụ tính nguy cơ đã được thẩm định cho khu vực và quần thể bệnh nhân đó. (Xem ‘Đánh giá nguy cơ tim mạch trước khi điều trị’ ở dưới và “Đánh giá nguy cơ bệnh tim mạch do xơ vữa để dự phòng nguyên phát ở người lớn”, phần ‘Đánh giá nguy cơ ASCVD’).

Biểu hiện lâm sàng

• Đau ngực là biểu hiện lâm sàng phổ biến nhất, mặc dù các biểu hiện khác (rối loạn nhịp tim, suy tim) có thể xảy ra. Các triệu chứng thường có xu hướng xuất hiện nhiều nhất trong chu kỳ dùng thuốc đầu tiên. Thay đổi trên điện tâm đồ không phải lúc nào cũng xuất hiện và các dấu ấn sinh học tổn thương cơ tim trong máu có thể tăng hoặc không tăng. (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở dưới).

Xử trí

Ngừng sử dụng fluoropyrimidine

• Nên ngừng ngay lập tức việc điều trị bằng fluoropyrimidine đối với bất kỳ triệu chứng nào gợi ý độc tính trên tim. Độc tính trên tim dường như có khả năng hồi phục hoàn toàn sau khi dừng liệu pháp này. (Xem ‘Điều trị và xử trí’ ở dưới).

Xác lập chẩn đoán

• Không có xét nghiệm nào có thể xác định chắc chắn chẩn đoán độc tính trên tim do fluoropyrimidine. (Xem ‘Xác lập chẩn đoán’ ở dưới).
• Nếu cần tiếp tục điều trị bằng fluoropyrimidine, chụp động mạch vành chẩn đoán là chỉ định để loại trừ một quá trình bệnh lý đồng thời khác có thể giải thích cho biểu hiện hội chứng mạch cấp và hướng dẫn các quyết định điều trị. Chụp cắt lớp vi tính động mạch vành (CCTA) là một lựa chọn thay thế hợp lý cho những bệnh nhân được đánh giá có nguy cơ mắc bệnh động mạch vành (CAD) nguyên phát thấp. (Xem ‘Biểu hiện đau ngực’ ở dưới).
• Việc xét nghiệm chẩn đoán phải được cá thể hóa cho những cá nhân không cần tiếp tục nhận fluoropyrimidine.

Quản lý liệu pháp kháng tân sinh

• Việc quản lý liệu pháp kháng tân sinh ở bệnh nhân nghi ngờ có độc tính trên tim do fluoropyrimidine phụ thuộc vào mục đích điều trị là triệt căn hay giảm nhẹ, kết quả của các xét nghiệm chẩn đoán và tính sẵn có của các phác đồ thay thế hiệu quả. (Xem ‘Fluoropyrimidine đường uống khác’ ở dưới).

Thử thách lại thuốc (Rechallenge)

• Thử thách lại với FU hoặc capecitabine là một lựa chọn hợp lý đối với một số bệnh nhân được lựa chọn sau khi thảo luận đa chuyên khoa giữa các bác sĩ ung thư, đội ngũ tim mạch và bệnh nhân về các nguy cơ và lợi ích của các lựa chọn có sẵn. (Xem ‘Thử thách lại / Tái điều trị’ ở dưới).
• Những bệnh nhân xuất hiện cơn đau ngực, được phát hiện có bệnh động mạch vành đáng kể trên phim chụp động mạch vành chẩn đoán và được can thiệp tái tưới máu có thể dung nạp điều trị ung thư tiếp theo, nếu lợi ích của việc tiếp tục dùng thuốc vượt trội hơn nguy cơ. (Xem ‘Thử thách lại / Tái điều trị’ ở dưới).
• Đối với những bệnh nhân được chọn lọc kỹ càng khác không có bệnh động mạch vành đáng kể và không có các phương án thay thế điều trị hợp lý, trong đó tỷ lệ lợi ích – nguy cơ nghiêng về việc tiếp tục dùng fluoropyrimidine, có thể thử thách lại thuốc (ưu tiên dùng dạng tiêm nhanh hơn là dạng truyền tĩnh mạch FU). (Xem ‘Thay đổi lịch trình điều trị’ ở dưới).

Dự phòng tim mạch khi thử thách lại thuốc

• Dữ liệu về lợi ích của việc bảo vệ tim mạch tại thời điểm thử thách lại với fluoropyrimidine vẫn còn hạn chế và không có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên chất lượng cao nào đánh giá cách tiếp cận này. Nếu việc thử thách lại fluoropyrimidine được tiến hành, chúng tôi áp dụng phác đồ dự phòng bảo vệ tim mạch sau đây ít nhất từ 48 đến 72 giờ trước khi dùng hóa trị (xem ‘Các chiến lược phòng ngừa’ ở dưới):
  • Aspirin liều từ 75 đến 100 mg uống mỗi ngày.
  • Sự kết hợp giữa thuốc chẹn kênh canxi và nitrat tác dụng kéo dài.
  • Một số chuyên gia cũng đề xuất thêm một liều thuốc chẹn kênh canxi tác dụng ngắn vào buổi sáng của ngày truyền bolus FU hoặc bổ sung ranolazine, mặc dù dữ liệu cho phương pháp này còn hạn chế.
• Chúng tôi tránh sử dụng thuốc chẹn thụ thể beta, do những lo ngại về việc hoạt hóa thụ thể alpha không đối kháng.
• Điều quan trọng là phải lấy được sự đồng thuận chi tiết đã được giải thích từ bệnh nhân, yêu cầu hội ý tim mạch và nhập viện vào khoa nội trú để theo dõi điện tâm đồ liên tục cũng như quan sát lâm sàng cẩn thận trong quá trình truyền FU. Nếu xuất hiện bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng tim mạch nào, nên ngừng truyền FU ngay lập tức.

Độc tính trên tim kéo dài

• Uridine triacetate là một lựa chọn ở bệnh nhân gặp độc tính trên tim nặng liên quan đến fluoropyrimidine, kéo dài mặc dù đã ngừng fluoropyrimidine và bắt đầu điều trị chống đau thắt ngực. (Xem ‘Thuốc giải độc (uridine triacetate)’ ở dưới).

Các lựa chọn thay thế cho việc thử thách lại fluoropyrimidine

Bệnh di căn

• Đối với bệnh nhân mắc bệnh di căn được điều trị với mục đích giảm nhẹ, chiến lược ưu tiên trong hầu hết các trường hợp là chuyển sang phác đồ hóa trị không chứa fluoropyrimidine hoặc một phương thức điều trị khác. Trifluridine-tipiracil là một lựa chọn ít độc tính trên tim hơn hoặc “thân thiện với tim” hơn đối với bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn có độc tính trên tim liên quan đến fluoropyrimidine, những người cần chuyển sang một tác nhân khác. (Xem ‘Các lựa chọn điều trị khác’ ở dưới và phần ‘Fluoropyrimidine đường uống khác’ ở dưới).

Điều trị bổ trợ / tiền phẫu (Adjuvant/neoadjuvant)

• Việc quản lý bệnh nhân được điều trị trong bối cảnh bổ trợ hoặc tiền phẫu gặp nhiều thách thức hơn và các quyết định phải được cá thể hóa. Việc ra quyết định đặc biệt khó khăn ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng (xem ‘Liệu pháp bổ trợ ung thư đại trực tràng’ ở dưới):
  • Ở những nơi có sẵn, việc điều trị bằng chất ức chế tổng hợp thymidylate đường uống raltitrexed mang lại nguy cơ độc tính trên tim tối thiểu, nhưng đã có báo cáo về các trường hợp tử vong ở bệnh nhân bị độc tính trên tim do fluoropyrimidine. Do đó, thuốc này phải được sử dụng một cách thận trọng. (Xem ‘Chuyển sang phác đồ hóa trị không chứa fluoropyrimidine’ ở dưới).
  • UFT (tegafur kết hợp uracil) và S-1 là các fluoropyrimidine đường uống có nguy cơ nội tại gây độc tính trên tim thấp hơn. Tại những nơi có sẵn, các tác nhân này là sự thay thế hợp lý cho FU và capecitabine, mặc dù kinh nghiệm ở bệnh nhân gặp độc tính trên tim liên quan đến fluoropyrimidine chỉ giới hạn ở các báo cáo ca bệnh và chuỗi ca bệnh nhỏ. (Xem ‘Fluoropyrimidine đường uống khác’ ở dưới và phần ‘Liệu pháp bổ trợ ung thư đại trực tràng’ ở dưới).
  • Ở những nơi các loại thuốc này không có sẵn, các lựa chọn bao gồm thử thách với phác đồ có chứa bolus FU, chẳng hạn như phác đồ hàng tuần Roswell Park sử dụng FU được điều biến bằng leucovorin, hoặc đối với những bệnh nhân cần oxaliplatin, dùng phác đồ FLOX (sử dụng bolus thay vì truyền FU ngắn hạn).