TÓM TẮT
Dịch tễ học – Sa sút trí tuệ thể Lewy (DLB) là một hội chứng lâm sàng đặc trưng bởi sự suy giảm nhận thức dao động, rối loạn thần kinh tự chủ, rối loạn giấc ngủ, ảo giác và hội chứng Parkinson. Đây được ghi nhận là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất gây sa sút trí tuệ, chiếm tới 30% tổng số các trường hợp. (Xem ‘Tỷ lệ mới mắc và tỷ lệ hiện mắc’ ở dưới.)
Đặc điểm bệnh lý – Dấu ấn bệnh lý đặc trưng là các thể Lewy và sợi thần kinh Lewy (Lewy neurites) phân bố khắp vùng chất xám của não, được xác định rõ nhất bằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch alpha-synuclein. (Xem ‘Bệnh lý vi thể’ ở dưới.) Hầu hết bệnh nhân DLB cũng có kèm theo bệnh lý dạng Alzheimer ở một mức độ nhất định. (Xem ‘Bệnh lý vi thể’ ở dưới.)
Cơ chế bệnh sinh – Sự tích tụ alpha-synuclein là thành phần chính tạo nên các thể Lewy và sợi thần kinh Lewy. Các neuron dopaminergic dường như nhạy cảm hơn với tình trạng rối loạn chức năng alpha-synuclein. Sự mất mát các neuron cholinergic và noradrenergic cũng được ghi nhận và có thể đóng vai trò đặc biệt quan trọng trong sự phát triển của tình trạng suy giảm nhận thức ở bệnh nhân DLB. (Xem ‘Sinh lý bệnh’ ở dưới.)
Yếu tố di truyền và các yếu tố nguy cơ khác – Mặc dù có tương đối ít trường hợp DLB có tính chất gia đình và đa số là các ca lẻ tẻ khởi phát muộn, nhưng di truyền dường như đóng vai trò quan trọng trong cả cơ chế bệnh sinh lẫn nguy cơ mắc DLB. (Xem ‘Di truyền học’ ở dưới.) Các yếu tố môi trường chưa được mô tả rõ nét như trong bệnh Parkinson (PD), tuy nhiên, chúng được cho là cũng đóng một vai trò nhất định trong DLB. (Xem ‘Các yếu tố nguy cơ mắc phải’ ở dưới.)
GIỚI THIỆU
Sa sút trí tuệ thể Lewy (Dementia with Lewy bodies – DLB) là một trong những nguyên nhân gây sa sút trí tuệ phổ biến nhất, chỉ sau bệnh Alzheimer (AD) và sa sút trí tuệ do mạch máu. DLB thường gây khó khăn trong chẩn đoán do tính đa dạng về lâm sàng và sự chồng lấp với các bệnh lý thoái hóa thần kinh khác.
Trước đây, bệnh thường bị bỏ sót trong chẩn đoán giải phẫu bệnh do khó khăn khi xác định các thể Lewy ở vỏ não bằng các phương pháp nhuộm hóa mô thông thường. Với sự ra đời của kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch cho các thành phần của thể Lewy, tỷ lệ hiện mắc của rối loạn này đã được xác định rõ ràng hơn. Tuy nhiên, việc định nghĩa và chẩn đoán DLB như một thực thể riêng biệt với các loại sa sút trí tuệ thoái hóa khác vẫn còn nhiều thách thức.
Trong nhiều năm, DLB đã được gọi bằng nhiều tên gọi khác nhau, điều này phản ánh sự không chắc chắn về việc liệu đây là một trong số nhiều thực thể bệnh riêng biệt có chung đặc điểm là sự hiện diện của thể Lewy ở hệ viền và vỏ não, hay là một điểm trên phổ của bệnh thể Lewy (Lewy body disease). Các tên gọi từng được sử dụng bao gồm: bệnh thể Lewy lan tỏa, sa sút trí tuệ thể Lewy, biến thể thể Lewy của bệnh Alzheimer, bệnh thể Lewy vỏ não và sa sút trí tuệ tuổi già thể Lewy.
Gần đây, có xu hướng sử dụng thuật ngữ “bệnh thể Lewy” (Lewy body disease) như một mô tả chung cho các thực thể bệnh lý đặc trưng bởi sự hình thành thể Lewy (bao gồm bệnh Parkinson [PD], sa sút trí tuệ trong bệnh Parkinson [PDD] và DLB); thuật ngữ “bệnh thể Lewy lan tỏa” và “bệnh thể Lewy tân vỏ não” được dùng để mô tả sự hiện diện của các thể Lewy trong các neuron tân vỏ não; và thuật ngữ “DLB” được dùng để mô tả hội chứng lâm sàng.
Chuyên đề này sẽ mô tả dịch tễ học, các phát hiện giải phẫu bệnh thần kinh và cơ chế bệnh sinh tiềm tàng của DLB. Các đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán, tiên lượng và điều trị sẽ được thảo luận riêng biệt (Xem “Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán sa sút trí tuệ thể Lewy” và “Tiên lượng và điều trị sa sút trí tuệ thể Lewy”).
TỶ LỆ MỚI MẮC VÀ TỶ LỆ HIỆN MẮC
Mặc dù từng được coi là hiếm gặp, DLB hiện nay được công nhận là một nguyên nhân phổ biến gây sa sút trí tuệ thoái hóa thần kinh, ảnh hưởng đến 5% dân số chung và chiếm tới 30% tổng số các trường hợp sa sút trí tuệ 1,2. Các ước tính về tỷ lệ hiện mắc này cho thấy DLB là một trong những nguyên nhân gây sa sút trí tuệ phổ biến nhất, chỉ đứng sau bệnh Alzheimer (AD) và sa sút trí tuệ do mạch máu. Tỷ lệ mới mắc ước tính khoảng 0,1% mỗi năm trong dân số chung, nhưng lên đến 3,2% đối với các trường hợp sa sút trí tuệ mới khởi phát 1.
Tương tự như các bệnh thoái hóa thần kinh khác, tỷ lệ hiện mắc của DLB tăng dần theo tuổi 3, với độ tuổi trung bình khi khởi phát là 75 tuổi 4. Có báo cáo cho rằng DLB xuất hiện thường xuyên hơn ở nam giới với tỷ lệ nam:nữ là 4:1 5. Tuy nhiên, một nghiên cứu độc lập khác lại cho thấy tỷ lệ hiện mắc của bệnh lý thể Lewy ở nữ giới cao hơn nam giới 6.
GIẢI PHẪU BỆNH
Giải phẫu bệnh đại thể
DLB đi kèm với những thay đổi giải phẫu bệnh đại thể không đặc hiệu ở não, có sự chồng lấp với các bệnh thoái hóa thần kinh khác như bệnh Alzheimer (AD) và bệnh Parkinson (PD) 7. Tình trạng teo vỏ não thường ít rõ rệt hơn so với AD nhưng theo mô hình tương tự, ảnh hưởng đến thùy trán, thùy thái dương và thùy đỉnh, trong khi vỏ não chẩm tương đối được bảo tồn.
Tuy nhiên, các cấu trúc hệ viền, chẳng hạn như hạch hạnh nhân và hồi đai, có thể teo nghiêm trọng. Tương tự như trong bệnh Parkinson, chất đen (substantia nigra) và nhân lục (locus coeruleus) có thể có mức độ nhạt màu khác nhau.
Giải phẫu bệnh vi thể
Đặc điểm bệnh lý vi thể điển hình của sa sút trí tuệ thể Lewy (DLB) là sự hiện diện của các thể Lewy trong toàn bộ vỏ não mới, cũng như tại các nhân thân não và các cấu trúc hệ viền (hình 1) 8,9.
Trên các lát cắt nhuộm hematoxylin và eosin (H&E), những thể bao hàm bào tương hình tròn, ưa eosin này có thể dễ dàng quan sát thấy trong các neuron có sắc tố tại chất đen và nhân lục, nhưng khó nhận diện hơn trong các neuron vỏ não 10.
Việc nhuộm hóa mô miễn dịch với alpha-synuclein 10 (đặc biệt là dạng phosphoryl hóa bệnh lý), p62 (một protein màng nhân đồng khu trú với các protein đánh dấu ubiquitin) và ubiquitin 11 có thể hỗ trợ xác định các thể Lewy, nhất là ở những vùng ngoài các nhân thân não. Các thể Lewy ở vỏ não thường khu trú tại các neuron nhỏ ở các lớp vỏ não sâu, thường xuất hiện tại vỏ não thùy thái dương, tiếp theo là vỏ não thùy đỉnh và thùy trán (hình 2).
Ngoài các thể Lewy, các sợi thần kinh Lewy (Lewy neurites) cũng được ghi nhận thông qua nhuộm hóa mô miễn dịch alpha-synuclein 10. Những sợi thần kinh kéo dài dạng chuỗi hạt này được tìm thấy ở vùng CA2 và CA3 của hồi hải mã, vỏ não xuyên vùng nội khứu, nhân đáy Meynert, hạnh nhân, nhân phế vị lưng và các nhân thân não khác.
Hiện tượng tạo hốc nhỏ nông (superficial microvacuolation) ở vỏ não, đặc biệt là vỏ não thùy thái dương, là một đặc điểm khác được ghi nhận trong một số trường hợp và có thể liên quan đến mức độ nghiêm trọng của bệnh 12.
Có đến 80% bệnh nhân DLB có kèm theo các thay đổi bệnh lý thần kinh của bệnh Alzheimer (AD) 13-15. Thông thường, các thay đổi của AD trong DLB ít nghiêm trọng hơn so với các trường hợp sa sút trí tuệ Alzheimer đơn thuần không có thể Lewy, đặc biệt là về mức độ thoái hóa sợi thần kinh 16. Chi tiết về bệnh lý AD được mô tả trong một mục riêng. (Xem “Dịch tễ học, giải phẫu bệnh và bệnh sinh của bệnh Alzheimer”, phần ‘Giải phẫu bệnh’.)
Tương tự, bệnh lý kết hợp với protein gắn DNA TAR 43 (TDP-43) liên quan đến lão hóa (bệnh não TDP-43 liên quan đến tuổi tác ưu thế ở hệ viền [LATE] 17) cũng thường được quan sát thấy trong DLB, đặc biệt là khi có kèm theo bệnh lý AD 18.
TƯƠNG QUAN LÂM SÀNG – GIẢI PHẪU BỆNH
Nhiều nghiên cứu đã cố gắng làm rõ mối liên hệ giữa số lượng hoặc sự phân bố của thể Lewy với các triệu chứng lâm sàng, tuy nhiên điều này nhìn chung vẫn còn nhiều thách thức.
Trong một chuỗi nghiên cứu giải phẫu bệnh, mật độ tổng thể của các thể Lewy có tương quan với mức độ nặng của suy giảm nhận thức, độc lập với các thay đổi bệnh lý thần kinh khác 19. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu khác, những cá nhân mắc sa sút trí tuệ thể Lewy (DLB) thuần túy chỉ ghi nhận suy giảm nhận thức mức độ trung bình, bất kể mức độ lan tỏa của các thể Lewy ở vỏ não mới 20.
Một số nghiên cứu khác đã chỉ ra mối liên hệ giữa vị trí và mật độ của thể Lewy với các triệu chứng lâm sàng khác, chẳng hạn như tình trạng ảo thị xuất hiện khi tăng số lượng thể Lewy ở thùy thái dương trước và dưới 21, cũng như các triệu chứng rối loạn thần kinh tự chủ tương ứng với sự hiện diện của thể Lewy tại cột tế bào trung gian bên của tủy sống, vùng dưới đồi và nhân dây thần kinh phế vị lưng 4,22. Tuy nhiên, mối liên hệ chặt chẽ giữa thể Lewy và tình trạng nhận thức dao động (đặc trưng của DLB) vẫn chưa được chứng minh. Trong một số trường hợp, các sợi thần kinh Lewy (Lewy neurites) và tình trạng thiếu hụt chất truyền tin thần kinh dường như tương quan tốt hơn với một số triệu chứng lâm sàng so với các thể Lewy 23,24. Ngoài ra, so với nhóm đối chứng, bệnh nhân DLB có sự mất mát rõ rệt các neuron dopaminergic tại vùng chất xám quanh cống não giữa, điều này được cho là có tương quan với tình trạng buồn ngủ quá mức vào ban ngày ở một số bệnh nhân 25.
Sự hiện diện đồng thời các thay đổi bệnh lý thần kinh của bệnh Alzheimer (AD) và bệnh lý não TDP-43 liên quan đến tuổi tác ưu thế vùng viền (LATE) được cho là làm thay đổi biểu hiện lâm sàng, khiến việc phân biệt các trường hợp này trên lâm sàng trở nên khó khăn 18,26. Ví dụ, một số nghiên cứu cho thấy tình trạng thoái hóa sợi tơ thần kinh (neurofibrillary degeneration) giai đoạn muộn có liên quan đến biểu hiện lâm sàng tương tự AD, với mức độ suy giảm nhận thức nặng hơn và tuổi khởi phát muộn hơn 27,28. Tuy nhiên, các nghiên cứu khác lại gợi ý rằng mức độ thay đổi bệnh lý của AD và thể Lewy độc lập với nhau, và cả hai đều liên quan độc lập đến mức độ nặng cũng như thời gian tiến triển của sa sút trí tuệ 29. Nhìn chung, tình trạng bệnh lý hỗn hợp bao gồm protein tau, amyloid beta, alpha-synuclein và TDP-43 thường tương quan với sự suy giảm nhận thức nghiêm trọng hơn 30.
Có sự chồng lấp và giao thoa đáng kể trong biểu hiện lâm sàng giữa DLB và sa sút trí tuệ trong bệnh Parkinson (PDD); hai bệnh lý này chủ yếu được phân biệt dựa trên trình tự thời gian xuất hiện của các đặc điểm lâm sàng 31. Tương tự, các đặc điểm giải phẫu bệnh của DLB và PDD cũng tương đồng, bao gồm sự hiện diện của các thể Lewy ở vỏ não, vùng viền và các vùng thân não dưới vỏ. Mặc dù có một số xu hướng phân biệt về mặt giải phẫu bệnh giữa DLB và PDD, bao gồm tỷ lệ và mức độ hiện diện của các thay đổi bệnh lý AD đồng thời ở DLB cao hơn, cũng như sự khác biệt về phân bố và mức độ nghiêm trọng của thể Lewy, nhưng cả hai đều có sự biến thiên rất lớn, do đó việc cố gắng phân biệt hai bệnh này chỉ dựa trên đặc điểm giải phẫu bệnh là không đáng tin cậy. Các đặc điểm lâm sàng của DLB và PDD được mô tả chi tiết trong các phần riêng biệt. (Xem “Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán sa sút trí tuệ thể Lewy”, phần ‘Đặc điểm lâm sàng’ và “Suy giảm nhận thức và sa sút trí tuệ trong bệnh Parkinson” và “Suy giảm nhận thức và sa sút trí tuệ trong bệnh Parkinson”, phần ‘Đặc điểm lâm sàng’.)
Ngoài ra, có những trường hợp ghi nhận sự hiện diện của các thể Lewy ở vỏ não mới nhưng bệnh nhân không có tiền sử lâm sàng về sa sút trí tuệ. Khả năng “đề kháng” này đối với sự hiện diện của thể Lewy hiện vẫn chưa được hiểu rõ, nhưng có thể đây là giai đoạn tiền lâm sàng của bệnh lý thể Lewy 32.
SINH LÝ BỆNH
Alpha-synuclein – Sự tích tụ alpha-synuclein là thành phần then chốt cấu tạo nên các thể Lewy và sợi thần kinh Lewy 33.
Alpha-synuclein được biểu hiện trong toàn bộ não bộ và khu trú tại các đầu tận cùng trước synapse 34,35. Mặc dù chức năng của protein này chưa được hiểu rõ hoàn toàn, nhưng nó được cho là đóng vai trò trong việc giải phóng chất dẫn truyền thần kinh và chu chuyển các túi vận chuyển (vesicle turnover) 36. Trong các điều kiện bệnh lý, chẳng hạn như khi stress oxy hóa tăng cao, alpha-synuclein thay đổi cấu trúc từ trạng thái không gấp cuộn tự nhiên sang hình thành các oligomer và protofibril, và cuối cùng là các cấu trúc phiến beta (beta sheet) sắp xếp và lắng đọng thành các thể Lewy 8,36. Hiện vẫn chưa rõ liệu bản thân các thể Lewy và sợi thần kinh Lewy có gây độc cho tế bào thần kinh, hay chúng chỉ là những yếu tố xuất hiện song hành trong quá trình bệnh lý, hoặc đóng vai trò như một nỗ lực của cơ thể nhằm hạn chế tổn thương gây ra bởi các oligomer alpha-synuclein độc hại.
Tính nhạy cảm và rối loạn chức năng theo loại tế bào – Các neuron dopaminergic và noradrenergic dường như nhạy cảm hơn với tình trạng rối loạn chức năng alpha-synuclein và sự hình thành thể Lewy; điều này có thể do các neuron này có nhu cầu về alpha-synuclein cao hơn 37. Có bằng chứng cho thấy alpha-synuclein có thể tham gia vào quá trình chuyển hóa dopamine bằng cách điều chỉnh hoạt động của tyrosine hydroxylase, làm giảm khả năng hydroxyl hóa tyrosine thành L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA) 38. Ngoài ra, alpha-synuclein cũng có thể điều hòa hoạt động của chất vận chuyển dopamine (DAT), làm giảm sự tái hấp thu dopamine ngược trở lại các đầu tận cùng thần kinh dopaminergic 39.
Trong giai đoạn sớm của sa sút trí tuệ thể Lewy (DLB), có sự mất mát đáng kể các neuron cholinergic và nồng độ choline acetyltransferase (ChAT) bị sụt giảm nghiêm trọng 40,41. Việc giảm nồng độ ChAT ở vỏ não có liên quan đến sự xuất hiện của các ảo giác 40-42. Trên hai bệnh nhân, sự sụt giảm rõ rệt hoạt tính ChAT được xác định sau khi tử vong cho thấy có sự tương quan với đáp ứng lâm sàng đối với các thuốc ức chế cholinesterase khi còn sống 40. Như vậy, sự thiếu hụt hệ cholinergic dường như là một yếu tố quan trọng gây ra các triệu chứng trong giai đoạn sớm của DLB, ít nhất là ở một số bệnh nhân. Tình trạng tăng mật độ các thụ thể acetylcholine muscarinic sau synapse cũng được ghi nhận trong DLB và có liên quan đến các hoang tưởng 42,43.
Tính nhạy cảm theo vùng và sự lan truyền – Bệnh thể Lewy được phân giai đoạn dựa trên trình tự tiến triển biểu hiện, bắt đầu từ:
- Thân não dưới hoặc hành khứu.
- Lan dần lên phía trên đến chất đen (substantia nigra).
- Tiếp theo là các vùng hệ limbic.
- Cuối cùng là ảnh hưởng đến tân vỏ não 44.
Có một số bằng chứng cho thấy alpha-synuclein lan truyền qua các synapse, góp phần vào sự phân bố giải phẫu của các thể Lewy 45,46. Thuyết này được hỗ trợ bởi các nghiên cứu in vitro và in vivo chứng minh quá trình nhập bào (endocytosis) của các cụm oligomer ngoại bào cũng như sự vận chuyển xuyên màng của alpha-synuclein dạng monomer 47-49. Thêm vào đó, các nghiên cứu trên bệnh nhân mắc bệnh thể Lewy được ghép neuron phôi khỏe mạnh cho thấy sau khoảng 5 năm ghép, các neuron trong mảnh ghép cũng phát triển các thể Lewy 50,51.
Quan sát về khả năng lan truyền và phát tán của bệnh lý alpha-synuclein đã dẫn đến việc phát triển các xét nghiệm dấu ấn sinh học (biomarker) mới khai thác hiện tượng này. Xét nghiệm chuyển đổi cảm ứng do rung thời gian thực (RT-QuIC) là một công cụ mạnh mẽ để khuếch đại và phát hiện các cụm tích tụ alpha-synuclein trong các mẫu sinh học 52. Mặc dù ban đầu được áp dụng để xét nghiệm dịch não tủy (CSF), xét nghiệm RT-QuIC sau đó đã được chứng minh là phát hiện hiệu quả bệnh lý alpha-synuclein trong các mẫu sinh thiết da 53-55. Sự tích tụ alpha-synuclein đã được tìm thấy ở các cơ quan và mô ngoại vi như da, và có giả thuyết cho rằng protein tích tụ tại các vị trí ngoại vi này xuất hiện trước những thay đổi bệnh lý trong não. Điều này khiến sinh thiết da trở thành một phương pháp chẩn đoán thuận tiện để phát hiện sớm alpha-synuclein bệnh lý, cũng như theo dõi diễn tiến bệnh hoặc đáp ứng điều trị 56. Hiện nay, xét nghiệm RT-QuIC chưa nằm trong tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh thể Lewy nhưng dự kiến sẽ được đưa vào trong các tiêu chuẩn tương lai 57.
Mô hình động vật và tế bào – Hiện có một số mô hình chuột cho bệnh Parkinson (PD), trong đó các khiếm khuyết về vận động được nghiên cứu kỹ hơn so với các khiếm khuyết về nhận thức trong các mô hình biểu hiện quá mức alpha-synuclein này 58,59.
Tuy nhiên, một số mô hình loài gặm nhấm tạo ra các khiếm khuyết nhận thức đáng tin cậy và có thể cung cấp các thước đo kết cục để thử nghiệm các liệu pháp mới cho DLB 60. Tương tự như DLB ở người, các mô hình này cho thấy sự hình thành thể Lewy chủ yếu ở vỏ não và hồi hải mã, đi kèm với sự suy giảm chức năng hồi hải mã.
Ngoài mô hình động vật, nhiều mô hình tế bào khác nhau đang ngày càng được sử dụng để nghiên cứu DLB và các bệnh lý synucleinopathy khác. Việc gieo các sợi alpha-synuclein vào nuôi cấy neuron sơ cấp là một mô hình tái hiện nhiều đặc điểm cấu trúc và sinh hóa then chốt của cơ chế bệnh sinh thể Lewy 61. Các đột biến điểm cũng có thể được kỹ thuật di truyền vào tế bào gốc đa năng của người để giúp hiểu rõ sự điều hòa theo thời gian và theo loại tế bào của alpha-synuclein, từ đó sàng lọc các mục tiêu điều trị tiềm năng 62,63.
Mục tiêu điều trị – Hiện tại chưa có liệu pháp điều trị thay đổi diễn tiến bệnh (disease-modifying therapies) cho DLB, nhưng một số thuốc đang trong quá trình thử nghiệm lâm sàng 64. Trong khi các mục tiêu điều trị trước đây tập trung vào giảm nhẹ triệu chứng, các liệu pháp thay đổi diễn tiến bệnh gần đây đã được đưa vào nghiên cứu sâu hơn.
Dựa trên dữ liệu từ người, động vật và mô hình tế bào cho thấy sự tích tụ alpha-synuclein đóng vai trò trong biểu hiện và tiến triển của DLB, các chiến lược điều trị đã tập trung vào việc giảm nồng độ alpha-synuclein trong não 65. Các chiến lược này bao gồm: tiêm chủng bằng kháng thể nhận diện alpha-synuclein bất thường để thúc đẩy quá trình thoái hóa protein; làm bất hoạt gene alpha-synuclein (gene knockdown) bằng chiến lược can thiệp RNA (RNA interference) thông qua vector virus; các tác nhân gây cảm ứng tự thực (autophagy); và các chất ức chế peptide hoặc phân tử nhỏ đối với alpha-synuclein. Những chiến lược này hiện vẫn đang trong giai đoạn thực nghiệm; hiện tại, lựa chọn điều trị duy nhất cho bệnh nhân là các phương pháp nhằm giảm triệu chứng bằng cách tăng cường dẫn truyền thần kinh dopaminergic và cholinergic. (Xem “Tiên lượng và điều trị sa sút trí tuệ thể Lewy”, phần ‘Điều trị’.)
YẾU TỐ NGUY CƠ
Di truyền học
Mặc dù sa sút trí tuệ thể Lewy (DLB) được xem chủ yếu là một bệnh lý khởi phát muộn và xảy ra rải rác, nhiều gia đình có tiền sử DLB đã được mô tả trong y văn. Ngoài ra, các nghiên cứu tương quan toàn bộ hệ gen (GWAS) cho thấy các yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của cả thể gia đình và thể rải rác, chiếm tới 60% nguy cơ mắc bệnh 66-68.
Đột biến ở một số gen dường như đóng vai trò nguyên nhân trong bệnh sinh của DLB, trong khi các gen khác làm thay đổi nguy cơ mắc bệnh. Đáng chú ý, các gen liên quan đến DLB cũng có liên hệ với các bệnh lý thoái hóa thần kinh khác 69 (như mô tả dưới đây), trong khi các gen đặc hiệu cho riêng DLB hiện vẫn chưa được xác định 70.
- SNCA – Gen mã hóa protein alpha-synuclein có liên quan đến cả bệnh Parkinson (PD) và DLB 71. Một số đột biến điểm đã được xác định nhưng tương đối hiếm gặp, tạo ra một phổ kiểu hình đa dạng từ PD, sa sút trí tuệ trong bệnh Parkinson (PDD), DLB cho đến teo đa hệ thống (MSA) và sa sút trí tuệ thùy trán-thái dương (FTD) 72.
Ngay cả trong cùng một gia đình, biểu hiện bệnh cũng rất đa dạng và một số đột biến không có độ xâm nhập hoàn toàn. Một số dữ liệu chỉ ra rằng các biến thể SNCA nằm ở vùng 3′ của gen thường liên quan đến PD nhưng không liên quan đến DLB, trong khi các biến thể ở vùng 5′ lại liên kết với DLB 68,73. Sự khác biệt này có thể ảnh hưởng đến sự biểu hiện gen và sự phân bố của tổn thương thể Lewy trong các rối loạn này. Vai trò của các đột biến ở gen này hiện chưa rõ ràng, nhưng một số đột biến dường như làm tăng xu hướng ngưng kết của protein alpha-synuclein, trong khi số khác có thể làm rối loạn khả năng gắn kết màng của protein này.
Các đột biến ở các thành viên khác trong họ synuclein (beta-synuclein và gamma-synuclein) cũng đã được xác định và có thể đóng vai trò trong quá trình dẫn đến DLB 74. Vai trò của SNCA trong PD và MSA được thảo luận riêng. (Xem “Dịch tễ học, bệnh sinh và di truyền học của bệnh Parkinson”, phần ‘PD liên quan đến SNCA’ và “Teo đa hệ thống: Dịch tễ học, giải phẫu bệnh và bệnh sinh”, phần ‘Di truyền học’.)
- APP – Đột biến ở gen tiền chất amyloid từ lâu đã được liên kết với bệnh Alzheimer (AD) và gần đây hơn là với DLB. Ví dụ, sự nhân đôi gen APP đã được báo cáo trong một gia đình có chẩn đoán DLB xác định qua giải phẫu bệnh 75. Đến nay, 53% kết quả giải phẫu bệnh ở những cá nhân mang đột biến APP717 cho thấy sự hiện diện của các thể Lewy, gợi ý mối liên hệ trực tiếp giữa APP và sự hình thành thể Lewy 76,77. Vai trò của gen tiền chất amyloid trong AD được thảo luận riêng. (Xem “Di truyền học của bệnh Alzheimer”, phần ‘Protein tiền amyloid’.)
- PSEN1/PSEN2 – Đột biến điểm trong các gen presenilin là một ví dụ khác về nguyên nhân quan trọng gây bệnh AD gia đình và cũng có liên quan đến DLB. Presenilin là thành phần then chốt của phức hợp gamma-secretase tham gia vào quá trình xử lý amyloid. Người ta giả thuyết rằng những đột biến này làm tăng nồng độ beta-amyloid, tạo môi trường thuận lợi cho sự hình thành thể Lewy 78,79.
Cụ thể, đột biến điểm p.DT440 trong PSEN1 (được báo cáo ở một bệnh nhân có các đặc điểm lâm sàng và giải phẫu bệnh kết hợp của DLB/AD 80) đã được chứng minh là làm tăng quá trình phosphoryl hóa Ser129 của alpha-synuclein 81. Vai trò của presenilin trong AD được thảo luận riêng. (Xem “Di truyền học của bệnh Alzheimer”, phần ‘Presenilin 1’ và “Di truyền học của bệnh Alzheimer”, phần ‘Presenilin 2’.)
- MAPT – Đột biến ở gen protein tau liên kết vi ống (MAPT) liên quan đến các bệnh lý tauopathy như FTD. Gần đây, các đột biến ở gen này cũng được liên kết với những thay đổi bệnh lý của DLB và có thể đóng vai trò thúc đẩy sự ngưng kết của alpha-synuclein 82,83. Vai trò của gen này trong FTD được thảo luận riêng. (Xem “Sa sút trí tuệ thùy trán-thái dương: Dịch tễ học, giải phẫu bệnh và bệnh sinh”, phần ‘Đột biến protein tau liên kết vi ống (MAPT)’.)
- GBA – Đột biến đồng hợp tử ở gen glucocerebrosidase gây ra bệnh Gaucher. Quan sát thấy một số bệnh nhân Gaucher có các triệu chứng Parkinson đã dẫn đến các nghiên cứu cho thấy các biến thể dị hợp tử ở GBA có thể làm tăng nguy cơ mắc PD và DLB 84-89. (Xem “Bệnh Gaucher: Bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Di truyền học’.)
Đột biến ở GBA làm giảm hoạt tính của beta-glucocerebrosidase (một enzyme lysosome), điều này làm suy giảm khả năng phân hủy alpha-synuclein trong lysosome, dẫn đến sự tích tụ protein này 90.
Tỷ lệ đột biến GBA được báo cáo dao động từ 4% đến 28% trong các nhóm bệnh nhân DLB 85,91. Tỷ lệ này thậm chí còn cao hơn (31%) trong một nghiên cứu trên các bệnh nhân DLB gốc Ashkenazi—một quần thể có tỷ lệ mang đột biến GBA cao 92. Ở quần thể này, sự hiện diện của đột biến GBA có liên quan đến việc khởi phát bệnh sớm hơn (64 so với 69 tuổi), cũng như suy giảm vận động và nhận thức nghiêm trọng hơn, nhưng thời gian sống trung bình kể từ khi chẩn đoán là tương đương (10,5 so với 9,2 năm).
- APOE – Tương tự như trong bệnh AD, alen apolipoprotein E epsilon 4 (e4) có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc DLB, trong khi alen APOE e2 làm giảm nguy cơ này 93-96. (Xem “Di truyền học của bệnh Alzheimer”, phần ‘Apolipoprotein E’.)
Trong một nhóm nghiên cứu gồm 667 trường hợp DLB được xác định bằng giải phẫu bệnh và 2624 đối chứng, APOE e4 được xác nhận là một yếu tố nguy cơ mạnh đối với DLB 97. Mối liên hệ này vẫn tồn tại ngay cả khi không có bệnh AD, gợi ý rằng APOE e4 có thể liên quan đến DLB thông qua một cơ chế độc lập với chuỗi amyloid. Mối liên hệ di truyền ở người giữa các alen APOE và sự tích tụ bệnh lý alpha-synuclein trong não đã được chứng minh trên chuột chuyển gen và các organoid não dẫn xuất từ tế bào gốc vạn năng cảm ứng của người 98-100.
- CNTN1 – Một nghiên cứu GWAS trên bệnh nhân DLB đã cung cấp bằng chứng về một locus ứng viên mới là contactin 1 (CNTN1; rs7314908) 66. CNTN1 mã hóa cho protein contactin 1, một protein màng neuron đóng vai trò là phân tử kết dính tế bào hỗ trợ chức năng sợi trục 101,102.
- Các gen khác – Trong một nghiên cứu GWAS, các locus nguy cơ DLB mới đã được báo cáo ở bridging integrator 1 (BIN1) và protein xuyên màng 175 (TMEM175) 68. Các gen khác liên quan đến DLB bao gồm triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2) 103, C9orf72 104,105 và leucine rich repeat kinase 2 (LRRK2; biến thể G2019S) 106.
Các yếu tố nguy cơ mắc phải
Mặc dù yếu tố di truyền là một thành phần quan trọng của sa sút trí tuệ thể Lewy (DLB), nhưng tỷ lệ mắc bệnh thường không đồng nhất giữa các cặp sinh đôi cùng trứng 107. Điều này cho thấy các yếu tố môi trường hoặc các yếu tố biểu hiện gen (epigenetic) đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của DLB.
Trong khi vấn đề này đã được đánh giá sâu rộng trong bệnh Parkinson (PD) với nhiều mối liên hệ được xác lập, thì những kết quả tương tự vẫn chưa được báo cáo ở DLB; điều này một phần có thể phản ánh việc DLB chưa được ghi nhận đầy đủ trong các nghiên cứu trước đây.
Một nghiên cứu trên các nhóm cộng đồng cho thấy chấn thương sọ não kèm mất ý thức có liên quan đến sự xuất hiện của các thể Lewy ở vỏ não mới, bên cạnh bệnh Parkinson và hội chứng Parkinson 108.
Các yếu tố nguy cơ trong bệnh Parkinson được thảo luận riêng. (Xem “Suy giảm nhận thức và sa sút trí tuệ trong bệnh Parkinson”, phần ‘Yếu tố nguy cơ’ và “Dịch tễ học, cơ chế bệnh sinh và di truyền học của bệnh Parkinson”, phần ‘Yếu tố nguy cơ’.)