Dược lý và tác dụng phụ của Azathioprine khi sử dụng trong các bệnh khớp

Xuất bản:

15 Tháng 10, 2026

Cập nhật:

TÓM TẮT

Dược lý và tác động sinh học

Cấu trúc

Azathioprine (AZA) là một dẫn xuất của thioguanine, một chất đối kháng chuyển hóa mô phỏng purine, có khả năng hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. AZA là một tiền dược; dưới tác động của glutathione trong hồng cầu, nó tạo thành chất chuyển hóa chính là 6-mercaptopurine (6-MP). Tiền dược AZA có tỷ lệ liên kết protein khoảng 30%, và 45% thuốc được bài tiết qua nước tiểu; phần còn lại được chuyển hóa thành 6-MP, sau đó tiếp tục được chuyển hóa sâu hơn. (Xem ‘Cấu trúc và chuyển hóa’ ở dưới.)

Chuyển hóa

Quá trình chuyển hóa 6-MP diễn ra qua các con đường cạnh tranh: oxy hóa dị hóa thành axit 6-thiouric dưới sự xúc tác của enzyme xanthine oxidase, và con đường đồng hóa tạo thành nhiều chất chuyển hóa khác nhau thông qua hai enzyme: thiopurine S-methyltransferase (TPMT) và hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase (NGPRT). (Xem ‘Cấu trúc và chuyển hóa’ ở dưới.)

Cơ chế tác dụng

Các chất chuyển hóa nội bào của 6-MP chịu trách nhiệm làm giảm tổng hợp purine nội bào, từ đó tạo ra các tác dụng kháng u và điều hòa miễn dịch của AZA. Do đó, nồng độ thuốc trong huyết thanh có giá trị rất thấp trong việc theo dõi điều trị. AZA làm giảm số lượng tế bào lympho B và T lưu hành, giảm tổng hợp immunoglobulin, giảm tiết interleukin 2 (IL-2) và ức chế các tín hiệu nội bào hạ nguồn của quá trình đồng kích thích tế bào T liên quan đến con đường qua trung gian CD28. (Xem ‘Cơ chế tác dụng’ ở dưới.)

Các lưu ý trong quá trình điều trị

Dược lý di truyền và độc tính của azathioprine

Sự tích tụ tương đối của các chất chuyển hóa 6-MP phụ thuộc vào đa hình di truyền của một số enzyme. Độc tính của AZA và 6-MP chịu ảnh hưởng đáng kể bởi hoạt tính của enzyme TPMT. Sự thiếu hụt enzyme này khiến 6-MP được chuyển hóa ưu tiên thành các nucleotide 6-thioguanine (6-TG), vốn là tác nhân chính gây ra phần lớn độc tính liên quan đến 6-MP. Tùy thuộc vào chủng tộc, hoạt tính TPMT thấp được ghi nhận ở tối đa 11% dân số, trong đó 0,3% có hoạt tính không đáng kể. Việc phân tích gene TPMT bằng các xét nghiệm kiểu gene thương mại hoặc xét nghiệm chức năng enzyme trước khi dùng AZA có thể giúp tiên lượng những cá nhân có nguy cơ gặp độc tính nặng. Các gene khác (ví dụ: các biến thể di truyền NUDT15 ở quần thể Đông Á và Hispanic) cũng đóng vai trò trong việc xác định và tiên lượng độc tính của AZA. (Xem ‘Dược lý di truyền và độc tính của azathioprine’ ở dưới.)

Tương tác thuốc

Tương tác thuốc chính của AZA là với allopurinol và febuxostat, những thuốc này làm chậm quá trình thải trừ 6-MP bằng cách ức chế xanthine oxidase. Do đó, cần phải giảm liều AZA đáng kể (50 đến 75%) ở những bệnh nhân đang điều trị bằng allopurinol, nhưng nên tránh phối hợp này nếu có thể. Cũng nên tránh sử dụng AZA cùng với febuxostat. (Xem ‘Các chất ức chế xanthine oxidase’ ở dưới.)

Chỉnh liều

Trong điều trị các bệnh lý thấp khớp, AZA thường được bắt đầu với liều 25 đến 50 mg/ngày trong hai tuần đầu để kiểm tra tình trạng quá mẫn với thuốc và sàng lọc tình trạng thiếu hụt đồng hợp tử TPMT cũng như các nguyên nhân khác làm giảm chuyển hóa AZA/6-MP. Sau đó, liều được tăng dần thêm 0,5 mg/kg/ngày sau mỗi bốn tuần cho đến khi đạt được đáp ứng mong muốn hoặc đạt liều tối đa là 3 mg/kg/ngày. Cần dùng liều thấp hơn ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận. AZA thường mất từ 8 đến 12 tuần để phát huy đầy đủ hiệu quả. (Xem ‘Chỉnh liều và theo dõi’ ở dưới và ‘Xét nghiệm TPMT và NUDT15’ ở dưới.)

Theo dõi

Cần theo dõi công thức máu toàn bộ (CBC) và số lượng tiểu cầu mỗi hai tuần trong giai đoạn tăng liều, và mỗi bốn đến sáu tuần sau khi đạt liều ổn định. Một số chuyên gia đề xuất xét nghiệm men gan mỗi sáu đến tám tuần trong quá trình điều trị bằng AZA. Cần giảm liều hoặc ngừng AZA ở những bệnh nhân xuất hiện tình trạng giảm bạch cầu hoặc giảm tiểu cầu. Ở những bệnh nhân xuất hiện tình trạng hồng cầu to, cần theo dõi sát sao hơn sau khi đã loại trừ các nguyên nhân thông thường như thiếu vitamin B12. Sau một năm duy trì liều ổn định, việc theo dõi bằng xét nghiệm cận lâm sàng có thể giảm tần suất xuống còn ba tháng một lần. (Xem ‘Chỉnh liều và theo dõi’ ở dưới.)

Tác dụng không mong muốn

Tần suất độc tính của AZA ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và các bệnh lý thấp khớp khác tương đương với các thuốc điều trị bệnh thấp khớp làm thay đổi diễn tiến bệnh tổng hợp truyền thống (csDMARDs) khác, do đó phải thận trọng khi sử dụng AZA. Các tác dụng phụ thường gặp nhất của AZA ở liều dùng điển hình trong điều trị bệnh thấp khớp bao gồm không dung nạp đường tiêu hóa, ức chế tủy xương và nhiễm trùng. Nguy cơ mắc bệnh ác tính gia tăng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp là rất nhỏ nếu so với tác động của AZA ở những bệnh nhân ghép thận. (Xem ‘Tác dụng không mong muốn’ ở dưới.)

Already a member? Log in here