Hướng dẫn lâm sàng

Trang chủ

Sinh bệnh học của lymphoma Burkitt

Xuất bản:

Cập nhật:

MỤC LỤC

TÓM TẮT

Mô tả

Tế bào nguồn gốc

Vai trò của sự quá biểu hiện MYC

  • Sự phát triển của BL phụ thuộc vào sự biểu hiện cấu hiến của yếu tố phiên mã MYC — được mã hóa bởi gen MYC nằm trên nhiễm sắc thể 8q24. (Xem ‘Tổng quan’ ở dưới).
  • Các tế bào u duy trì mức biểu hiện MYC cao thông qua nhiều cơ chế khác nhau (xem ‘Quá biểu hiện MYC’ ở dưới):

Chuyển đoạn nhiễm sắc thể

  • BL thường liên quan đến hiện tượng chuyển đoạn giữa nhánh dài của nhiễm sắc thể 8 (vị trí gen MYC) và một trong ba gen globulin miễn dịch (Ig). Hiện tượng này đặt trình tự mã hóa DNA của MYC dưới sự kiểm soát của các vùng tăng cường (enhancer) gen Ig — vốn hoạt động liên tục ở các tế bào B trưởng thành. Các dạng chuyển đoạn bao gồm t(8;14), t(2;8) và t(8;22). (Xem ‘Chuyển đoạn nhiễm sắc thể’ ở dưới).

Các cơ chế khác

  • Ở một tỷ lệ nhỏ các trường hợp, trình tự DNA của MYC có thể bị đột biến hoặc di chuyển theo những cách làm tăng hàm lượng MYC. Các ví dụ bao gồm tăng biểu hiện gen MYC và các đột biến trong vùng mã hóa giúp điều hòa hoạt động của MYC thông qua việc kéo dài thời gian bán thải của protein hoặc điều hòa sự tương tác với p107. (Xem ‘Các cơ chế khác’ ở dưới).
  • Tính không ổn định bộ gen vốn có của tế bào B trung tâm mầm dường như góp phần gây ra hiện tượng tái sắp xếp MYC trong BL.

Hậu quả của việc gia tăng MYC

  • MYC điều hòa biểu hiện của các gen đích kiểm soát nhiều quá trình tế bào, bao gồm sự tăng trưởng, phân chia và chết của tế bào. Tốc độ phát triển nhanh chóng được thúc đẩy bởi sự thay đổi các gene đích của MYC, bao gồm: tăng đường phân để sản xuất ATP thay vì phosphoryl hóa oxy hóa (hiệu ứng Warburg); tăng chuyển hóa glutamin nhằm tạo ra các chất trung gian chuyển hóa cần thiết cho quá trình sinh tổng hợp màng tế bào; và tăng tổng hợp protein liên quan đến việc thúc đẩy biểu hiện rRNA và hình thành ribosome. (Xem ‘Hậu quả của sự quá biểu hiện MYC’ ở dưới).

Nhiễm vi rút Epstein-Barr (EBV)

  • Nhiễm EBV mạn tính đóng vai trò quan trọng trong hầu hết các trường hợp BL đặc hữu (châu Phi) và ở một tỷ lệ nhỏ các trường hợp BL thể tản mát cũng như liên quan đến suy giảm miễn dịch. (Xem ‘Nhiễm trùng’ ở dưới).

GIỚI THIỆU

Lymphoma Burkitt (Burkitt lymphoma – BL) là một u tân sinh tế bào B có độ ác tính cao, đặc trưng bởi sự chuyển đoạn và rối loạn điều hòa gen MYC trên nhiễm sắc thể số 8. Có 3 thể lâm sàng riêng biệt của BL được công nhận bao gồm: thể đặc hữu (endemic), thể tản phát (sporadic) và thể liên quan đến suy giảm miễn dịch. Mặc dù có hình ảnh mô bệnh học giống hệt nhau và diễn tiến lâm sàng tương đương, ba thể này vẫn có sự khác biệt về dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và đặc điểm di truyền. (Xem “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng, đặc điểm bệnh học và chẩn đoán u lympho Burkitt”).

Các hệ thống phân loại u lympho hiện tại xem BL chỉ có tổn thương mô và BL có sự tham gia của máu ngoại vi là các biểu hiện khác nhau của cùng một bệnh lý 1,2. Việc phân loại BL và các u lympho khác được bàn luận ở phần riêng. (Xem “Phân loại các tân sinh tạo huyết”, phần ‘Tân sinh dòng lympho’).

Cơ chế bệnh sinh của BL được trình bày trong chủ đề này.

Các biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và điều trị BL được đề cập ở các phần riêng biệt. (Xem “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng, đặc điểm bệnh học và chẩn đoán u lympho Burkitt” và “Điều trị bệnh bạch cầu/u lympho Burkitt ở người lớn”).

NGUỒN GỐC TẾ BÀO

U lympho Burkitt (BL) bắt nguồn từ các tế bào B ở trung tâm mầm hoặc sau trung tâm mầm. Nguồn gốc này chủ yếu được khẳng định thông qua việc phát hiện các đột biến soma tại vùng biến đổi của các gen globulin miễn dịch (IgV) — vốn đóng vai trò là dấu ấn của quá trình di chuyển qua trung tâm mầm — cũng như qua kiểu hình miễn dịch của tế bào u. Một số nghiên cứu đã chỉ ra hiện tượng đột biến soma đang diễn tiến, một quá trình vốn chỉ giới hạn ở các tế bào B tại trung tâm mầm. (Xem “Quá trình phát triển bình thường của tế bào lympho B và T” và “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng, đặc điểm bệnh học và chẩn đoán u lympho Burkitt”, phần ‘Chẩn đoán’).

Các thể lâm sàng khác nhau của BL (bao gồm thể dịch tễ, thể không dịch tễ và thể liên quan đến suy giảm miễn dịch) nhiều khả năng phát sinh từ các tế bào B ở các giai đoạn phát triển khác nhau. Cụ thể:

  • Các trường hợp BL âm tính với virus Epstein-Barr (EBV) cho thấy mức độ siêu đột biến soma thấp ở các gen chuỗi nặng vùng biến đổi và không có dấu hiệu chọn lọc kháng nguyên.
  • Các trường hợp BL dương tính với EBV (thường là thể dịch tễ hoặc thể liên quan đến AIDS) lại có mức độ siêu đột biến soma cao hơn đáng kể kèm theo bằng chứng của sự chọn lọc kháng nguyên 3.

Những phát hiện này gợi ý rằng BL âm tính với EBV có thể khởi phát từ một tế bào nguyên trung bào (centroblast) giai đoạn sớm, trong khi BL dương tính với EBV có thể bắt nguồn từ một tế bào B trí nhớ hoặc tế bào B ở giai đoạn muộn của trung tâm mầm. Sự khác biệt về nguồn gốc tế bào này cũng có thể liên quan đến điểm gãy chuyển đoạn MYC được trình bày ở phần dưới đây. Bất chấp những khác biệt đó, các thể lâm sàng này có thể có chung một cơ chế bệnh sinh dựa trên những điểm tương đồng về biểu hiện gen 4. (Xem ‘Chuyển đoạn nhiễm sắc thể’ ở phần dưới).

CƠ CHẾ BỆNH SINH

Tổng quan

Sự hình thành BL phụ thuộc vào việc biểu hiện liên tục của gen MYC nằm trên nhiễm sắc thể 8q24, chịu trách nhiệm mã hóa cho yếu tố phiên mã protein MYC. Protein MYC điều hòa biểu hiện của các gen đích kiểm soát nhiều quá trình tế bào, bao gồm sự tăng trưởng, phân chia, chết tế bào, chuyển hóa, sự kết dính và tính di động của tế bào 5,6. Tế bào có thể sản xuất lượng lớn protein MYC thông qua nhiều cơ chế khác nhau, như được mô tả ở các mục dưới đây.

Đa số các trường hợp BL đều có hiện tượng tái sắp xếp gen MYC. Tuy nhiên, bên cạnh việc chuyển đoạn MYC, các yếu tố bổ sung khác là bắt buộc phải xảy ra để BL có thể phát triển. Củng cố cho quan điểm này, một tỷ lệ nhỏ những cá thể có huyết thanh âm tính với HIV và người khỏe mạnh vẫn mang các chuyển đoạn MYC trong các tế bào lympho B phân lập từ các hạch bạch huyết lớn, một phát hiện dường như không có giá trị tiên đoán sự xuất hiện của u lympho về sau 7. (Xem “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng, đặc điểm bệnh học và chẩn đoán u lympho Burkitt”, phần ‘Chẩn đoán’).

Gen MYC trong tế bào bình thường

Gen MYC mã hóa một phosphoprotein nhân được biểu hiện phổ biến, đóng vai trò là chất điều hòa phiên mã đa năng đối với sự tăng sinh, biệt hóa và apoptosis của tế bào 5. Trong cơ thể sống, MYC chủ yếu tồn tại ở dạng phức hợp dị kiềng (heterodimer) với loại protein có cấu trúc tương tự là MAX; các phức hợp dị kiềng này liên kết với “trình tự đồng thuận hộp E” (E box consensus sequence) và trực tiếp hoạt hóa quá trình phiên mã. Tương tác giữa MYC và MAX là điều kiện bắt buộc để MYC kích thích quá trình phiên mã và tăng sinh tế bào 8-10.

Đáng chú ý, bộ gen có tới hàng nghìn vị trí liên kết đích thực của phức hợp MYC/MAX, cho phép MYC điều hòa biểu hiện của vô số gen. Điều này dẫn đến quan điểm cho rằng MYC nên được xem xét như một chất điều hòa toàn cục của nhiễm sắc chất và biểu hiện gen hơn là một yếu tố phiên mã thông thường 11,12. Hệ quả là các tế bào biểu hiện mức độ MYC cao sẽ sản xuất lượng axit ribonucleic (RNA) trên mỗi tế bào vượt trội hơn hẳn so với các tế bào khác 13. Tác động tổng hòa của sự tăng cường biểu hiện gen này là thúc đẩy cả tiến trình chu kỳ tế bào và chuyển hóa Warburg, qua đó phối hợp tối ưu hóa sự phát triển và tăng sinh của tế bào 14.

Hoạt động của MYC thông thường được điều hòa bởi lượng protein MAX sẵn có để hình thành phức hợp dị kiềng MYC-MAX, cũng như sự cạnh tranh từ các phức hợp do MAX tạo ra với các protein khác. MAX có khả năng tạo thành các phức hợp đồng kiềng (homodimer – MAX-MAX) và các phức hợp dị kiềng với các protein thuộc họ MAD (ví dụ: MNT, MGA). Các protein này đóng vai trò là chất ức chế phiên mã và ngăn chặn quá trình chuyển dạng do MYC 15,16.

Người ta giả định rằng các phức hợp dị kiềng MAD-MAX hoặc MNT-MAX ức chế chức năng của MYC bằng cách hoặc là cô lập MAX nhằm ngăn cản sự hình thành phức hợp MYC/MAX, hoặc là cạnh tranh trực tiếp với phức hợp MYC/MAX để gắn kết vào cùng một vị trí đích. Sự tăng điều hòa (upregulation) của MYC làm ưu tiên hình thành phức hợp MYC-MAX thay vì phức hợp MNT-MAX tại vùng khởi động (promoter) của các gen đích, từ đó thúc đẩy tiến trình chu kỳ tế bào. Ngược lại, sự biểu hiện quá mức của MNT lại ức chế quá trình bước vào chu kỳ tế bào do MYC cảm ứng, hoàn toàn phù hợp với giả thuyết về sự cạnh tranh vị trí liên kết với MAX 17. Ở các trường hợp u lympho không Hodgkin mang các đột biến chuyển đoạn gen MYC, sự biểu hiện cấu thành (constitutive expression) của MYC nhiều khả năng làm gia tăng tỷ lệ phức hợp MYC/MAX so với các phức hợp dị kiềng mang tính ức chế, dẫn đến việc kích hoạt chương trình biểu hiện gen thúc đẩy tăng trưởng.

Vai trò của MYC trong tế bào B trung tâm mầm (germinal center B cell) bình thường thoạt đầu chưa được sáng tỏ, do phần lớn tế bào B trung tâm mầm đều thể hiện mức độ biểu hiện MYC thấp. Tuy nhiên, các mô hình chuột đột biến loại bỏ gen Myc có điều kiện (conditional knockout) đã xác định rằng MYC đóng vai trò thiết yếu đối với đợt bùng phát tăng sinh ban đầu xảy ra sau khi tế bào B được hoạt hóa qua trung gian kháng nguyên phụ thuộc tế bào T, đồng thời đóng góp vào việc hình thành các trung tâm mầm 18,19.

Ngay sau khi bước vào trung tâm mầm, các tế bào B được hoạt hóa bởi kháng nguyên sẽ làm giảm biểu hiện MYC; tuy nhiên, một quần thể tế bào nhỏ sẽ tái biểu hiện MYC, quá trình này có thể góp phần vào hiện tượng đột biến siêu thể soma liên quan đến sự tăng sinh của tế bào B trung tâm mầm.

Sự biểu hiện quá mức MYC

U lympho Burkitt đặc trưng bởi tình trạng biểu hiện MYC cao bất thường, có thể xảy ra thông qua ít nhất một trong các cơ chế sau 5:

  • Các bất thường chuyển đoạn nhiễm sắc thể đặt gen MYC dưới sự kiểm soát của các yếu tố tăng cường (enhancer) gen globulin miễn dịch vốn hoạt động liên tục trong các tế bào B trưởng thành.
  • Các vùng điều hòa ở đầu 5′ vốn nằm ở hai bên thân gen MYC bị đột biến hoặc mất đi như là hệ quả trực tiếp của quá trình chuyển đoạn.
  • Các đột biến trong trình tự mã hóa của gen MYC dẫn đến việc thay thế các axit amin, qua đó làm ổn định protein MYC bằng cách giảm quá trình phân hủy qua trung gian proteasome, từ đó làm tăng thời gian bán thải của protein này.

Nhiều bằng chứng thực nghiệm thực tế đã chứng minh rằng sự biểu hiện liên tục của MYC chi phối sự tăng trưởng của tế bào B cả in vitro lẫn in vivo, phù hợp với vai trò của nó trong quá trình sinh u lympho tế bào B. Ví dụ như:

  • In vitro, sự biểu hiện của gen MYC trong các tế bào B người được bất tử hóa bởi virus Epstein-Barr (EBV) dẫn đến quá trình chuyển dạng ác tính của chúng 20.
  • In vivo, việc biểu hiện quá mức chuyển gen của MYC trong các tế bào dòng tế bào B ở chuột dẫn đến sự phát triển của bệnh lý ác tính dòng tế bào B 21.
  • Phân tích cấu hình biểu hiện gen của u lympho Burkitt nguyên phát đã xác nhận sự biểu hiện quá mức của các gen đích MYC từng được xác định trong các mô hình thực nghiệm 22,23.

Chuyển đoạn nhiễm sắc thể

Trong hầu hết các trường hợp, u lympho Burkitt (BL) có liên quan đến tình trạng chuyển đoạn giữa nhánh dài của nhiễm sắc thể 8, vị trí của gen MYC (8q24), và một trong ba gen globulin miễn dịch (Ig) 24:

  • Gen chuỗi nặng Ig trên nhiễm sắc thể 14 – Dẫn đến chuyển đoạn t(8;14)(q24;q32), được tìm thấy trong 80% các trường hợp BL.
  • Gen chuỗi nhẹ kappa trên nhiễm sắc thể 2 – Dẫn đến chuyển đoạn t(2;8)(p11;q24), được tìm thấy trong 15% các trường hợp BL.
  • Gen chuỗi nhẹ lambda trên nhiễm sắc thể 22 – Dẫn đến chuyển đoạn t(8;22)(q24;q11), được tìm thấy trong 5% các trường hợp BL.

Tác dụng chung của các chuyển đoạn này là làm cho alen MYC bị chuyển đoạn được biểu hiện liên tục (cấu hiến) trong tế bào u, trái ngược với cơ chế điều hòa chặt chẽ nồng độ MYC ở tế bào B bình thường 25. (Xem ‘MYC trong tế bào bình thường’ ở trên).

Mặc dù khá đồng nhất dưới kính hiển vi, các chuyển đoạn này lại thể hiện tính dị thể phân tử ở mức độ cao. Các vị trí điểm gãy gen cụ thể không chỉ khác nhau tùy theo loại chuyển đoạn mà còn theo bối cảnh lâm sàng (tức là thể dịch tễ tại vùng so với thể tản phát):

  • Các vị trí điểm gãy trên nhiễm sắc thể 8 trong chuyển đoạn t(8;14) nằm ở phía 5′ và hướng về tâm động so với gen MYC, trong khi các vị trí tìm thấy trong t(2;8) và t(8;22) nằm ở phía 3′ của gen MYC 24.
  • Ở thể dịch tễ (châu Á – Châu Phi), điểm gãy trên nhiễm sắc thể 14 liên quan đến vùng kết nối chuỗi nặng (heavy chain joining region) và điểm gãy trên nhiễm sắc thể 8 thường nằm liền kề gen MYC. Ngược lại, ở thể tản phát, điểm gãy trên nhiễm sắc thể 14 liên quan đến vùng chuyển lớp chuỗi nặng (heavy chain class-switch region) và điểm gãy trên nhiễm sắc thể 8 thường nằm trong intron 1 của gen MYC 26,27.

Tính dị thể phân tử này cản trở việc phát triển các xét nghiệm nhạy bén dựa trên phản ứng chuỗi polymerase (PCR) để phát hiện các chuyển đoạn này. Thay vào đó, các chuyển đoạn này được nhận diện thông qua kỹ thuật nhiễm sắc thể đồ (karyotyping) trên các nhiễm sắc thể kỳ giữa hoặc qua kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ (FISH).

Các nghiên cứu sử dụng mô hình chuột đã làm sáng tỏ những cơ chế có thể dẫn đến chuyển đoạn gen MYC. Các chuyển đoạn liên quan đến vùng chuyển lớp của gen chuỗi nặng globulin miễn dịch và gen MYC xảy ra với tần suất cao đến bất ngờ ở các tế bào B hoạt hóa đang trải qua quá trình tái tổ hợp chuyển lớp. Những “sai sót” này xảy ra trong sự kiện tái tổ hợp cho phép tế bào B chuyển đổi từ việc biểu hiện IgM sang biểu hiện các loại globulin miễn dịch khác, và đòi hỏi sự tham gia của enzyme activation-induced cytidine deaminase (AID) 28 — một đồng yếu tố thiết yếu cho quá trình tái tổ hợp chuyển lớp bình thường.

Để củng cố thêm vai trò của enzyme AID trong các sự kiện tái sắp xếp nhiễm sắc thể dẫn đến quá trình tạo u lympho, việc nhiễm ký sinh trùng sốt rét ở chuột (một yếu tố nguy cơ gây u lympho Burkitt dịch tễ ở người) kích thích sự tăng sinh kéo dài của các tế bào B trung tâm mầm có biểu hiện AID, đồng thời làm tăng sự phát triển của các u lympho tế bào B ác tính với các đặc trưng tái sắp xếp nhiễm sắc thể mang dấu ấn phân tử của tổn thương axit deoxyribonucleic (DNA) do AID trung gian 29.

Các nghiên cứu khác cũng chỉ ra rằng gen MYC có xu hướng nằm ở vị trí gần sát với locus chuỗi nặng globulin miễn dịch trong nhân tế bào B, điều này có thể giải phóng phần nào lý do tại sao gen MYC thường tham gia vào các chuyển đoạn như vậy. Người ta đưa ra giả thuyết rằng hầu hết các tế bào mang các chuyển đoạn này đều chết rất nhanh, do sự biểu hiện quá mức không kiểm soát của MYC là tác nhân gây cảm ứng mạnh mẽ quá trìnhapoptosis (chết tế bào theo chương trình) ở các tế bào bình thường. Việc các tế bào BL thoát khỏi số phận này bằng cách nào phần lớn vẫn chưa được làm rõ; tuy nhiên, ở một số khối u, sự mất chức năng của TP53 có thể làm mất tác dụng gây chết theo chương trình do MYC kích thích. (Xem ‘Các tổn thương di truyền khác’ ở dưới).

Các cơ chế khác

Như đã đề cập, có tới 5% các trường hợp u có đặc điểm hình thái điển hình của u lympho Burkitt (BL) nhưng lại không có sự tái sắp xếp gen MYC. Các cơ chế khác dẫn đến tình trạng tăng biểu hiện của MYC bao gồm sự can thiệp vào các vùng điều hòa 5′ và/hoặc sự ổn định hóa sản phẩm protein.

Các vùng điều hòa 5′ vốn nằm trong trình tự DNA của MYC có thể bị đột biến hoặc bị dịch chuyển khỏi vị trí của MYC như một hệ quả trực tiếp của quá trình chuyển đoạn. Việc giải phóng MYC khỏi cơ chế điều hòa bình thường có thể làm tăng mức độ biểu hiện. Vùng ranh giới giữa exon 1 và intron 1 của MYC — nơi chứa các trình tự điều hòa — có thể bị cắt đứt bởi các sự kiện chuyển đoạn được mô tả ở phần trên, hoặc trải qua đột biến ở các alen mang chuyển đoạn 24,30.

Mặt khác, miền hoạt hóa phiên mã (transactivation domain) của MYC (được mã hóa ở exon 2) có thể mang các đột biến làm cản trở quá trình điều hòa hoạt tính MYC bởi p107 31,32. Những đột biến khác cũng có thể làm ổn định protein MYC thông qua việc giảm quá trình thoái giáng qua con đường proteasome.

Hậu quả của tình trạng quá biểu hiện MYC

U lympho Burkitt (BL) có thể là loại ung thư phát triển nhanh nhất ở người, và tình trạng quá biểu hiện MYC được cho là nguyên nhân gây ra nhiều biến đổi hỗ trợ cho tốc độ tăng trưởng chóng mặt của các tế bào u BL 33. Các hoạt động phụ thuộc vào MYC này bao gồm:

  • Tăng sử dụng glucose và chuyển dịch sang chu trình chuyển hóa Warburg (trong đó tế bào chủ yếu phụ thuộc vào đường phân để sản xuất ATP thay vì chuỗi hô hấp tế bào và phosphoryl hóa oxy hóa).
  • Tăng chuyển hóa glutamine, giúp tạo ra các chất trung gian chuyển hóa cần thiết cho quá trình tổng hợp màng tế bào.
  • Tăng điều hòa biểu hiện rRNA và quá trình tạo ribosome, dẫn đến gia tăng tổng hợp protein.

Các tổn thương di truyền khác

Bên cạnh sự hiện diện của chuyển đoạn MYC trong phần lớn các trường hợp u lympho Burkitt (BL), đa số các khối u còn mang các bất thường nhiễm sắc thể bổ sung, mặc dù ý nghĩa về mặt phân tử của chúng vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn 34. Đáng chú ý là các trường hợp u lympho Burkitt dường như ít có các tổn thương di truyền bổ sung hơn so với u lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) hoặc u lympho tế bào B ác tính không xếp loại 35.

Các đột biến gây bệnh khác trong u lympho Burkitt đã được phát hiện thông qua giải trình tự bộ gen:

  • Một nghiên cứu công bố kết quả giải trình tự toàn bộ bộ gen của 101 khối u — bao gồm cả ba thể u lympho Burkitt (gồm thể đặc hữu, thể tản phát và thể liên quan đến suy giảm miễn dịch) — đã chỉ ra các đột biến driver (gây bệnh) tiềm năng trên 72 gen; những biến đổi này liên quan đến cả vùng mã hóa và vùng không mã hóa 36. Các thử nghiệm in vitro đã được sử dụng để xác nhận vai trò chức năng của một tập hợp các gen này (ví dụ: MYC, IGLL5, BACH2, ID3 và BTG2).
  • Trong một nghiên cứu, việc giải trình tự RNA thông lượng cao và sàng lọc can thiệp RNA đã xác định các đột biến tái phát trong các thành phần của con đường tín hiệu p53, cyclin D3/CDK6, PI(3) kinase và thụ thể tế bào B (BCR) kích thích 37. Khoảng 70% các trường hợp u lympho Burkitt tản phát có đột biến ở gen TCF3 hoặc ID3. Đột biến ở gen CCND3 (mã hóa cyclin D3, một chất điều hòa quan trọng của quá trình tiến triển chu kỳ tế bào) xuất hiện ở 38% trường hợp.
  • Trong một nghiên cứu khác, việc giải trình tự toàn bộ bộ gen của mô u lympho Burkitt và mô mầm từ cùng một cá thể đã xác định các đột biến có tiềm năng quan trọng, sau đó được đánh giá thêm bằng giải trình tự exome trên 59 trường hợp u lympho Burkitt và 94 trường hợp DLBCL 38. Các đột biến của gen ID3 được phát hiện ở 34% các trường hợp u lympho Burkitt nhưng không xuất hiện ở DLBCL.
  • Ở một nghiên cứu thứ ba, việc giải trình tự toàn bộ bộ gen và bản phiên mã của 4 trường hợp u lympho Burkitt đã xác định 7 gen bị đột biến lặp lại 39. Việc đánh giá sâu hơn các gen này trong một nhóm bệnh nhân mở rộng cho thấy đột biến ID3 xuất hiện ở 36 trên tổng số 53 bệnh nhân u lympho Burkitt (chiếm 68%), nhưng chỉ có 6 trên 47 bệnh nhân (chiếm 13%) mắc các thể u lympho tế bào B khác có chuyển đoạn Ig–MYC.

Dự án Giải trình tự Bộ gen U lympho Burkitt (The Burkitt Lymphoma Genome Sequencing Project) áp dụng phương pháp giải trình tự toàn bộ bộ gen kết hợp với phân tích bản phiên mã nhằm mô tả một cách toàn diện đặc điểm di truyền của u lympho Burkitt 40. Công trình đang diễn tiến này đã xác định được 22 gen có đột biến mang ý nghĩa quan trọng, dựa trên sự hiện diện của chúng ở nhiều khối u và tác động gây rối loạn chức năng gen. Các gen đột biến mới được xác định bao gồm DDX3X (mã hóa một loại putative RNA helicase liên quan đến tiến triển chu kỳ tế bào) và một số yếu tố nhiễm sắc chất, bao gồm các yếu tố tái cấu trúc nhiễm sắc chất (ARID1A), các chất “viết” nhiễm sắc chất (chromatin writers như KMT2D), và thậm chí cả histon (HIST1H1E). Việc sự xáo trộn các yếu tố này đóng góp như thế nào vào cơ chế bệnh sinh của u lympho Burkitt vẫn cần phải được làm rõ.

Một điểm chung rút ra từ các nghiên cứu này là sự xuất hiện thường xuyên trong u lympho Burkitt của các đột biến mất chức năng ở gen ID3 và đột biến tăng chức năng ở gen TCF3. Gen TCF3 mã hóa một yếu tố phiên mã kiểu E-box (trước đây gọi là E2A) đóng vai trò quan trọng trong quá trình phát triển tế bào lympho. TCF3 dường như kích thích sự sống sót của tế bào thông qua con đường tín hiệu BCR/PI3K, từ đó làm tăng biểu hiện của gen CCND3 (cyclin D3) 41.

Thông thường, TCF3 cũng kích thích chất ức chế của chính nó (ID3), nhưng vòng hồi tiếp âm này bị phá vỡ trong u lympho Burkitt bởi các đột biến hoạt hóa TCF3 và bất hoạt ID3. TCF3 dường như làm gia tăng tín hiệu từ thụ thể tế bào B, qua đó thúc đẩy các tín hiệu hỗ trợ sinh tồn qua trung gian con đường PI-3K 41.

Các khối u khác có chuyển đoạn MYC

Các khối u dòng lympho khác cũng có thể mang các chuyển đoạn MYC tương tự hoặc đồng nhất với chuyển đoạn gặp trong u Burkitt (BL), bao gồm u lympho tế bào lớn lan tỏa, đa u tủy xương, và một nhóm nhỏ u lympho tế bào B không thể phân loại nhưng có một số đặc điểm của u Burkitt. Trong một số nghiên cứu về nhóm u sau, các trường hợp mang đặc điểm “giống u Burkitt” thường đồng thời có chuyển đoạn MYC và BCL2 (tức là u lympho “double hit” – hai điểm gãy) và có tiên lượng lâm sàng cực kỳ kém 42,43. Một nghiên cứu khác cho thấy những u lympho “double hit” này có thể được phân biệt với u Burkitt dựa vào sự bộc lộ BCL-2, bộc lộ IRF4/MUM1, tỷ lệ nhuộm Ki-67 dưới 95% và không có virus Epstein-Barr 44. Nhiều trường hợp trong số này có thể đại diện cho u lympho nang đã “chuyển dạng”, trong đó chuyển đoạn MYC xuất hiện như một sự kiện thứ phát. (Xem thêm “Bệnh sinh học của u lympho nang”, mục ‘Các chuyển đoạn liên quan đến BCL-2’).

Các khối u giống u Burkitt khác không có chuyển đoạn MYC

Bảng phân loại các tân sinh dòng lympho của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2016 đã đưa vào một thực thể tạm thời là u lympho giống u Burkitt kèm bất thường nhánh 11q 45. Các khối u này không có chuyển đoạn MYC, thường xảy ra ở trẻ em và người trẻ tuổi, đồng thời có cấuProfile biểu hiện gen và dấu ấn miễn dịch tương tự như u Burkitt. Tuy nhiên, u lympho giống u Burkitt kèm bất thường nhánh 11q có mức độ biểu hiện MYC thấp hơn và dường như không có các đột biến ở TCF3 và ID3 46, cho thấy chúng có sự khác biệt về mặt di truyền so với u Burkitt. Các khối u khác có hình thái giống u Burkitt nhưng không có tái sắp xếp MYC và bất thường 11q được xếp loại tốt nhất là các biến thể của u lympho tế bào lớn lan tỏa hoặc u lympho tế bào B độ ác tính cao, không đặc hiệu theo phân loại của WHO 45.

Nhiễm trùng

Tổng quan

Nhiễm virus Epstein-Barr (EBV) mạn tính dường như đóng vai trò trong hầu hết các trường hợp u lympho Burkitt (BL) đặc hữu (ở châu Phi) và ở một tỷ lệ nhỏ các trường hợp BL tản phát hoặc BL liên quan đến suy giảm miễn dịch47. Tuy nhiên, dữ liệu cho thấy bản thân sự nhiễm EBV không thể giải thích toàn bộ sự phát triển của bệnh BL, và nguyên nhân gây bệnh nhiều khả năng mang tính đa yếu tố47.

Bệnh nhân mắc một số bệnh nhiễm trùng khác có xu hướng kéo dài giai đoạn cấp tính của đợt nhiễm EBV ban đầu. Giai đoạn cấp tính kéo dài này cùng với tình trạng tăng sinh tế bào B đi kèm có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện các chuyển đoạn liên quan đến locus MYC. Các tác nhân vi sinh vật được cho là có liên quan đến tình trạng nhiễm EBV mạn tính và sự phát triển của BL bao gồm HIV, sốt rét và các loại arbovirus48. Vai trò cụ thể của các tác nhân này trong cơ chế bệnh sinh của BL vẫn cần được làm rõ.

Các dữ liệu dịch tễ học ban đầu đã ghi nhận tỷ lệ mắc cao của cả bệnh sốt rét do Plasmodium falciparum lẫn BL đặc hữu tại vùng xích đạo châu Phi và Papua New Guinea49,50. Những bằng chứng tiếp theo xuấtุด từ một nghiên cứu cho thấy, khi so sánh với nhóm chứng phù hợp về độ tuổi, giới tính và địa điểm, trẻ em mắc BL đặc hữu có nhiều khả năng có bằng chứng huyết thanh học về tình trạng nhiễm sốt rét gần đây (kháng thể kháng HRP-II) hơn, và ít có khả năng có bằng chứng huyết thanh học về tình trạng nhiễm sốt rét kéo dài (kháng thể kháng SE36) hơn51.

Các giải thích hợp lý trực tiếp liên kết bệnh sốt rét do falciparum với BL đã xuất hiện từ một số nghiên cứu. Việc phân lập các tế bào B trung tâm mầm amidan từ những cá thể nhiễm mạn tính P. falciparum cho thấy sự gia tăng các tế bào biểu hiện men activation-induced cytosine deaminase (AID) — một loại enzyme có thể gây tổn thương DNA dẫn đến các chuyển đoạn nhiễm sắc thể, bao gồm cả chuyển đoạn MYC. Hơn nữa, tỷ lệ dương tính với EBV cao hơn cũng được quan sát thấy ở các tế bào B trung tâm mầm được phân lập từ những cá thể nhiễm mạn tính P. falciparum52.

Các mô hình chuột sử dụng tình trạng nhiễm P. chabaudi tái phát đã chứng minh sự tăng sinh của các tế bào B trung tâm mầm biểu hiện AID và sự phát triển của các dạng u lympho ác tính trên nền tảng thiếu hụt p5329.

Nhiễm virus Epstein-Barr (EBV)

Nhiễm virus Epstein-Barr (EBV) đơn dòng hiện diện ở hầu như tất cả các trường hợp u lympho Burkitt (BL) đặc hữu, khoảng 30% các trường hợp BL tản phát, và 40% các trường hợp BL liên quan đến suy giảm miễn dịch. Vai trò bệnh sinh của nhiễm EBV trong quá trình phát triển của BL hiện vẫn chưa được làm rõ đầy đủ.

Một giả thuyết cho rằng nhiễm EBV kích thích sự tăng sinh tế bào B, trong quá trình này có thể xảy ra các sự kiện chuyển đoạn, dẫn đến biểu hiện quá mức của gen MYC. Một khi BL đã hình thành, nhiễm EBV được cho là ít ảnh hưởng đến sự duy trì khối u. Điều thú vị là nhiễm EBV trong BL biểu hiện một kiểu hình nhiễm tiềm ẩn đặc trưng bởi việc không biểu hiện các protein chuyển dạng của EBV là LMP-1 và EBNA-2. (Xem “Virology của virus Epstein-Barr”, phần về ‘Sự chuyển dạng và các protein tiềm ẩn’).

Phân tích toàn bộ bộ gen của 106 trường hợp BL đặc hữu và tản phát cho thấy, so với các khối u âm tính với EBV, các khối u dương tính với EBV có sự gia tăng rõ rệt về đột biến di truyền soma và ít đột biến lái (driver mutations) hơn (ví dụ: các đột biến gen CCND3) 53. Sự gia tăng đột biến soma trong các trường hợp dương tính với EBV phù hợp với các công trình nghiên cứu trước đây cho thấy nhiễm EBV làm tăng biểu hiện của men activation-induced cytosine deaminase trong tế bào B 54. Những điểm khác biệt này cũng có thể liên quan đến các tế bào nguồn gốc khác nhau giữa BL dương tính với EBV và BL âm tính với EBV. (Xem ‘Tế bào nguồn gốc’ ở trên.)

gợi ý cho bạn

Chuyên khoa