TÓM TẮT
Cơ chế bệnh sinh – Bệnh Celiac là một bệnh tự miễn ảnh hưởng đến ruột non và các cơ quan khác, gây ra bởi phản ứng miễn dịch bất thường đối với gluten trong chế độ ăn và các protein liên quan ở những cá thể có cơ địa di truyền nhạy cảm. Các loại ngũ cốc chứa protein gây khởi phát bao gồm lúa mì, lúa mạch và lúa mạch đen. Niêm mạc ruột non cải thiện về mặt hình thái khi điều trị bằng chế độ ăn không chứa gluten và tái phát khi gluten được đưa trở lại. (Xem ‘Cơ chế bệnh sinh và yếu tố nguy cơ’ ở dưới.)
Dịch tễ học và yếu tố nguy cơ – Bệnh Celiac khá phổ biến với tỷ lệ hiện mắc toàn cầu là 1,4%, nhưng có thể lên tới 2 đến 3% dân số ở một số khu vực nhất định. Tỷ lệ mắc bệnh tăng đáng kể ở những người thân trực hệ (bậc một và bậc hai) của bệnh nhân Celiac, cũng như ở những cá nhân mắc một số hội chứng di truyền, đái tháo đường tuýp 1, thiếu hụt IgA chọn lọc và một số bệnh tự miễn khác (bảng 1). (Xem ‘Dịch tễ học’ ở dưới.)
Chúng tôi đề xuất tầm soát định kỳ bệnh Celiac cho bệnh nhi thuộc nhóm nguy cơ cao, mặc dù phương pháp này vẫn còn gây tranh cãi. Nội dung này được thảo luận chi tiết trong một phần riêng. (Xem ‘Nhóm nguy cơ cao’ ở dưới và “Chẩn đoán bệnh Celiac ở trẻ em”, phần ‘Chỉ định xét nghiệm’.)
Biểu hiện lâm sàng
- Tiêu hóa – Các triệu chứng tiêu hóa điển hình của bệnh Celiac bao gồm các biểu hiện của hội chứng kém hấp thu như tiêu chảy, phân mỡ, sụt cân hoặc các dấu hiệu thiếu hụt chất dinh dưỡng và vitamin. (Xem ‘”Triệu chứng tiêu hóa điển hình”‘ ở dưới.)
- Ngoài tiêu hóa – Một số bệnh nhân có các biểu hiện ngoài tiêu hóa, kèm theo hoặc thay thế cho các triệu chứng tiêu hóa. Biểu hiện ngoài tiêu hóa đặc hiệu nhất là viêm da dạng herpes (dermatitis herpetiformis), thường hiếm gặp trước tuổi dậy thì (hình 1A-B). Các biểu hiện ngoài tiêu hóa khác bao gồm chậm phát triển thể chất và chậm dậy thì, bệnh lý thần kinh và các triệu chứng hành vi, viêm khớp, khiếm khuyết men răng, bệnh gan và thiếu sắt (bảng 2). (Xem ‘Biểu hiện ngoài tiêu hóa’ ở dưới.)
Các kiểu hình của bệnh Celiac
Bệnh Celiac điển hình đặc trưng bởi các triệu chứng tiêu hóa và/hoặc các triệu chứng khác nêu trên, đi kèm với tình trạng teo nhung mao trên sinh thiết ruột non (hình 3A-B), đồng thời các triệu chứng lâm sàng và tổn thương niêm mạc thuyên giảm khi loại bỏ thực phẩm chứa gluten. (Xem ‘Kiểu hình’ ở dưới.)
Các kiểu hình khác của bệnh Celiac bao gồm thể không điển hình, thể cận lâm sàng, thể không triệu chứng và thể tiềm tàng được tóm tắt trong bảng (bảng 3). (Xem ‘Kiểu hình’ ở dưới.)
Nhạy cảm gluten không do Celiac (NCGS) – Đây là hội chứng đáp ứng triệu chứng khi ăn gluten ở những bệnh nhân không có bằng chứng huyết thanh học hoặc mô bệnh học của bệnh Celiac hoặc dị ứng lúa mì. Ở nhiều bệnh nhân có triệu chứng mà họ cho là do gluten, gluten có thể không phải là nguyên nhân thực sự. Tuy nhiên, ở một số ít bệnh nhân, gluten chính là yếu tố khởi phát đặc hiệu cho các triệu chứng, trong trường hợp này, họ được phân loại chính xác là NCGS. (Xem ‘Nhạy cảm gluten không do Celiac’ ở dưới.)
TỔNG QUAN
Bệnh Celiac là một bệnh tự miễn phổ biến gây tổn thương ruột non và các cơ quan khác. Phản ứng trung gian miễn dịch này được kích hoạt bởi gluten trong chế độ ăn ở những cá thể có cơ địa di truyền nhạy cảm. Cơ chế này khác với dị ứng thực phẩm (bao gồm cả dị ứng lúa mì), vốn được trung gian bởi immunoglobulin E (IgE) hoặc IgG. Phương pháp điều trị duy nhất hiện nay là duy trì chế độ ăn không gluten suốt đời nhằm giảm viêm niêm mạc và ngăn ngừa các biến chứng nguy hiểm trong tương lai, bao gồm cả lymphoma ruột.
Bài viết này sẽ xem xét dịch tễ học, bệnh sinh và biểu hiện lâm sàng của bệnh Celiac. Các khía cạnh khác của bệnh Celiac ở trẻ em được thảo luận chi tiết trong các bài review sau:
DỊCH TỄ HỌC
Quần thể chung
Bệnh Celiac là một bệnh lý mạn tính phổ biến với tỷ lệ lưu hành chung trên toàn cầu là 1,4% 1, mặc dù có sự khác biệt theo khu vực. Trong một nghiên cứu đoàn hệ sinh tiến cứu trên những trẻ có nguy cơ mắc bệnh Celiac tại châu Âu và Hoa Kỳ, tỷ lệ mới mắc ước tính lên tới 3% ở Thụy Điển và 2,4% ở Colorado 1,2. Ngoài nơi sinh, tiền sử gia đình mắc bệnh Celiac, giới nữ và lượng gluten tiêu thụ trong giai đoạn sớm của cuộc đời là những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến nguy cơ mắc bệnh. Nữ giới có tỷ lệ mắc bệnh cao gấp khoảng hai lần nam giới, mặc dù tỷ lệ này thay đổi tùy thuộc vào chiến lược tầm soát 3-5. Ghi nhận sự gia tăng tỷ lệ mới mắc bệnh Celiac trên khắp thế giới phương Tây, đặc biệt là ở phụ nữ và trẻ em. Sự gia tăng này có khả năng liên quan đến các yếu tố môi trường bên cạnh việc cải thiện khả năng chẩn đoán 6.
Bệnh Celiac cũng phổ biến ở một số quần thể ngoài châu Âu, bao gồm Bắc Phi, Trung Đông và Nam Á 1,4. Tỷ lệ lưu hành ở Nam Mỹ có sự khác biệt đáng kể tùy theo quốc gia 7-11. Trước đây, bệnh Celiac được cho là hiếm gặp ở châu Á, nhưng một phân tích gộp cho thấy tỷ lệ lưu hành huyết thanh chung là 1,2% trong quần thể chung ở khu vực châu Á – Thái Bình Dương 12. Một báo cáo dựa trên xét nghiệm huyết thanh ở trẻ vị thành niên và thanh niên tại Trung Quốc cho thấy tỷ lệ lưu hành có thể lên tới 0,76% ở những vùng mà lúa mì là thành phần chính trong chế độ ăn 13. Tại một số quốc gia hạn chế về nguồn lực, tỷ lệ lưu hành có thể bị đánh giá thấp do hạn chế trong tiếp cận các xét nghiệm chẩn đoán và sự nhầm lẫn với các bệnh gây tiêu chảy gây tổn thương ruột non khác. Nhìn chung, sự phân bố toàn cầu của bệnh dường như tương ứng với sự phân bố của các kiểu gen kháng nguyên bạch cầu người (HLA) nhạy cảm với bệnh Celiac, với điều kiện quần thể đó có tiếp xúc với gluten 2,14.
Việc tiếp cận chăm sóc y tế và sai số trong tầm soát có thể đóng một vai trò trong những khác biệt quan sát được giữa các quần thể 15. Các quyết định thực hiện xét nghiệm chẩn đoán nên dựa trên các triệu chứng, dấu hiệu và yếu tố nguy cơ, thay vì dựa vào nguồn gốc tổ tiên hay chủng tộc/sắc tộc của cá nhân. (Xem “Chẩn đoán bệnh Celiac ở trẻ em”.)
Nhóm đối tượng nguy cơ cao
Tỷ lệ mắc bệnh celiac, được phát hiện thông qua các chương trình tầm soát bằng kháng thể đặc hiệu, tăng đáng kể ở các nhóm đối tượng sau đây so với quần thể chung (bảng 1). Do nguy cơ gia tăng, chúng tôi khuyến cáo tầm soát định kỳ bệnh celiac ở trẻ em không triệu chứng có các tình trạng này 16, mặc dù phương pháp tiếp cận này vẫn còn gây tranh cãi (xem “Chẩn đoán bệnh celiac ở trẻ em”, phần ‘Các đối tượng trong nhóm nguy cơ cao’):
- Thân nhân độ một và độ hai của người mắc bệnh celiac
- Rối loạn tự miễn/Suy giảm miễn dịch:
- Đái tháo đường tuýp 1
- Viêm tuyến giáp tự miễn
- Viêm khớp thiếu niên vô căn
- Bệnh gan tự miễn
- Thiếu hụt IgA chọn lọc
- Hội chứng di truyền:
- Hội chứng Down
- Hội chứng Turner
- Hội chứng Williams
Ở các nhóm này, nguy cơ mắc bệnh celiac cao gấp khoảng 3 đến 10 lần so với quần thể chung. Các bằng chứng về mối liên hệ này được thảo luận chi tiết dưới đây.
Thân nhân của người mắc bệnh celiac – Tỷ lệ mắc bệnh celiac là khoảng 7,5% (1:13) đối với thân nhân độ một và khoảng 2,3% (1:43) đối với thân nhân độ hai 17. Nguy cơ ở thân nhân nữ cao hơn so với thân nhân nam của người bệnh chỉ số (proband).
Rối loạn tự miễn/Suy giảm miễn dịch
Đái tháo đường tuýp 1 – Bệnh celiac có liên quan chặt chẽ với đái tháo đường tuýp 1 18-20. Các báo cáo cho thấy tỷ lệ hiện mắc dao động rộng tùy theo khu vực và phương pháp tầm soát. Trong một đánh giá hệ thống, có tới 16% trẻ em mắc đái tháo đường tuýp 1 được chẩn đoán mắc bệnh celiac qua sinh thiết ruột 21. Trẻ em mắc đái tháo đường tuýp 1 thường không có triệu chứng tại thời điểm chẩn đoán bệnh celiac 22. Đáng chú ý, bệnh celiac và đái tháo đường tuýp 1 cùng chia sẻ các alen nhạy cảm HLA 23, tuy nhiên, việc cùng xuất hiện hai bệnh lý này không được giải thích hoàn toàn bởi các locus di truyền HLA và non-HLA nguy cơ cao 20. Điều thú vị là có sự biến thiên theo vùng về tỷ lệ mắc bệnh celiac ở trẻ đái tháo đường tuýp 1, cho thấy tầm quan trọng của các yếu tố môi trường 24. (Xem “Đái tháo đường tuýp 1 ở trẻ em và thanh thiếu niên: Các bệnh tự miễn đi kèm”, phần ‘Bệnh celiac’.)
Viêm tuyến giáp tự miễn – Khoảng 2 đến 7% cá thể mắc viêm tuyến giáp tự miễn tiến triển thành bệnh celiac 25-27. Mối liên hệ này còn yếu trong thời thơ ấu và có xu hướng tăng dần theo tuổi 28. Ngược lại, người mắc bệnh celiac có nguy cơ mắc viêm tuyến giáp tự miễn cao gấp 4 lần. Diễn tiến lâm sàng của viêm tuyến giáp dường như không bị ảnh hưởng bởi chế độ ăn không gluten, mặc dù các dữ liệu hiện còn mâu thuẫn 29-34. Kháng thể kháng tuyến giáp tại thời điểm chẩn đoán có giá trị dự báo thấp đối với sự phát triển của rối loạn chức năng tuyến giáp 32. (Xem “Suy giáp mắc phải ở trẻ em và thanh thiếu niên”, phần ‘Viêm tuyến giáp tự miễn’.)
Các bệnh lý thấp khớp – Bệnh celiac được ghi nhận ở 2 đến 3% trẻ em mắc viêm khớp thiếu niên vô căn, trong đó nhiều trẻ không có triệu chứng tiêu hóa 35,36. Ngược lại, một nghiên cứu dựa trên quần thể tại Thụy Điển ở trẻ em đã biết mắc bệnh celiac cho thấy nguy cơ phát triển viêm khớp thiếu niên vô căn tăng gần gấp 3 lần 37. Mối liên hệ giữa bệnh celiac và các bệnh thấp khớp nhi khoa khác như lupus ban đỏ hệ thống hiện chưa rõ ràng 36.
Bệnh gan tự miễn – Trẻ em mắc viêm gan tự miễn cũng có nguy cơ mắc bệnh celiac cao hơn; một đánh giá hệ thống và phân tích gộp cho thấy tỷ lệ hiện mắc gộp của bệnh celiac là 3,6% 38. Các mối liên hệ yếu hơn với xơ gan mật nguyên phát và viêm đường mật xơ hóa nguyên phát cũng đã được mô tả 39. Bằng chứng về các mối liên hệ này được trình bày riêng biệt. (Xem “Dịch tễ học, bệnh sinh và biểu hiện lâm sàng của bệnh celiac ở người lớn”, phần ‘Các bệnh lý đi kèm’.)
Phổ biến hơn, tình trạng tăng transaminase không rõ nguyên nhân (còn gọi là viêm gan do celiac) được ghi nhận ở trẻ em mắc bệnh celiac không được điều trị (tỷ lệ gộp 36%) 38. Tình trạng này thường thuyên giảm khi điều trị bằng chế độ ăn không gluten.
Thiếu hụt IgA chọn lọc – Khoảng 0,63 đến 9,9% cá thể thiếu hụt IgA chọn lọc mắc bệnh celiac. Ngược lại, 0,5 đến 16,7% người mắc bệnh celiac có thể thiếu hụt IgA 40. Bệnh nhân đã biết thiếu hụt IgA cần chiến lược tầm soát bệnh celiac đặc biệt vì các kháng thể liên quan nhất đến bệnh celiac thuộc lớp IgA. Ngoài ra, cần xem xét khả năng thiếu hụt IgA chưa được chẩn đoán khi thực hiện tầm soát huyết thanh học bằng cách đo nồng độ IgA toàn phần, nếu trước đó chưa thực hiện. (Xem “Chẩn đoán bệnh celiac ở trẻ em”, phần ‘Các đối tượng đặc biệt’.)
Hội chứng di truyền – Các rối loạn khác có khả năng liên quan đến bệnh celiac bao gồm:
Hội chứng Down – Bệnh celiac phát triển ở 5 đến 12% cá thể mắc hội chứng Down 41-44. Ước tính tỷ lệ hiện mắc gộp của bệnh celiac là 1:13 (7,6%), tăng nguy cơ khoảng 6 lần so với quần thể chung, và một số nghiên cứu thậm chí chỉ ra tỷ lệ mắc cao gấp 18 lần 41,45. Cơ chế của mối liên hệ này chưa rõ ràng, mặc dù nó phù hợp với xu hướng mắc các bệnh tự miễn khác ở những người mắc hội chứng Down. Một giả thuyết cho rằng trisomy 21 dẫn đến đáp ứng interferon bị kích hoạt, dẫn đến tăng nguy cơ tự miễn 46. (Xem “Hội chứng Down: Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Bất thường đường tiêu hóa’ và “Hội chứng Down: Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Bất thường miễn dịch’.)
Hội chứng Turner – Trong một đánh giá hệ thống, ước tính tỷ lệ hiện mắc gộp của bệnh celiac trong hội chứng Turner là 4,5% 47. Tương tự như hội chứng Down, cơ chế gây tăng nguy cơ này hiện chưa được biết 48. (Xem “Hội chứng Turner: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Bệnh đồng mắc’.)
Hội chứng Williams – Tới 10,8% cá thể mắc hội chứng Williams có bệnh celiac, dựa trên dữ liệu hạn chế 49,50. (Xem “Hội chứng Williams”.)
CƠ CHẾ BỆNH SINH VÀ YẾU TỐ NGUY CƠ
Bệnh Celiac khởi phát do phản ứng miễn dịch bất thường với gluten trong chế độ ăn và các protein liên quan ở những cá thể có cơ địa di truyền nhạy cảm. Quá trình này dẫn đến một đáp ứng tự miễn có thể được “tắt” khi kiêng gluten và sẽ “kích hoạt” trở lại khi tiêu thụ gluten trong chế độ ăn.
Các loại ngũ cốc phổ biến chứa protein gây khởi phát là lúa mì, lúa mạch và lúa mạch đen. Khi những cá thể nhạy cảm hấp thu các protein này sẽ gây viêm niêm mạc đoạn gần ruột non qua trung gian miễn dịch, dẫn đến teo nhung mao và tăng sản hốc (hình 1), thường gây ra tình trạng kém hấp thu và các triệu chứng tiêu hóa. Đáp ứng miễn dịch này được điều hòa bởi các tế bào T phản ứng với gliadin, khác với dị ứng lúa mì vốn được điều hòa bởi IgE hoặc IgG. Các tổn thương ruột và triệu chứng sẽ thuyên giảm khi loại bỏ hoàn toàn gluten khỏi chế độ ăn. (Xem thêm “Dịch tễ học, bệnh sinh và biểu hiện lâm sàng của bệnh Celiac ở người trưởng thành”, phần ‘Bệnh sinh’ và “Quản lý bệnh Celiac ở trẻ em”, phần ‘Nguyên tắc chế độ ăn không gluten’.)
Yếu tố di truyền
Cơ sở di truyền của bệnh được thể hiện qua tần suất xuất hiện cao trong gia đình và mối liên hệ đặc biệt chặt chẽ với kháng nguyên bạch cầu người (HLA) DQ2 và/hoặc DQ8, mỗi loại bao gồm một chuỗi alpha và một chuỗi beta. Hơn 95% bệnh nhân Celiac có HLA DQ2 và/hoặc DQ8, trong khi tỷ lệ này ở quần thể chung là khoảng 40% (hình 2). Trong số những người mắc bệnh Celiac, khoảng 90% mang DQ2 và 5% mang DQ8. Hầu hết những trường hợp còn lại chỉ mang một nửa gene DQ2 (chuỗi alpha hoặc beta); trường hợp này vẫn cho phép bệnh khởi phát nhưng nguy cơ thấp hơn nhiều 51. Những người đồng hợp tử DQ2 có nguy cơ mắc bệnh Celiac cao nhất, với khoảng 11% cá thể có kiểu gene này khởi phát bệnh trước 5 tuổi 52. Mặc dù sự hiện diện của kiểu gene HLA-DQ2 hoặc DQ8 gần như là điều kiện tiên quyết để bệnh phát triển, nhưng bản thân nó không đủ, mà còn có sự tham gia của các yếu tố di truyền, biểu hiện gene (epigenetic) và môi trường khác 7. Trong một số ít trường hợp, những cá thể không mang các kiểu gene này vẫn tiến triển thành bệnh Celiac 53. (Xem thêm “Giải thích xét nghiệm gene: HLA-DQ2 và HLA-DQ8 (các gene nhạy cảm với bệnh Celiac)”.)
Do có các yếu tố di truyền chung, một số nhóm đối tượng có nguy cơ mắc bệnh Celiac cao hơn (xem ‘Nhóm nguy cơ cao’ ở trên). Các yếu tố di truyền góp phần gây bệnh Celiac được thảo luận chi tiết trong một phần riêng. (Xem thêm “Dịch tễ học, bệnh sinh và biểu hiện lâm sàng của bệnh Celiac ở người trưởng thành”, phần ‘Yếu tố di truyền’.)
Chế độ nuôi dưỡng trong thời kỳ nhũ nhi và thời thơ ấu
Cơ chế bệnh sinh của bệnh celiac ở mọi lứa tuổi đều đòi hỏi sự tiếp xúc với gluten. Các nỗ lực nhằm giảm thiểu nguy cơ mắc bệnh hiện tập trung vào thời điểm và liều lượng tiếp xúc với gluten ban đầu, cũng như xem xét liệu việc nuôi con bằng sữa mẹ hoặc sử dụng sữa công thức thủy phân (tránh protein sữa bò) có giúp giảm nguy cơ phát triển bệnh celiac hay không.
Nuôi con bằng sữa mẹ và tiếp xúc với gluten – Phần lớn các bằng chứng cho thấy thời điểm bắt đầu cho trẻ tiếp xúc với gluten trong thời kỳ nhũ nhi và việc nuôi con bằng sữa mẹ dường như không ảnh hưởng đến nguy cơ mắc bệnh celiac 54. Tuy nhiên, các nghiên cứu chỉ ra rằng liều lượng gluten trong chế độ ăn của trẻ đóng một vai trò nhất định, theo đó, việc tiêu thụ lượng gluten lớn hơn có liên quan đến nguy cơ mắc bệnh cao hơn ở những trẻ có cơ địa di truyền nhạy cảm. Nhìn chung, những kết quả nghiên cứu này hiện chưa thể áp dụng vào thực hành lâm sàng và cần có thêm các nghiên cứu sâu hơn để hiểu rõ mức độ gluten tương tác như thế nào với các yếu tố kích thích môi trường khác, chẳng hạn như nhiễm trùng đường hô hấp trên hoặc nhiễm trùng đường tiêu hóa. Do đó, các khuyến cáo về nuôi dưỡng nên tiếp tục tuân theo các hướng dẫn nhi khoa tiêu chuẩn của các cơ quan quản lý y tế.
Các bằng chứng hỗ trợ hướng dẫn này bao gồm:
-
Thời điểm tiếp xúc với gluten – Ban đầu, các nghiên cứu quan sát cho thấy thời điểm cho trẻ tiếp xúc với gluten (đặc biệt là cho tiếp xúc sớm trước 4 tháng tuổi hoặc muộn sau 7 tháng tuổi) làm tăng nguy cơ mắc bệnh celiac ở những cá thể có cơ địa di truyền 55-60. Tuy nhiên, một nghiên cứu quan sát tiền cứu đa trung tâm sau đó và hai thử nghiệm ngẫu nhiên đã không xác nhận giả thuyết này, đồng thời báo cáo không có mối liên hệ giữa thời điểm tiếp xúc với gluten hoặc việc nuôi con bằng sữa mẹ với nguy cơ mắc bệnh celiac 61. Vai trò của việc cho trẻ tiếp xúc với gluten trong phòng ngừa bệnh celiac vẫn còn gây tranh cãi; một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên nhãn mở khác lại cho thấy nguy cơ mắc bệnh celiac giảm ở những trẻ được cho tiếp xúc với gluten (với liều lượng khá cao) trong khoảng từ 4 đến 6 tháng tuổi 62. Tuy nhiên, bệnh celiac không phải là tiêu chí đánh giá chính của nghiên cứu này, và kết quả bị hạn chế bởi cỡ mẫu nhỏ cũng như các thông số định nghĩa trường hợp bệnh celiac còn hạn chế. Nhìn chung, thời điểm tiếp xúc với gluten có thể đóng một vai trò nhất định đối với nguy cơ mắc bệnh, nhưng kết quả các nghiên cứu hiện còn mâu thuẫn.
-
Liều lượng tiếp xúc với gluten – Liều lượng gluten trong chế độ ăn của trẻ có thể ảnh hưởng đến nguy cơ mắc bệnh celiac hoặc độ tuổi khởi phát. Trong một nghiên cứu quan sát tiền cứu đa quốc gia trên 6.605 trẻ có cơ địa di truyền mắc bệnh celiac (dựa trên kiểu gen kháng nguyên HLA), liều lượng tiếp xúc với gluten trong 5 năm đầu đời có liên quan đến sự phát triển của tự miễn celiac và bệnh celiac đã được xác chẩn 63. Tương tự, một nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu tại Na Uy cho thấy việc tăng lượng gluten tiêu thụ lúc 18 tháng tuổi làm tăng nguy cơ phát triển bệnh celiac về sau 64.
Một nghiên cứu riêng biệt khác lại cho thấy lượng gluten tiêu thụ từ 11 đến 36 tháng tuổi không ảnh hưởng đến nguy cơ phát triển bệnh celiac 65. Cần có những theo dõi dài hạn đối với những trẻ này để xác định liệu lượng gluten tiêu thụ ở độ tuổi sớm có thực sự gây ảnh hưởng đến sự phát triển bệnh celiac sau này hay không.
-
Protein sữa bò – Việc tránh protein sữa bò trong giai đoạn cai sữa dường như không làm giảm nguy cơ tự miễn celiac hoặc mắc bệnh celiac. Điều này đã được chứng minh trong một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 230 trẻ nhũ nhi được đánh giá là có nguy cơ mắc bệnh celiac do kiểu HLA và có ít nhất một thành viên trong gia đình mắc đái tháo đường tuýp 1 66. Những trẻ được cai sữa bằng sữa công thức thủy phân sâu không giảm nguy cơ dương tính với kháng thể kháng transglutaminase mô (tTG) hoặc mắc bệnh celiac so với những trẻ được cai sữa bằng sữa công thức từ sữa bò, với thời gian theo dõi lên đến 10 năm. Dữ liệu quan sát từ nghiên cứu TEDDY cũng tương đồng với phát hiện này, cho thấy không có mối liên hệ giữa việc sử dụng sữa bột trong thời thơ ấu và nguy cơ mắc bệnh celiac 67.
Các yếu tố khởi phát bổ sung
Trong một số trường hợp, bệnh celiac ở những cá thể có tiền sử di truyền có thể khởi phát do một yếu tố nguy cơ hoặc yếu tố kích thích riêng biệt, bên cạnh việc tiếp xúc với gluten. Các tiền sử nhiễm trùng đường ruột, đặc biệt là nhiễm rotavirus hoặc enterovirus, thường gặp ở trẻ mắc bệnh celiac hơn so với trẻ không mắc bệnh 68-70. Nếu điều này là đúng, cơ chế chính xác mà các sự kiện này tác động đến sự khởi phát bệnh vẫn chưa rõ ràng. Việc sử dụng kháng sinh cũng có thể là một yếu tố nguy cơ, tuy nhiên cần có thêm nhiều nghiên cứu về vai trò của hệ vi sinh vật trong cơ chế bệnh sinh 71-73.
BIỂU HIỆN LÂM SÀNG
Trước đây, bệnh celiac điển hình thường biểu hiện ở trẻ nhũ nhi và trẻ nhỏ với tình trạng kém hấp thu và chậm lớn. Hiện nay, nhờ sự nhận diện ngày càng tăng đối với các thể cận lâm sàng và thể không điển hình, cùng với việc xét nghiệm huyết thanh học được triển khai rộng rãi, bệnh celiac thường được chẩn đoán ở trẻ lớn hơn với các biểu hiện tiêu hóa hoặc ngoài tiêu hóa nhẹ hơn 74. Mặc dù độ tuổi chẩn đoán có xu hướng muộn hơn và ít gặp các biểu hiện điển hình hơn, nhưng dữ liệu cho thấy bệnh celiac thường khởi phát sớm trong thời thơ ấu (trước 10 tuổi) 75, kể cả đối với những trường hợp mãi đến sau này mới được chẩn đoán.
Các triệu chứng tiêu hóa “điển hình”
Về mặt điển hình, bệnh celiac thường xuất hiện trong khoảng từ 6 đến 24 tháng tuổi, sau khi trẻ bắt đầu ăn thực phẩm chứa gluten 28. Trẻ thường có biểu hiện tiêu chảy mạn tính, chán ăn, chướng bụng, đau bụng, chậm lớn hoặc sụt cân; một số trường hợp có thể kèm theo nôn. Nếu chẩn đoán bị chậm trễ, trẻ có thể xuất hiện các dấu hiệu suy dinh dưỡng nặng. Mặc dù hiếm gặp, một số ít trẻ nhũ nhi bị ảnh hưởng nghiêm trọng có thể xuất hiện các biến chứng về huyết động và chuyển hóa do mất nước, được gọi là cơn khủng hoảng celiac (celiac crisis).
Các triệu chứng tiêu hóa ở trẻ lớn và người trưởng thành cũng tương tự nhưng thường ít rõ rệt hơn. Trong một nghiên cứu phối hợp tại Châu Âu, các triệu chứng kém hấp thu là biểu hiện tiêu hóa phổ biến nhất ở trẻ dưới 3 tuổi, trong khi đau bụng là triệu chứng tiêu hóa thường gặp nhất ở trẻ lớn hơn 76.
Một điều nghịch lý là bệnh có thể gây ra tiêu chảy (64%) hoặc táo bón (8%) 77. Khi có tiêu chảy, phân thường nhiều, mùi hôi và có thể nổi trên mặt nước.
Biểu hiện ngoài đường tiêu hóa
Nhiều biểu hiện ngoài đường tiêu hóa của bệnh Celiac đã được mô tả (bảng 2). Ở một số bệnh nhân, các triệu chứng ngoài đường tiêu hóa là lý do chính khiến họ đi khám và đây là chỉ dấu quan trọng để cân nhắc thực hiện các xét nghiệm huyết thanh học. Các tình trạng liên quan đến bệnh Celiac ở người trưởng thành được mô tả chi tiết trong một phần riêng 78. (Xem thêm mục ‘Kiểu hình’ (Phenotypes) bên dưới, “Chẩn đoán bệnh Celiac ở trẻ em” và “Dịch tễ học, bệnh sinh và biểu hiện lâm sàng của bệnh Celiac ở người trưởng thành”.)
Sự tăng trưởng và phát triển
Trẻ em mắc bệnh Celiac có triệu chứng thường chậm phát triển về chiều cao. Trên thực tế, có khoảng 8 đến 10% trẻ em vốn được chẩn đoán là thấp còi “vô căn” thực chất có bằng chứng huyết thanh học của bệnh Celiac 28. Sự chậm phát triển chiều cao có thể xảy ra ngay cả khi tỷ lệ cân nặng trên chiều cao tương đối bình thường và không có các triệu chứng tiêu hóa đáng kể 79-81. Do đó, sự suy giảm tăng trưởng này có lẽ không hoàn toàn do suy dinh dưỡng gây ra. Ngược lại, trẻ nhỏ có kháng thể đặc hiệu với Celiac dương tính kéo dài nhưng không có triệu chứng thường có mức tăng trưởng bình thường, điều này cho thấy tác động của bệnh Celiac lên sự phát triển có thể phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng và/hoặc thời gian mắc bệnh 82. Ở những trẻ bị chậm phát triển, sự tăng trưởng bù thường diễn ra nhanh chóng trong năm đầu tiên sau khi bắt đầu chế độ ăn không gluten và tiếp tục trong tối đa ba năm, mặc dù ở một số trẻ, sự tăng trưởng bù có thể không hoàn toàn 83.
Các nghiên cứu từ Hoa Kỳ, Châu Âu và Úc báo cáo rằng một số lượng đáng kể trẻ em (lên đến 12%) bị thừa cân hoặc béo phì tại thời điểm chẩn đoán bệnh Celiac, mặc dù tỷ lệ béo phì có xu hướng thấp hơn một chút so với quần thể dân cư địa phương 84-87.
Thiếu nữ có thể gia tăng tần suất bất thường về kinh nguyệt như chậm có kinh, và về sau có thể gặp các vấn đề về vô sinh hoặc mãn kinh sớm 88-92. Trẻ trai mắc bệnh Celiac không được điều trị có nồng độ dihydrotestosterone trong huyết thanh giảm, theo mô hình gợi ý tình trạng kháng androgen 28,88. Việc điều trị bằng chế độ ăn không gluten dường như giúp ngăn ngừa những vấn đề này. (Xem thêm “Dịch tễ học, bệnh sinh và biểu hiện lâm sàng của bệnh Celiac ở người trưởng thành”, phần ‘Các vấn đề về kinh nguyệt và sinh sản’.)
Triệu chứng hành vi và thần kinh
Ngắn hạn – Các bất thường về hành vi hoặc thần kinh dưới lâm sàng hoặc kín đáo dường như phổ biến và có xu hướng thuyên giảm khi thực hiện chế độ ăn không gluten, như được chỉ ra trong các nghiên cứu sau:
- Các bất thường hành vi kín đáo đã được chứng minh trong một nghiên cứu trên trẻ 3,5 tuổi; trong đó những trẻ có kháng thể transglutaminase mô (tTG) dương tính kéo dài khi dùng chế độ ăn chứa gluten có khả năng biểu hiện các triệu chứng hành vi (lo âu, trầm cảm, hành vi hung hăng hoặc rối loạn giấc ngủ) cao hơn so với những trẻ có kết quả kháng thể âm tính 93. Khác với các nghiên cứu trước đây, cha mẹ không biết về tình trạng tăng tTG của trẻ tại thời điểm báo cáo triệu chứng, giúp tránh được sai số tiềm tàng. Phát hiện này không còn được quan sát thấy ở tuổi 4,5. Một nghiên cứu tầm soát tương tự ở trẻ độ tuổi đi học cũng báo cáo mối liên hệ khiêm tốn giữa tính dương tính của kháng thể tTG và các triệu chứng lo âu 94. Cuối cùng, trong một khảo sát cắt ngang trên trẻ em mắc bệnh Celiac (từ thời điểm trước đại dịch COVID-19 năm 2019), hơn một phần ba bệnh nhân có những lo ngại đáng kể về lâm sàng đối với lo âu và trầm cảm, với đa số không được cha mẹ và người chăm sóc nhận biết 95.
- Các bất thường thần kinh dưới lâm sàng được gợi ý bởi một nghiên cứu trên trẻ mới chẩn đoán bệnh Celiac, trong đó gần 20% có bất thường thần kinh dưới lâm sàng 96. Trong số 27 trẻ, hai trẻ bị đa dây thần kinh ngoại biên được ghi nhận qua điện cơ, một trẻ có thời gian tiềm tàng kéo dài trong điện thế gợi cảm giác thân thể, và hai trẻ có bất thường trên hình ảnh cộng hưởng từ trung ương bao gồm hủy myelin cầu não hoặc teo vỏ não. Tương tự, có một số bằng chứng về giảm tưới máu não khu vực ở người trưởng thành mắc bệnh Celiac không được điều trị 97. Trong hầu hết (nhưng không phải tất cả) các trường hợp, những tình trạng này cải thiện sau khi điều trị bằng chế độ ăn không gluten 98-101.
Dài hạn – Bệnh Celiac có thể liên quan đến việc tăng nhẹ nguy cơ mắc các rối loạn hành vi thần kinh trong theo dõi dài hạn. Bằng chứng rõ rệt nhất đến từ một nghiên cứu bệnh-chứng quy mô lớn ở Thụy Điển, cho thấy những cá nhân khởi phát bệnh Celiac từ thời thơ ấu có nguy cơ tăng 1,4 lần phát triển rối loạn hành vi thần kinh hoặc tâm thần trong theo dõi dài hạn (trung vị theo dõi 9,6 năm), bao gồm rối loạn khí sắc, lo âu, ăn uống và hành vi; rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD); rối loạn phổ tự kỷ và khuyết tật trí tuệ 102. Nguy cơ cao hơn này không được quan sát thấy ở anh chị em ruột của bệnh nhân Celiac, điều này bác bỏ yếu tố di truyền. Các nghiên cứu khác ít chặt chẽ hơn cũng gợi ý mối liên hệ giữa bệnh Celiac với rối loạn khí sắc, rối loạn hành vi, chậm phát triển, ADHD, đau đầu và thất điều tiểu não 99,103-105.
Các rối loạn động kinh chỉ phổ biến hơn một chút ở trẻ em mắc bệnh Celiac, và không có sự gia tăng tần suất của các rối loạn tic. Ngược lại, bệnh Celiac dường như không chiếm tỷ lệ cao bất thường trong các nhóm trẻ mắc rối loạn thần kinh hoặc tâm thần 104,106.
Các báo cáo về triệu chứng thần kinh và tâm thần kinh ở người trưởng thành mắc bệnh Celiac được thảo luận riêng. (Xem “Dịch tễ học, bệnh sinh và biểu hiện lâm sàng của bệnh Celiac ở người trưởng thành”, phần ‘Tâm thần kinh’.)
Cơ chế bệnh sinh của các triệu chứng thần kinh hiện chưa rõ ràng. Một số rối loạn, chẳng hạn như giảm trương lực cơ ở trẻ nhũ nhi và chậm phát triển, có thể do suy dinh dưỡng, bao gồm thiếu hụt các vi chất dinh dưỡng cụ thể; những vấn đề này có xu hướng thuyên giảm khi ăn chế độ không gluten. Tuy nhiên, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy một số hoặc tất cả các bất thường thần kinh này là do cơ chế tự miễn. Ví dụ, hiện tượng lắng đọng tTG-IgA lan tỏa quanh các mạch máu ở tiểu não đã được mô tả 107. Đặc biệt, kháng thể kháng ganglioside có thể tham gia vào bệnh sinh của các triệu chứng thần kinh 108, mặc dù các nghiên cứu liên quan đưa ra kết quả hơi mâu thuẫn. Những phát hiện này gợi ý rằng một quá trình trung gian miễn dịch có thể dẫn đến thất điều do gluten và/hoặc bệnh đa dây thần kinh ngoại biên 107,109.
Bệnh gan
Các nghiên cứu trên trẻ em mắc bệnh Celiac cho thấy tình trạng tăng aminotransferase cũng phổ biến khi chẩn đoán (15 đến 35%), đặc biệt là ở những bệnh nhân biểu hiện các triệu chứng điển hình của bệnh 38,110,111. Ở hầu hết bệnh nhân, nồng độ aminotransferase trở về bình thường với chế độ ăn không gluten. Ở người trưởng thành, tình trạng tăng nhẹ tương tự alanine aminotransferase hoặc aspartate aminotransferase huyết thanh được ghi nhận ở 42% bệnh nhân Celiac 112. Ngược lại, bệnh Celiac được tìm thấy ở 5 đến 10% người trưởng thành có tình trạng tăng aminotransferase mạn tính 113.
Bệnh nhân Celiac cũng có nguy cơ tăng đối với một loạt các bệnh gan, bao gồm viêm gan cấp, viêm đường mật nguyên phát (trước đây gọi là xơ đường mật nguyên phát) và viêm gan mạn tính bao gồm cả viêm gan tự miễn 114-117. Một vài trường hợp bệnh gan nặng dẫn đến xơ gan ở trẻ em mắc bệnh Celiac đã được báo cáo 118, nhưng bệnh Celiac không được xác định là yếu tố gây bệnh trực tiếp. (Xem “Dịch tễ học, bệnh sinh và biểu hiện lâm sàng của bệnh Celiac ở người trưởng thành”, phần ‘Bệnh gan’.)
Thiếu sắt
Tỷ lệ thiếu sắt tăng cao ở trẻ em mắc bệnh Celiac và dường như tương quan với mức độ tổn thương niêm mạc. Trong một nghiên cứu tiền cứu, tỷ lệ ferritin thấp (được định nghĩa trong trường hợp này là <10 $\text{micrograms/mL}$) là 21% ở bệnh nhân Celiac “tiềm tàng”, 35% ở những người bị teo nhung mao một phần và 87% ở những người bị teo nhung mao toàn bộ, so với 0% ở nhóm đối chứng khỏe mạnh 119. Ngược lại, một đánh giá hệ thống và phân tích gộp cho thấy bệnh Celiac được tìm thấy ở khoảng 3% cá nhân bị thiếu máu thiếu sắt 120. Vì lý do này, việc xét nghiệm bệnh Celiac được chỉ định cho trẻ em bị thiếu máu thiếu sắt mà không có nguyên nhân gây thiếu hụt rõ ràng nào khác.
Viêm da dạng herpes (Dermatitis herpetiformis)
Viêm da dạng herpes là một biểu hiện da liễu phổ biến của bệnh Celiac, xảy ra ở tối đa 24% bệnh nhân Celiac là người trưởng thành 121,122. Bệnh này hiếm gặp ở trẻ em, nhưng đã có những trường hợp được báo cáo 123,124. Tương tự như bệnh Celiac, kháng thể tTG tăng cao ở bệnh nhân viêm da dạng herpes, xác nhận sự tương đồng về bệnh sinh giữa hai bệnh này 125.
Khoảng 85% bệnh nhân trưởng thành bị viêm da dạng herpes có những thay đổi đặc trưng của bệnh Celiac trên sinh thiết ruột, mặc dù hầu hết không có triệu chứng tiêu hóa. Viêm da dạng herpes ít phổ biến hơn trước tuổi dậy thì nhưng đã được báo cáo ở bệnh nhân chỉ mới 8 tháng tuổi 126,127.
Viêm da dạng herpes đặc trưng bởi sự phát ban dạng mụn nước ngứa, thường phân bố đối xứng ở mặt duỗi của khuỷu tay, đầu gối, mông, xương cùng, mặt, cổ, thân mình và đôi khi xuất hiện trong miệng (hình 1A-B). Bệnh thường bị chẩn đoán nhầm là viêm da cơ địa, ghẻ hoặc bệnh da liễu IgA tuyến tính 128. Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán viêm da dạng herpes được thảo luận riêng. (Xem “Viêm da dạng herpes”, phần ‘Kết quả lâm sàng’.)
Nhiều chuyên gia khuyến cáo áp dụng chế độ ăn không gluten suốt đời chỉ dựa trên kết quả sinh thiết da mà không cần sinh thiết ruột. Mặc dù bệnh nhân viêm da dạng herpes có thể đáp ứng triệu chứng với các thuốc như dapsone, nhưng các tổn thương da thường sẽ không khỏi nếu không loại bỏ gluten 129. (Xem “Viêm da dạng herpes”, phần ‘Điều trị’.)
Khiếm khuyết men răng
Các khiếm khuyết men răng liên quan đến bộ răng vĩnh viễn phổ biến hơn ở trẻ em và người trưởng thành mắc bệnh Celiac so với quần thể chung và có thể xảy ra khi không có triệu chứng tiêu hóa 130-132. Các khiếm khuyết men răng được coi là đặc hiệu cho bệnh Celiac thường phân bố đối xứng và có thể phát hiện ở cả bốn cung răng 131. Khiếm khuyết có thể là các mảng đục màu kem, vàng hoặc nâu; mất độ bóng của men răng; các rãnh ngang hoặc các hố nông (hình 2). Răng cửa thường bị ảnh hưởng nhiều nhất. Có một số bằng chứng cho thấy những khiếm khuyết này được điều phối bởi cơ chế miễn dịch (liên quan đến allele HLA-DR3) chứ không phải do kém hấp thu các chất dinh dưỡng như canxi 133. Việc phát hiện và điều trị sớm bệnh Celiac có thể ngăn ngừa sự phát triển của các khiếm khuyết men răng 134.
Bệnh xương chuyển hóa
Mất xương (thường là nhuyễn xương) thường xảy ra trong bệnh Celiac không được điều trị và có thể xuất hiện ở bệnh nhân không có triệu chứng tiêu hóa 80,135-139. Những bệnh nhân này bị cường tuyến cận giáp thứ phát, có khả năng do thiếu vitamin D 140,141. Trẻ em có chỉ số khối cơ thể (BMI) thấp tại thời điểm chẩn đoán có thể có nguy cơ mắc bệnh xương chuyển hóa cao hơn 142.
Ở trẻ em, bệnh xương chuyển hóa thường thuyên giảm với chế độ ăn không gluten 139,141,143,144. Trong một nghiên cứu trên 30 trẻ em và thanh thiếu niên duy trì chế độ ăn không gluten dài hạn (trung bình 10,7 năm), mật độ khoáng xương và các dấu ấn huyết thanh của chuyển hóa xương đã trở về bình thường hoàn toàn 144.
Viêm khớp
Đau khớp hoặc viêm khớp được báo cáo ở khoảng 10% trẻ em tại thời điểm chẩn đoán bệnh Celiac 145, đôi khi với rất ít hoặc không có triệu chứng tiêu hóa 35. Trong một số trường hợp, các triệu chứng này là do bệnh viêm khớp thiếu niên vô căn đồng mắc, vốn có liên quan đến bệnh Celiac. (Xem ‘Nhóm nguy cơ cao’ ở trên.)
Hiện chưa chắc chắn liệu điều trị bằng chế độ ăn không gluten có cải thiện các triệu chứng viêm khớp hay không. Hầu hết các báo cáo về trẻ em mắc bệnh Celiac và viêm khớp cho thấy sự cải thiện tình trạng tràn dịch khớp và các triệu chứng viêm khớp sau khi bắt đầu chế độ ăn không gluten 35,146,147, nhưng một nghiên cứu trên trẻ em xác định bị viêm khớp thiếu niên vô căn báo cáo diễn tiến bệnh nặng hơn ở những trẻ mắc kèm bệnh Celiac 148.
Bệnh Celiac thể tiềm ẩn
Nhiều bệnh nhân celiac có các triệu chứng nhẹ và không đặc hiệu, chẳng hạn như mệt mỏi, thiếu máu (thường do thiếu sắt), chậm tăng trưởng, hoặc tăng aminotransferase huyết thanh không rõ nguyên nhân 80,149,150, thậm chí có trường hợp hoàn toàn không có triệu chứng 138.
Phạm vi triệu chứng ở trẻ em mắc bệnh thể tiềm ẩn được minh họa qua một nghiên cứu trên nhóm trẻ được chẩn đoán celiac thông qua chương trình sàng lọc 151. Phần lớn trẻ trong nhóm này có các triệu chứng tiêu hóa tối thiểu. Tuy nhiên, ghi nhận nhiều phát hiện lâm sàng và cận lâm sàng quan trọng, như đau bụng tái diễn, thay đổi tâm trạng và thiếu sắt. Trong một nghiên cứu khác, 31% bệnh nhân thể tiềm ẩn (so với 67% ở thể điển hình) có tình trạng suy dinh dưỡng (được định nghĩa là cân nặng dưới 90% cân nặng lý tưởng) 152. Sau khi áp dụng chế độ ăn không gluten, tất cả các bệnh nhân đều ghi nhận sự cải thiện về mặt khách quan và chủ quan, khi họ nhận ra các triệu chứng mà trước đó họ không cho là bất thường, đặc biệt là mệt mỏi và đau bụng.
Ngay cả với những người có triệu chứng tối thiểu, việc chẩn đoán và điều trị bệnh celiac thể tiềm ẩn có thể giúp xác định và điều trị các tình trạng thiếu hụt dinh dưỡng tiềm tàng, đồng thời giảm thiểu các kết cục bất lợi trong thai kỳ và sinh nở. Hiện vẫn chưa rõ liệu nhóm bệnh nhân này có tăng nguy cơ mắc các bệnh tự miễn hoặc các biến chứng sức khỏe dài hạn, bao gồm cả bệnh lý ác tính, có thể giảm bớt nhờ chế độ ăn không gluten hay không. (Xem “Dịch tễ học, cơ chế bệnh sinh và biểu hiện lâm sàng của bệnh celiac ở người lớn”, phần ‘Bệnh tự miễn’ và “Dịch tễ học, cơ chế bệnh sinh và biểu hiện lâm sàng của bệnh celiac ở người lớn”, phần ‘Nguy cơ ung thư’.)
Nguy cơ ung thư
Một số báo cáo cho thấy bệnh nhân celiac trưởng thành có nguy cơ mắc một số bệnh lý ác tính cao hơn so với quần thể chung, đặc biệt là u lympho không Hodgkin và ung thư đường tiêu hóa. Tỉ lệ ung thư dường như không tăng trong giai đoạn trẻ em hoặc tuổi vị thành niên.
Một vài nghiên cứu gợi ý rằng nguy cơ ung thư giảm đi khi điều trị lâu dài bằng chế độ ăn không gluten. Mặc dù điều này chưa được xác lập hoàn toàn, nhưng đây là một trong những cơ sở để khuyến cáo điều trị suốt đời cho tất cả bệnh nhân celiac, kể cả những người có triệu chứng tiêu hóa tối thiểu. (Xem “Dịch tễ học, cơ chế bệnh sinh và biểu hiện lâm sàng của bệnh celiac ở người lớn”, phần ‘Tiên lượng’.)
KIỂU HÌNH
Trước đây, bệnh celiac được định nghĩa dựa trên các biểu hiện lâm sàng điển hình. Tuy nhiên, sự kết hợp giữa dữ liệu huyết thanh học, di truyền học và mô bệnh học đã giúp nhận diện sự đa dạng trong biểu hiện lâm sàng của bệnh, từ đó mô tả thêm các phân nhóm celiac khác. Theo tiêu chuẩn Oslo, bệnh celiac có thể được phân loại thành: thể điển hình (classic), không điển hình (nonclassic), tiềm ẩn (subclinical), có triệu chứng (symptomatic), không triệu chứng (asymptomatic), hoặc tiềm tàng (potential), tùy thuộc vào kiểu hình lâm sàng (bảng 3) 153. Hệ thống phân loại này giúp xác định những bệnh nhân có các đặc điểm lâm sàng khác nhau.
NHẠY GLUTEN KHÔNG DO BỆNH CELIAC
Nhạy gluten không do bệnh celiac (nonceliac gluten sensitivity – NCGS) là một hội chứng đáp ứng với các triệu chứng sau khi ăn gluten ở những bệnh nhân không có bằng chứng về huyết thanh học hoặc mô bệnh học của bệnh celiac. Các triệu chứng thường gặp nhất là đau bụng, chướng bụng và/hoặc thay đổi thói quen đại tiện, tuy nhiên một số bệnh nhân có thể ghi nhận các triệu chứng ngoài đường tiêu hóa. Triệu chứng thường khởi phát trong vòng vài giờ hoặc vài ngày sau khi ăn gluten. Diễn tiến thời gian này giúp phân biệt NCGS với khởi phát nhanh của dị ứng lúa mì (vài phút đến vài giờ), nhưng có thể chồng lấp với khởi phát muộn của bệnh celiac (vài ngày đến vài tuần) (bảng 4) 16.
Sinh lý bệnh – Ở nhiều bệnh nhân có các triệu chứng mà họ cho là do gluten, thực tế gluten có lẽ không phải là nguyên nhân. Các triệu chứng này không tái hiện khi thực hiện thử thách gluten mù đôi, gợi ý hiệu ứng giả dược hoặc hiệu ứng sinh lý không liên quan đến gluten. Một ví dụ điển hình là những người trưởng thành có các triệu chứng tiêu hóa dường như do các carbohydrate chuỗi ngắn kém hấp thu và dễ lên men (FODMAP – fermentable oligo-, di-, and monosaccharides and polyols) gây ra. Vì những loại đường này cũng giảm đi trong chế độ ăn không gluten, nên đáp ứng lâm sàng có thể là kết quả của việc giảm oligosaccharide thay vì loại bỏ bản thân gluten 154. Những bệnh nhân này có lẽ được phân loại chính xác hơn là hội chứng ruột kích thích (IBS) khởi phát do oligosaccharide thay vì NCGS. (Xem “Điều trị hội chứng ruột kích thích ở người lớn”, phần ‘Tránh gluten’.)
Một số ít bệnh nhân có các triệu chứng này dường như do chính gluten là tác nhân gây khởi phát cụ thể, trong trường hợp đó, họ được phân loại chính xác là NCGS. Bằng chứng thuyết phục nhất đến từ một nghiên cứu thử thách thực phẩm chéo, mù đôi, kiểm soát bằng giả dược ở trẻ em Ý nghi ngờ NCGS, dựa trên đáp ứng triệu chứng với gluten trong chế độ ăn và thiếu bằng chứng huyết thanh học của bệnh celiac hoặc dị ứng lúa mì/gluten qua trung gian IgE. NCGS được xác nhận ở 39% đối tượng, dựa trên sự xuất hiện của các triệu chứng đáp ứng với thử thách gluten (trong khi không thay đổi hàm lượng FODMAP) 155. NCGS bị loại trừ ở 61% còn lại. Tỷ lệ hiện mắc ước tính của NCGS ở trẻ em có các triệu chứng tiêu hóa chức năng là từ 0,3 đến 1%.
Đối với một nhóm đối tượng dường như phản ứng với các loại ngũ cốc chứa gluten, một tác nhân gây triệu chứng tiềm tàng khác là sự hiện diện của chất ức chế amylase-trypsin (ATIs), được tìm thấy trong các loại ngũ cốc bao gồm lúa mì, lúa mạch đen và lúa mạch. ATIs là một nhóm protein góp phần vào cơ chế phòng vệ tự nhiên chống lại sâu bệnh và mầm bệnh, và được cho là có khả năng kích hoạt hệ thống miễn dịch bẩm sinh 156. (Xem “Dị ứng ngũ cốc: Các tác nhân gây dị ứng và phân loại ngũ cốc”.)
Tổng hợp lại, các nghiên cứu này cho thấy đáp ứng lâm sàng với chế độ ăn không gluten có thể gây ra bởi nhiều cơ chế khác nhau, bao gồm hiệu ứng giả dược và việc giảm FODMAP, cũng như do NCGS thực sự ở chưa đến một nửa số bệnh nhân.
Chẩn đoán – Hiện không có xét nghiệm máu hay xét nghiệm gene nào có thể chẩn đoán xác định NCGS. Thay vào đó, chẩn đoán NCGS dựa trên sự kết hợp giữa kết quả xét nghiệm huyết thanh học âm tính với bệnh celiac và đáp ứng với các thử thách chế độ ăn. Đối với trẻ em có các triệu chứng cho là do gluten, điều quan trọng là phải loại trừ cả bệnh celiac và dị ứng lúa mì qua trung gian IgE. Xét nghiệm huyết thanh học (và đánh giá thêm về bệnh celiac nếu có chỉ định) nên được thực hiện trước khi loại bỏ gluten khỏi chế độ ăn, vì các xét nghiệm này có thể cho kết quả âm tính giả nếu thực hiện khi bệnh nhân đang ăn chế độ không gluten. Những trường hợp có kết quả xét nghiệm dương tính cần được chuyển đến bác sĩ tiêu hóa nhi để thăm khám chuyên sâu vì chỉ riêng huyết thanh học dương tính không đủ để xác nhận chẩn đoán. Quy trình đánh giá chẩn đoán bệnh celiac được thảo luận riêng (xem “Chẩn đoán bệnh celiac ở trẻ em”, phần ‘Xét nghiệm huyết thanh học ban đầu’), bao gồm các chiến lược đánh giá bệnh nhân đã thực hiện chế độ ăn không gluten. (Xem “Chẩn đoán bệnh celiac ở trẻ em”, phần ‘Các nhóm đối tượng đặc biệt’.)
Khả năng mắc NCGS có thể được xem xét nếu bệnh celiac và dị ứng lúa mì đã bị loại trừ. Tuy nhiên, không có xét nghiệm nào có thể phân biệt một cách tin cậy giữa người mắc NCGS thực sự với người mắc hội chứng ruột kích thích hoặc các triệu chứng khác không liên quan cụ thể đến gluten. Do đó, việc chẩn đoán NCGS cần được tiếp cận thận trọng và không nên chỉ dựa vào sự cải thiện triệu chứng ngắn hạn khi áp dụng chế độ ăn không gluten. Cả kháng thể kháng gliadin và các dấu ấn sinh học huyết thanh khác đều không thể xác định tin cậy bệnh nhân NCGS 157, và cũng không có xét nghiệm di truyền cho tình trạng này. Chẩn đoán NCGS dựa trên các triệu chứng do bệnh nhân báo cáo, nhưng có thể khách quan hơn bằng cách sử dụng bộ câu hỏi chuẩn hóa trước và sáu tuần sau khi bắt đầu chế độ ăn không gluten, hoặc sử dụng thử thách gluten mù đôi và thiết kế chéo ở những bệnh nhân đã ăn chế độ không gluten 158. Tuy nhiên, thử thách gluten mù đôi nghiêm ngặt rất khó triển khai trong điều kiện lâm sàng và hiếm khi được thực hiện ngoại trừ trong các nghiên cứu khoa học.
Trước khi bệnh nhân nghi ngờ NCGS bắt đầu chế độ ăn loại bỏ gluten, bệnh nhân và gia đình cần được giáo dục về các lý do có thể dẫn đến đáp ứng lâm sàng với chế độ ăn này và được tư vấn về những thiếu hụt dinh dưỡng tiềm tàng liên quan đến chế độ ăn không gluten. Việc phối hợp với một chuyên gia dinh dưỡng có chuyên môn trong việc chăm sóc trẻ bắt đầu chế độ ăn không gluten được khuyến cáo cao. Hiện chưa ghi nhận biến chứng dài hạn nào của NCGS. Vì vậy, chế độ ăn không gluten có thể không cần quá nghiêm ngặt như trong bệnh celiac và việc điều trị có thể chỉ dựa trên việc kiểm soát triệu chứng.